pdf.php@id=6179

Раздел III. АНТИБИОТИКИ И АЛКАЛОИДЫ

Антибио́тики (от древнегреческого ἀντί «против» + βίος «жизнь») – это вещества, продуцируемые живыми существами (в основном микроорганизмами) и обладающие противомикробным действием. В конце XX в. в связи с изобретением многих весьма сильных антибактериальных химиопрепаратов, в частности фторхинолонов, по активности приближающихся к «традиционным» антибиотикам или превышающих их, понятие «антибиотик» стало употребляться не только по отношению к природным и полусинтетическим соединениям, но и ко многим сильным антибактериальным химиопрепаратам.

Природные и синтетические антибиотики широко применяются в качестве препаратов для лечения инфекций. Они не действуют против вирусных инфекций, однако существуют противогрибковые и антипротозойные антибиотики.

Антибиотики могут убивать микроорганизмы или останавливать их размножение, позволяя естественным защитным механизмам их устранять. В основе антимикробного действия антибиотиков, как и других химиотерапевтических средств, лежит нарушение метаболизма микробных клеток. Некоторые антибиотики используются в качестве цитостатических (противоопухолевых) препаратовприлечениионкологическихзаболеваний.

Долгое время не существовало каких-либо единых принципов присвоения антибиотикам названий. Чаще всего их называли по родовому или видовому наименованию продуцента, реже названия образовывали в соответствии с химическим строением. Некоторые антибиотики названы в связи с местностью, откуда был выделен продуцент.

Среди общественности широко распространено непонимание принципов работы антибиотиков. Неправильный прием антибиотиков: раннее прекращение приема, прием в низких дозировках и прием антибактериальных препаратов без необходимости (без рецепта), в том числе для лечения ОРВИ без присоеди-

31

ненной бактериальной инфекции, – сильно увеличивает опасность распространения устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий. Антибиотики, будучи противобактериальными препаратами, бесполезны для лечения заболеваний, имеющих вирусную природу, так как антибиотики на вирусы не действуют.

Огромное разнообразие антибиотиков и видов их воздействия на организм человека явилось причиной классифицирования и разделения противомикробных препаратов на следующие группы по различным основаниям.

По способу получения антибиотики бывают:

1)природные;

2)синтетические;

3)полусинтетические.

В зависимости от продуцирующих организмов антибио-

тики могут быть разделены на следующие группы: 1) образуемые эубактериями:

•бактериямиродаBacillus (грамицидины, полимиксиныидр.);

•бактериями рода Pseudomonas (мупироцин, пиоцианин, антифунгин и др.);

•бактериями других родов: Micrococcus, Streptococcus, Escherichia, Proteus (низин, колиформин и др.);

2) образуемые бактериями рода Streptomyces (стрептомицин, тетрациклин, новобиоцин и др.);

3) образуемые несовершенными грибами (пенициллин, гризеофульвин и др.);

4) образуемые грибами классов базидио- и аскомицетов (термофиллин, лензитин, хетомин и др.);

5) образуемые лишайниками, водорослями, низшими растениями (усниновая кислота и др.);

6) образуемые высшими растениями (аллицин, рафанин, фитонциды и др.);

7) образующиеся в организмах животных и рыб (лизоцим, интерферон, круцин, эритрин, эктерицид и др.).

32

По механизму биологического действия антибиотики мо-

гут быть классифицированы следующим образом:

1)нарушающие синтез клеточной стенки бактерий (бацитрацин, фосфомицин, циклосерин и др.);

2)нарушающие функции мембран (альбомицин, грамицидин и др.);

3)подавляющие синтез нуклеиновых кислот (ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов; ингибиторы синтеза ДНК; ингибиторы синтеза РНК);

4)подавляющие синтез белков (хлорамфеникол, аминогликозиды, тетрациклины);

5)ингибирующие процессы клеточного дыхания (пиоцианин, усниновая кислота, антимицины);

6)антиметаболическогодействия(боррелидин, пуромицин);

7)с иммунокорректирующей активностью (циклоспорин).

По направленности действия выделяются:

1)антибактериальные (пениллины, цефалоспорины и др.);

2)противогрибковые (нистатин, леворин);

3)противоопухолевые (актиномицины, блеомицины);

4)противотуберкулезные (рифампицин);

5)антипротозойные (фумагиллин).

По спектру действия (числу видов микроорганизмов, на которые они действуют) антибиотики подразделяются на следующие виды:

1)препараты широкого спектра действия (аминогликозиды, левомицетин, тетрациклины, цефалоспорины 3-го поколения, макролиды);

2)препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин);

3)антибиотики с преимущественным действием на грамположительные микроорганизмы (линкозамиды, биосинтетические пенициллины, фузидин, ванкомицин);

4)антибиотики с преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (монобактамы, циклические полипептиды).

