978-5-7996-3190-1_2021

Схема 40. Строение дезацетоксицефалоспоринов

Таблица 5

Минимальные подавляющие концентрации и максимальный уровень в крови цефалоглицина, цефалексина и цефрадина

Цефалоспорины с гетероциклическими группировками в положении С 3 получают реакцией нуклеофильного замещения ацетоксигруппы при С 3. Так как реакции нуклеофильного замещения у метиленовой группы при С 3 идут легко только у N-ацилированных соединений, то синтез осуществляется в соответствии со схемой 41.

Реакция замещения протекает в протонном растворителе (вода и формамид) с добавлением KI. Выход ~75 %.

Наиболее благоприятное сочетание заместителей дало активные цефалоспорины, представленные на схеме 42.

Цепорин и кефзол обладают широким спектром действия, активны при заболеваниях, вызванных чувствительными к ним грамположительными и грам­ отрицательными микроорганизмами, при тяжелых инфекциях дыхательных путей, раневых инфекциях, инфицированных ожогах, перитонитах, инфекциях мочевых путей. Влияние отдельных заместителей и их сочетания можно проследить по табл. 6.

Цефалоспорины 2 го поколения

Изучение производных полусинтетических пенициллинов показало, что замещение водорода у α-метиленовой группы боковой цепи на ОН и NH2 группы расширяет спектр действия, а объемные заместители у этого углеродного атома затрудняют подход к активному центру антибиотика β-лактамаз, таким образом увеличивают стабильность соединения к их действию. Подобная модификация

59

оказалась эффективной и для цефалоспоринов. Цефалоспорины с таким типом боковой цепи стали известны как цефалоспорины 2 го поколения. Наиболее известные из них представлены на схеме 43.

Цефуроксим — соединение,​ в котором α-метиленовая группа модифицирована в метоксииминогруппу, — ​наиболее широко применяется среди цефалоспоринов 2 го поколения.

Цефалоспорины 2 го поколения более стабильны к гидролитическому действию β-лактамаз грамотрицательных бактерий, что и определяет их большую активность по сравнению с полусинтетическими пенициллинами и цефалоспоринами 1 го поколения в отношении энтеробактерий, образующих β-лактамазу.

Цефалоспорины 3 го поколения

В середине 70 х гг. XX в. почти одновременно три крупнейшие лаборатории получили аминотиазолилметоксимовые цефалоспорины (АТМО). Логика получения боковой цепи этих соединений вытекает из структурных черт антибиотиков 1 го и 2 го поколений. Первое соединение, полученное таким

Схема 41. Получение цефалоспоринов с гетероциклическими заместителями в положении С 3

60

образом, — цефотаксим​ — стало​ родоначальником цефалоспоринов 3 го поколения (схема 44).

Были получены модификации, затрагивающие фактически каждое положение молекулы.

Было отмечено, что почти любое нуклеофильное замещение ацетоксиметиленовой группы в С 3 положении молекул цефалоспоринов 3 го поколения приводило к появлению соединения с высокой антимикробной активностью и разным профилем антимикробного действия.

61

Схема 43. Цефалоспорины 2 го поколения цефамандол и цефуроксим

H2N N

Схема 44. Строение цефотаксима

Высокоактивными оказались производные цефотаксима с пиридиновыми, тиазольными, тетразольными и другими циклами в положении С 3, при сохранении заместителя при С 7.

Модификации метоксимовой группировки в еще большей степени увеличивали устойчивость цефалоспоринов к β-лактамазам грамотрицательных бактерий и сообщали им широкий спектр действия. Многие оксимы, метоксимы, оксимимитирующие соединения, производные цефотаксима проявили суперактивность.

По широте спектра действия, переносимости, степени антибактериальной активности лучшим среди современных цефалоспоринов 3 го поколения можно считать цефтазидим (схема 45). По фармакокинетическим характеристикам

62

лучшим является цефтриаксон (схема 45), период полувыведения которого (Т1/2) равен 8 ч, т. е. его можно вводить 1‒2 раза в сутки.

Представляет интерес сравнение структуры и спектра действия цефалоспорина 1 го поколения цефалоридина (цепорина) и цефалоспорина 3 го поколения — цефтазидима​ . Заместители при С 3 у них одинаковые (пиридинийметиленовые). Оба препарата обладают высокой активностью в отношении одних и тех же микроорганизмов, обусловленной исключительной проникающей способностью этих веществ через пориновые каналы клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Однако цефалоридин нестабилен в отношении цефалоспориназ, спектр его действия ограничивается традиционными микроорганизмами, чувствительными к цефалоспоринам 1 го поколения. Цефтазидим, напротив, стабилен к действию большинства цефалоспориназ благодаря оксимной группе. Вследствие этого у него широкий спектр действия и высокая эффективность в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, наиболее сильно проявляемая в отношении инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa.

Схема 45. Цефалоспорины 3 го поколения цефтазидим и цефтриаксон

63

В целом цефалоспорины 3 го поколения отличаются от первого и второго поколений по спектру антибактериального действия (активны в отношении неспорообразующих грамотрицательных анаэробов, синегнойной палочки и других неферментирующих бактерий), фармакокинетическим свойствам (большое значение Т1/2), устойчивости к β-лактамазам, хорошо переносятся.

Показано, что только цис-оксимы и их аналоги обладают повышенной антибактериальной активностью. Это указывает на важное значение близости оксимной группы к амидной связи, прилегающей к β-лактамному кольцу.

Относительно недавно в медицинскую практику введен цефалоспорин 4 го поколения — цефепим​ (схема 46).

H2N N

Схема 46. Цефалоспорин 4 го поколения цефепим

Цефепим обладает необычными биологическими свойствами: очень быст­ рым транспортом в периплазматическое пространство грамотрицательных бактерий и низким сродством к β-лактамазам. Дело в том, что все цефалоспорины в той или иной степени индуцируют биосинтез большого количества β-лактамаз, которые инактивируют антибиотик, связываясь с ним в периплазматическом пространстве, даже если не происходит гидролиза β-лактамного кольца. У цефепима значительно ниже индукция устойчивых штаммов. Это объяснятся очень низкой (в 50‒100 раз ниже, чем у цефтазидима) мерой сродства цефепима к ферменту (лактамазе) грамотрицательных бактерий.

Получение цефалоспоринов одновременной модификацией по С 3, С 7 и С 4 положениям. (Эфиры цефалоспоринов)

Одновременно с введением неприродных ацильных остатков в аминогруппу в положении 7 и модификации заместителя при С 7 были проведены реакции этерификации карбоксильной группы в положении С 3 цефалоспоринов. Как и у пенициллинов, эти производные цефалоспоринов являются пролекарст вами, активными только in vivo. Это пероральные формы антибиотиков, не-

64

устойчивые в кровяном русле, сыворотке крови, быстро деэтерифицируются с освобождением натриевой соли антибиотиков.

Широко применяемые в медицине ацетоксиэтиловый эфир цефуроксима (цефуроксима аксетил) и пивамоильные эфиры цефтерам и цефтамет приведены на схеме 47.