6. Аутоиммунные процессы

Аутоиммунными называют процессы, основой которых служит самоподдерживающийся иммунный ответ на собственные антигены организма, приводящий к повреждению клеток, содержащих аутоантиген.

Одной из аксиом иммунологии является запрет на развитие реакций иммунной системы против нормальных компонентов собственного организма. Формирование аутотолерантности происходит в процессе отрицательной селекции (гибели или инактивации) клонов лимфоцитов, которые распознают аутоантигены. Помимо этого, защита от аутоагрессии обеспечивается супрессорными Т-лимфоцитами (их называют вето-клетками), предотвращающими активацию аутореактивных клонов.

Аутоиммунным процессам свойственны следующие общие черты:

1. Их основа – иммунная реакция, закономерностям развития которой подчиняется патологический процесс; в связи с этим факторы, подавляющие иммунный ответ, способствуют его сдерживанию, а иммуностимуляторы, наоборот, поддерживают аутоиммунный процесс.

2. Поскольку потенциальные аутоантигены являются нормальными компонентами клеток и органов и, следовательно, всегда присутствуют в организме при условии нарушения барьеров, изолирующих эти аутоантигены, аутоиммунные процессы могут иметь затяжной самоподдерживающийся характер.

3. Проявления аутоиммунных процессов во многом определяются особенностями локализации аутоантигенов в организме: при их принадлежности к определенным органам (органоспецифичности) поражение имеет локализованный характер, захватывая соответствующий орган (например, инсулинзависимый диабет); при широкой распространенности аутоантигенов в организме развивается системный процесс, например, системная волчанка.

4. Проявления аутоиммунных процессов зависят также от характера иммунных механизмов, доминирующих при ответе на аутоантиген; это может быть преимущественно реакция, связанная с выработкой антител, цитокинов или с формированием цитотоксических Т-клеток.

Формирование аутоиммунных процессов, как правило, обусловлено генетически, описаны многочисленные ассоциации развития аутоиммунных заболеваний с определенными аллелями главного комплекса гистосовместимости. Выведены генетически чистые линии мышей, у которых четко установлена связь спонтанного развития аутоиммунных процессов с носительством определенных мутантных генов.

Развитие аутоиммунных процессов может быть обусловлено различными причинами. Наиболее типичные из них следующие:

1. Нарушение изоляции забарьерных антигенов из таких тканей, как нервная ткань, тестикулы, ткань щитовидной железы, хрусталик глаза (например, при поражении внутренних сред глаза при симпатической офтальмии).

2. Экспрессия молекул МНС ΙΙ класса и ряда костимулирующих молекул на клетках, которым в норме это не свойственно. Эти молекулы (например, СD80, СD86) обычно содержатся на поверхности антигенпрезентирующих клеток и участвуют в запуске процесса активации лимфоцитов. Когда они появляются на других клетках (например, на островковых клетках поджелудочной железы), эти клетки приобретают способность презентировать антиген Т-хелперам, что приводит к развитию аутоиммунного процесса (в указанном случае – инсулинзависимого сахарного диабета).

3. Перекрестные реакции, возникающие при иммунном ответе на патогены; чаще развиваются на полисахаридные антигены, но могут возникать и на белковые молекулы (например, антитела к полисахаридам стрептококка способны взаимодействовать с белками цитоскелета клетки).

4. Модификация собственных антигенов чужеродными химическими группами (например, при лекарственных аутоиммунных процессах); образующиеся при этом антитела или агрессивные Т-клетки могут перекрестно взаимодействовать с нормальными аутоантигенами.

5. Нарушение механизмов формирования аутотолерантности, например, вследствие ослабления апоптоза (получены линии мышей, у которых аутоиммунный волчаночный синдром развивается как следствие мутаций генов, кодирующих мембранные молекулы, ответственные за передачу сигналов к развитию апоптоза).