33

По характеру воздействия на бактериальную клетку ан-

тибиотики можно разделить на две группы:

1)антибиотики с бактериостатическим действием влияют на синтез макромолекул и останавливают размножение бактерий (бактерии остаются живы, но не в состоянии размножаться);

2)антибиотики с бактерицидным действием приводят к гибели бактерий путем влияния на клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану.

По химическому строению выделяются:

1)бета-лактамные антибиотики. Основу их молекулы составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся:

а) пенициллины – это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-амино- пенициллановую кислоту, состоящую из двух колец – тиазолидонового и бета-лактамного. Среди них выделяют: биосинтетические (пенициллин, G-бензилпенициллин); аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин, бекампициллин); полусинтетические «антистафилококковые» пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин), основное преимущество которых – устойчивость к микробным бе- та-лактамазам, в первую очередь стафилококковым;

б) цефалоспорины – это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т.е. по структуре они близки к пенициллинам. Делятся на цефалоспорины: 1-го поколения (цепорин, цефалотин, цефалексин); 2-го поколения (цефазолин (кефзол), цефамезин, цефамандол (мандол)); 3-го поколения (цефуроксим (кетоцеф), цефотаксим (клафоран), цефуроксимаксетил (зиннат), цефтриаксон (лонгацеф), цефтазидим (фортум)); 4-го поколения (цефепим, цефпиром (цефром, кейтен) и др.);

в) монобактамы (азтреонам (азактам, небактам)); г) карбопенемы (меропенем (меронем) и имипинем);

34

2)аминогликозиды. Они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы.

К ним относятся: стрептомицин, гентамицин (гарамицин), канамицин, неомицин, мономицин, сизомицин, тобрамицин (тобра) и полусинтетические аминогликозиды (спектиномицин, амикацин (амикин), нетилмицин (нетиллин));

3)тетрациклины. Основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин. Среди них имеются природные тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин (клинимицин)) и полусинтетические тетрациклины (метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин);

4)макролиды. Препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. К ним относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин(клацид), спирамицин, диритромицин;

5)линкозамиды. К ним относятся линкомицин и клиндамицин. Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к свойствам макролидов, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы – производители химиопрепаратов, например делацина С, – относят линкозамины к группе макролидов;

6)гликопептиды. Препараты этой группы в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения. К ним относятся: ванкомицин (ванкацин, диатрацин), тейкопланин (таргоцид), даптомицин;

7)полипептиды. Препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений. К ним относятся: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин;

8)полиены. Препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей. К ним относятся: амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;

35

9) антрациклиновые антибиотики. К ним относятся противоопухолевые антибиотики: доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.

Есть еще несколько достаточно широко используемых в настоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп – фосфомицин, фузидиевая кислота (фузидин), рифампицин.

Алкалоидами принято называть азотсодержащие органические соединения гетероциклического строения, обладающие ярко выраженным физиологическим действием на организм человека и животных. Истинный алкалоид должен удовлетворять четырем условиям:

1)атом азота должен быть частью гетероциклической сис-

темы;

2)соединение должно иметь сложную молекулярную структуру;

3)оно должно проявлять значительную фармакологическую активность;

4)вещество должно иметь растительное происхождение. Алкалоиды являются продуктами обмена веществ в расте-

ниях. Наиболее богаты алкалоидами двудольные растения, а среди них семейства маковых, сложноцветных, лютиковых, пасленовых и мареновых.

Две обычно используемые системы классифицируют алкалоиды по родам растений, в которых они встречаются, или по сходству молекулярной структуры. Классы алкалоидов, члены которых объединены по источнику выделения, – это алкалоиды аконита, аспидоспермы, хинного дерева, спорыньи, эфедры, ибоги, ипекакуаны, люпина, опийного мака, раувольфии, крестовника, картофеля, стрихноса (рвотного ореха) и иохимбе.

Химическая классификация основана на особенностях молекулярного азотно-углеродного скелета, общих для членов данной группы алкалоидов. Главные структурные классы включают пиридиновые (никотин), пиперидиновые (лобелин), тропа-

36

новые (гиосциамин), хинолиновые (хинин), изохинолиновые (морфин), индольные (псилоцибин, активное начало мексиканских галлюциногенных грибов, резерпин и стрихнин), имидазольные (пилокарпин), стероидные (томатидин из томатов), дитерпеноидные (аконитин), пуриновые (кофеин из чая и кофе, теофиллин из чая и теобромин из чая и какао) алкалоиды.

