Методические указания к практическим занятиям по курсу «Системный (90
..pdfэндогенные, так и экзогенные факторы. Рассмотрим причинно-следственную модель сахарного диабета, связанного с нарушением синтеза инсулина. Это нарушение обусловлено мутацией генов, под контролем которых этот синтез находится.
Суммарный комплекс проявлений нарушений в данной системе по сравнению с таковым при других гликогенолизах весьма специфичен. Однако дифференциация отдельных форм сахарного диабета, имеющих различную этиологию, как правило, затруднительна, поскольку в клинических условиях очень сложно обнаружить те или иные нарушения связей 1- го порядка. Точечные генетические дефекты при инсулинзависимой форме сахарного диабета довольно разнообразны: мутации в структурном гене, приводящие к нарушению синтеза препроинсулина (наиболее тяжелая форма); мутации в гене-регуляторе, ведущие к пониженному синтезу инсулина; мутации, приводящие в конечном итоге к синтезу аномальной формы инсулина с пониженными возможностями воздействия на инсулиновый рецептор гепатоцитов и др. На схеме (рис. 2) приведена часть причинно-следственной модели развития симптомов сахарного диабета для случая хронической недостаточности продуцирования инсулина специализированными клетками поджелудочной железы. На уровне генетического контроля ими синтезируется не сам инсулин, а его предшественник – препроинсулин. Он существует в течение короткого промежутка времени, по истечении которого переходит в проинсулин. Проинсулин в течение более или менее длительного времени в результате ферментативной реакции переходит в инсулин. Соответствующий генетический дефект приводит к недостаточности инсулина (две промежуточные фазы для упрощения опущены) в случае повышения содержания в крови глюкозы. Это причинная связь 1-го порядка.
Недостаточность инсулина порождает ряд причинных связей 2-го порядка. Эти нарушения обусловлены свойствами инсулина и той многообразной ролью, которую он играет в организме. В норме инсулин,
попадая в печень, активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу – ферменты гликогенолиза, катализирующие образование глюкозо-6-фосфата. При недостаточности инсулина значительная часть избыточной глюкозы не переходит в глюкозо-6-фосфат. Торможение гликогенолиза является причиной связей последующего порядка – тенденции к возникновению гипергликемии.
С другой стороны, инсулин обладает дополнительным свойством – он сдерживает развитие гипергликемии, поскольку его наличие подавляет активность фосфатазы. Это тормозит гликогенолиз (трансформация гликогена в глюкозу) на этапе образования глюкозо-6-фосфата. В результате при недостаточности инсулина «слабообратимый» процесс гликогенолиза не заторможен. При диабете этот фактор, однако, играет незначительную роль по сравнению с другими факторами, стимулирующими гипергликемию. Инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы и таким образом усиливает ее утилизацию тканями и снижает гликемию. Не-
достаточность инсулина вызывает образование естественной последовательной цепочки причинно-следственных связей: снижение проницаемости клеточных мембран для глюкозы, уменьшение утилизации глюкозы тканями организма, энергетическое голодание клеток. Вследствие этого, несмотря на наличие избытка энергоресурсов в виде глюкозы, в
организме должны происходить процессы, направленные на компенсацию энергетического голода. Одним из таких процессов, непосредственно вызванных энергетическим голоданием, является интенсификация продукции глюкагона клетками поджелудочной железы. Будучи антагонистом инсулина, глюкагон интенсифицирует гликогенолиз. Действие глюкагона в конечном итоге заключается в регенерации фосфорилазы, значительная часть которой находится в клетках в неактивной форме. Таким образом, даже незначительное количество гликогена, содержащееся в гепатоцитах, переходит в глюкозу, поступающую в кровь и еще более увеличивающую гипергликемию. Наряду с этим глюкагон инактивирует гликогенсинтетазу, в
результате чего подавляется синтез гликогена из глюкозы, что также способствует гипергликемии.
Другое действие глюкагона заключается в интенсификации глюконеогенеза (образование глюкозы из внутриклеточных белковых и жировых запасов – аминокислот, глицерина и лактата) путем активации ферментных систем, участвующих в этом процессе. Это также способствует устойчивой гипергликемии.
Противоестественная активизация α-клеток панкреатических островков
вотношении синтеза глюкагона требует объяснений. Дело в том, что нормальным стимулом такой активизации является не гипергликемия, а
наоборот, гипогликемия. Это вполне естественно, поскольку глюкагон обеспечивает поступление в кровь глюкозы, депонированной в печени в виде гликогена.
Единственное известное объяснение гиперсекреции глюкагона при диабете заключается в том, что глюкоза, не прошедшая этап полимеризации
вгликоген, т. е. этап депонирования, совсем или почти совсем не может усваиваться тканями и не оказывает дезактивирующего действия на сахарочувствительный центр гипоталамуса. В результате последний постоянно находится в условиях кажущейся гипогликемии и малоэффективно стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез путем дальней-
шего активирования симпатической нервной системы, сопровождающегося секрецией гормонов – антагонистов инсулина. К этим гормонам относятся не только глюкагон, но и СТГ, кортикостероиды, адреналин.
Рис. 2. Причинно-следственная схема инсулинозависимой формы сахарного диабета (начало)
Говоря о низкой эффективности этих процессов, следует иметь в виду, во-первых, небольшую продуктивность гликогенолиза (из-за крайне незначительного количества гликогена в печени) и, во-вторых, вредные для организма последствия постоянно и ничем не ограниченного глюконеогенеза
(см. ниже). Необходимо также учитывать, что любые виды стресса при инсулинзависимой форме сахарного диабета вызывают дополнительные, ничем в дальнейшем не компенсируемые гликогенолиз и рост гипергликемии
в результате активации продукции всего ряда гормонов – антагонистов инсулина, в том числе глюкагона.
