978-5-7996-3190-1_2021

Он очень хорошо всасывается, благодаря чему концентрация в крови оказывается в 3 раза выше, чем у эритромицина.

Связь между структурой и активностью эритромицинов

Исследование активности полусинтетических эритромицинов в сравнении

сприродными эритромицинами позволило сформулировать ряд выводов:

1.Оба гликозильных заместителя необходимы для проявления активности.

2.Модификация дезозамина (в особенности модификации аминогруппы) приводит к инактивации, возможно потому, что эта группа принимает участие в связывании с рибосомами. Сложные эфиры по гидроксильной группе в положении 2′ неактивны in vitro, но активны in vivo, так как легко гидролизуются.

3.Модификации кладинозы не ведут к потере активности, видимо, эта часть молекулы не участвует в связывании с рибосомами.

4.Модификации функциональных групп в положениях лактонного кольца от 9 до 12, восстановление или замещение карбонильной группы, отщепление гидроксигруппы при С 12, ацетилирование или этерификация гидроксигруппы по положению С 11 приводят к получению продуктов, обладающих некоторой активностью.

6.7.3. Новейшие макролиды — ​производные эритромицина, азалиды. Цели при создании новейших макролидов

Бурное развитие химии β-лактамных антибиотиков, внедрение в медицинскую практику большого количества цефалоспоринов широкого спектра антимикробного действия и на этом фоне нестабильность эритромицина при низких значениях рН среды (инактивируется в желудке), незначительные преимущества его производных привели к тому, что в 70 х гг. XX в. работы по получению производных эритромицина были практически свернуты. Однако примерно

вэто же время начинают распространяться инфекции, вызываемые внутриклеточными паразитами, передающиеся половым путем. Этот факт заставил исследователей вернуться к эритромицину как наиболее активному препарату

вотношении многих внутриклеточных паразитов, при этом основные усилия были направлены на решение следующих задач:

1)предотвращение внутримолекулярной кетализации при низких значениях рН, ведущей к образованию неактивных соединений в кислой среде желудка;

2)расширение антибактериального спектра и повышение активности по сравнению со старыми макролидами;

3)создание новых производных с отсутствием перекрестной резистентности к ним у эритромицинорезистентных штаммов бактерий;

4)повышение концентрации в тех внутриклеточных «компартаментах», где могут оказаться патогены;

129

5) получение растворимых форм для внутривенного введения, а для педиатрии — форм,​ маскирующих горький вкус суспензий макролидов.

Для решения первой задачи был предпринят ряд модификаций, который привел к получению большого ряда производных эритромицина А, не теряющих активности при кислых значениях рН и обладающих многими ценными свойствами.

Так, например, блокировалась или подвергалась трансформации 9 кето­ группа эритромицина (схема 127).

— CH3O-CH2-CH2-O-CH2-Cl

Схема 127. Превращения эритромицина с участием кетогруппы при С 9

130

Вследствие плохой всасываемости эритромициламина было получено пролекарство — ​этиловый эфир по 2′-гидроксилу дезозамина — диритромицин.

Деградация эритромицина А предотвращается также заменой протона в метильной группе при С 8 на фтор (схема 128).

Схема 128. Фрагмент молекулы флуритромицина

Флуритромицин был получен как химическим методом, так и биоконверсией.

Внутримолекулярная кетализация предотвращается защитой гидроксильных групп в положениях С 6 и С 12 этерификацией (после защиты гидроксильной группы в сахарах (СН3)3SiCl). 6-О-метиловый эфир эритромицина А — кларитромицин — имеет​ бóльшую стабильность в кислой среде, чем исходный антибиотик (схема 129).

Схема 129. Фрагмент молекулы кларитромицина

Активны также 6,12 диметиловые эфиры эритромицина А. Примерно в 2 раза активнее оказался 11,12 дикарбамат — даверцин​ (схема 130).

Тем же свойством обладают представители 11,12 дикарбаматов, у которых азот карбаматной группы замещен различными группами.

Перегруппировка по Бекману С 9 оксимного производного привела к серии азалидов, наиболее активный из них — азитромицин​ . Схема синтеза азитромицина из эритромицина приведена на схеме 131.

131