Фармакологическая активность алкалоидов изменяется в широких пределах в зависимости от структуры. Среди них имеются обезболивающие средства и наркотики (морфин, кодеин); мощные стимуляторы центральной нервной системы (стрихнин, бруцин), мидриатические (т.е. расширяющие зрачок) средства (атропин, гиосциамин) и миотические (т.е. суживающие зрачок) средства (физостигмин, пилокарпин). Некоторые алкалоиды обнаруживают адренергическую активность, возбуждают симпатическую нервную систему, стимулируют сердечную деятельность и повышают кровяное давление (эфедрин, эпинефрин). Другие снижают кровяное давление (резерпин, протовератрин А). Благодаря своей физиологической активности многие алкалоиды, будучи сильными ядами, находят применение в медицине.

Лабораторная работа № 6 Качественные реакции на антибиотики

Цель работы – сформировать навыки анализа различных групп антибиотиков.

Исследуемый материал: порошки эритромицина, тетрациклина и левомицетина.

Реактивы:

1)концентрированная серная кислота;

2)5%-ный раствор FeCl3;

3)10%-ный раствор NaOH.

Оборудование:

1)штатив с пробирками;

2)пипетки.

37

Ход работы

1. Качественная реакция на эритромицин

Эритромицин относится к группе антибиотиков-макро- лидов, содержащих в молекуле макроциклическое лактонное кольцо. Продуцируется актиномицетами Streptomyces erythreus и имеет следующее строение:

OHOHOO O

Эритромицин

Метод основан на образовании окрашенных продуктов окисления под действием концентрированных кислот.

К 0,02 г эритромицина добавить 2 мл концентрированной серной кислоты, появляется красно-коричневое окрашивание.

2. Качественные реакции на тетрациклин

Тетрациклины – группа антибиотиков, имеющая конденсированную четырехциклическую систему под общим названием тетрациклин:

Тетрациклин

38

Тетрациклины были выделены из актиномицетов Streptomyces aureoaciens и Streptomyces rimosus. В основе действия тет-

рациклинов лежит подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом.

Метод основан на свойстве концентрированной серной кислоты образовывать ангидропроизводные тетрациклинов. При последующем добавлении хлорида железа проявляется окраска, обусловленная наличием фенольных гидроксилов в молекуле тетрациклина.

Поместить в пробирку 0,1 г тетрациклина, прибавить 2 мл концентрированной серной кислоты. При добавлении 1 мл воды окраска становится фиолетовой в случае тетрациклина, красной в случае окситетрациклина и зеленой в случае хлортетрациклина. При добавлении 1–2 капель раствора хлорида железа окраска переходит в коричневую или красно-коричневую.

3. Качественная реакция на левомицетин

Левомицетин – синтетическое вещество, идентичное природному антибиотику хлорамфениколу, являющемуся продуктом жизнедеятельности актиномицетов Streptomyces venezuelae. Имеет следующее строение:

O

NH C CHCl2 O2N CH CH CH2OH

OH

Левомицетин

Механизм антимикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов.

Метод основан на щелочном гидролизе левомицетина и выделении основания левомицетина желтого цвета.

К 0,1 г левомицетина добавить 2 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия и нагревать 1–2 мин. Появляется желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое.

39

Указания к составлению отчета Выписать формулы антибиотиков, описать методы иденти-

фикации и наблюдаемые феномены.

Лабораторная работа № 7 Экстракция алкалоидов из чайного листа и качественные реакции на алкалоиды

Цель работы – овладеть навыками выделения алкалоидов из чайного листа и провести их качественное определение с помощью общеалкалоидных осадительных реактивов и специфической мурексидной пробы на пуриновые алкалоиды.

Теоретические сведения Алкалоиды из биологического сырья экстрагируют вод-

ными растворами кислот (обычно 5 % HCl или 5 % CH3COOH) в соотношении 1:10 при кипячении в течение нескольких минут.

Для идентификации алкалоидов в различных объектах очень широко используют осадительные общеалкалоидные реактивы. Известно около сотни таких реактивов, которые образуют с алкалоидами-основаниями нерастворимые в воде простые или комплексные соли. В данной работе используются реактив Бушарда – Вагнера, раствор танина и раствор пикриновой кислоты (рис. 1).

Осадительные реакции нередко используют для испытания подлинности препаратов алкалоидов. При осуществлении этих реакций выпадают аморфные или кристаллические осадки. Последние часто имеют характерную температуру плавления, которая также может быть использована для идентификации алкалоида.

Осадительные реактивы неспецифичны для алкалоидов. Они дают положительные реакции не только с алкалоидами, но

40