6. Слабость супрессорных механизмов: супрессорных вето-клеток, ослабленная выработка цитокинов, сдерживающих развитие аутоиммунных процессов (системный аутоиммунный процесс развивается у мышей с выключенным геном трансформирующего фактора роста β).

7. Появление в организме мутантных иммунокомпетентных клеток, которые начинают вырабатывать аутоантитела против собственных антигенных структур. Ослабление механизмов, контролирующих появление мутантных иммуноцитов (старость, ионизирующая радиация, химические мутагены), сопровождается пролиферацией этих клеток, появлением целого клона плазмоцитов с антигенными свойствами («запрещенный» клон).

В основе аутоиммунных процессов могут лежать клеточные или гуморальные иммунные процессы, что определяется (как и в случае иммунной защиты) преобладающей пусковой ролью Т-хелперов типов Тh1 или Тh2. Тh1-зависимые аутоиммунные процессы регистрируются особенно часто. Они имеют два основных варианта в зависимости от того, какой тип эффекторных клеток при них активируется – СD8⁺-киллеры или СD4⁺-клетки – продуценты цитокинов. В первом случае включается цитотоксический механизм поражения (например, при инсулинзависимом диабете), связанный с активностью Т-киллеров, во втором – основой патологического процесса является реакция типа ГЧЗТ (при ревматоидном артрите), которая осуществляется при участии Т-хелперов и макрофагов. Цитотоксический механизм обусловливает более локализованный тип поражения. Напротив, процессы, сопряженные с развитием ГЧЗТ, вовлекают более значительные массивы тканей.

Реже встречаются Тh2-зависимые аутоиммунные процессы. Ведущая патогенетическая роль аутоантител показана при системной красной волчанке, аутоиммунной гемолитической анемии и др. Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно IgG-класса, которые обладают способностью вовлекать в процесс другие факторы – гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, NК-клетки). Поэтому патогенный эффект аутоантител обычно реализуется с участием цитотоксического механизма (при гемолитической анемии и других аутоиммунных поражениях клеток крови).

Возможно также развитие аутоиммунной патологии по иммунокомплексному типу, например при системной волчанке. Аутоантигенами в этом случае служат широко распространенные молекулы – нативная ДНК, белки межклеточного вещества (особенно коллаген) и т.д., которые взаимодействуют с аутоантителами и формируют иммунные комплексы, фиксированные в тканях. Взаимодействие с иммунными комплексами активирует клетки иммунной системы (макрофаги, NК-клетки и т.д.), что обусловливает развитие локального воспаления и проявление цитотоксичности.

По этиопатогенезу аутоиммунную патологию разделяют на первичную и вторичную.

К первичной аутоиммунной патологии относятся аутоиммунные болезни. Они полиэтиологичны. К аутоиммунным заболеваниям относят диабет, хронический тиреоидит, язвенный колит, первичный цирроз печени, орхиты, полиневриты, ревмакардит, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, гемолитическую анемию. Патогенез первичной аутоиммунной патологии у человека и животных имеет прямую связь с генетическими факторами, определяющими природу, место локализации, степень выраженности возможных проявлений.

Вторичная аутоиммунная патология развивается как следствие различных первичных повреждений органов и тканей неадекватными факторами внешней среды и носит название аутоиммунных процессов. Они не являются первопричиной болезни, но могут активно участвовать в механизмах развития патологии инфекционного и неинфекционного происхождения. Эти аутоиммунные процессы возникают в связи с изменениями антигенных свойств тканей под воздействием эндогенных и экзогенных факторов. Особое значение в развитии вторичной аутоиммунной патологии у животных имеет инфекционный фактор.

Таким образом, основой аутоиммунных процессов служит развитие иммунного ответа на собственные антигены организма. Эти процессы возникают при нарушении (часто наследственно обусловленном) центральных или периферических механизмов, обеспечивающих запрет на реакции иммунной системы против собственных антигенов. В зависимости от локализации аутоантигенов различают органоспецифические и системные аутоиммунные процессы, а в зависимости от преобладающих механизмов – клеточно-опосредованные и гуморальные.

32