Рис. 2. Причинно-следственная схема инсулинозависимой формы сахарного диабета (окончание)
В схеме имеется, однако, цепочка причинно-следственных связей, в определенной мере направленная на снижение гипергликемии: недостаточность инсулина вызывает увеличение концентрации инсулиновых рецепторов, располагающихся на клеточных мембранах гепатоцитов. Таким путем несколько увеличивается эффективность «улавливания» инсулина, период полураспада которого составляет всего лишь 3-5 мин. В зависимости от степени недостаточности инсулина повышение концентрации инсулиновых рецепторов несколько увеличивает продуктивность
гликогенолиза и снижает гипергликемию. Сама по себе гипергликемия вызывает многие физиологические нарушения в организме.
В результате повышения осмотического давления в кровеносных сосудах вода из клеток и межклеточного пространства перемещается в сосудистое русло, вызывая обезвоживание организма. Высокая концентрация в крови глюкозы может эффективно компенсироваться посредством диуреза лишь до определенного порога ее количества в моче. При превышении такого порога в почках развивается глюкозурия, при которой вследствие высокого осмотического давления первичной мочи практически не происходит обратного всасывания воды в почечных канальцах. В результате организм при диурезе теряет большие объемы воды. Развивающаяся полиурия вследствие того, что организм теряет с водой большие количества ионов, приводит к хроническому нарушению водно-электролитного баланса. Значительное обезвоживание приводит к тому, что, несмотря на интенсивный выход в процессе диуреза продуктов нарушенного обмена, их концентрация в крови меняется незначительно. Воздействие повышенной концентрации этих веществ (в частности, глюкозы и мочевины) на соответствующий чувствительный центр гипоталамуса приводит к постоянной полидипсии.
Непосредственное влияние недостаточности инсулина на внутриклеточные биохимические процессы проявляется не только в снижении проницаемости клеточных мембран для глюкозы, но и в угнетении белкового синтеза. Установлено, что инсулин непосредственно стимулирует синтез белка в тканях организма. Таким образом, недостаточность инсулина наряду с усиленным глюконеогенезом приводит к ингибированию белкового синтеза, снижению активности иммунной системы и, как следствие, к повышению частоты и тяжести проявления инфекционных заболеваний.
Угнетение синтеза белка, вызванное недостаточностью инсулина, и интенсификация глюконеогенеза за счет аминокислот собственных белков тканей приводят к отрицательному азотистому балансу. В кровь поступает
большой избыток продуктов азотистого обмена (в частности аммиак и мочевина). В результате развиваются гиперазотемия и как следствие гиперазотурия. Значительные концентрации аммиака и мочевины в крови способствуют дальнейшему угнетению центральной нервной системы и общей интоксикации организма.
Отсутствие возможности усваивать растворенную в крови глюкозу клетками приводит к тому, что в плане энергообеспечения гипергликемия оказывается равноценной гипогликемии, поэтому, помимо глюконеогенеза, происходят мобилизация жирных кислот и усиленный липолиз. При этом резко уменьшается связывание липидов жировой тканью и, наоборот,
усиливается их мобилизация из жировых депо. В результате хронического нарушения соотношения инсулина, с одной стороны, и его антагонистов – адреналина, норадреналина, АКТГ (адренокортикотропный гормон) и СТГ (соматотропный гормон), с другой, интенсивность мобилизации жирных кислот и липолиза весьма высока, что приводит к развитию гиперлипидемии.
Некоторое количество жирных кислот усваивается мышечной тканью и печенью, однако это усвоение неполное, вследствие чего с течением времени развивается прогрессирующая жировая инфильтрация печени. Наблюдается новое углубление сдвига водно-электролитного баланса.
В норме молочная кислота, образующаяся в основном при мышечной работе из мышечного гликогена, полностью утилизуется в печени в процессе синтеза печеночного гликогена. Поскольку при недостаточности инсулина последний процесс резко заторможен, молочная кислота остается в крови в избытке, что обусловливает гиперлактоземию, новый сдвиг рН крови в сторону ацидоза и дополнительное нарушение водно-электролитного ба-
ланса.
В представленной причинно-следственной цепи соотношения времен возникновения тех или иных патологических явлений выдержаны качественно лишь вследствие трудностей, возникающих при необходимости соблюдения масштаба времени в достаточно сложной схеме, располагаемой
на небольшой площади рисунка. Тем не менее схема позволяет судить о том, насколько могут быть удалены друг от друга во времени явления одного и того же порядка. Для сохранения возможности четкого зрительного восприятия схемы многие патологические явления выше 4-го порядка и соответствующие им причинно-следственные связи опущены.
Пример построения причинно-следственной модели: острый гломерулонефрит
Острый гломерулонефрит относится к своеобразной группе инфекционно-аллергических заболеваний. Несмотря на то, что многие детали, связанные с первопричиной заболевания, не совсем ясны, патологические явления начальных порядков могут быть описаны достаточно достоверно. Патологическое явление 1-го порядка – это токсическое действие бактериальных (чаще всего стрептококковых) антигенов на эпителиальную капсулу почечных клубочков. Таким образом, острый гломерулонефрит является следствием того или иного инфекционного заболевания и может быть составной частью в их собственных причинно - следственных моделях. Тем не менее, его можно считать вполне самостоятельным заболеванием по следующим причинам.
1.Возникновение клинически различимого острого гломерулонефрита не детерминированное, а случайное событие, поскольку он наблюдается как следствие инфекционных заболеваний далеко не всегда, а лишь в тех случаях, когда компенсаторно-приспособительные реакции организма и результаты лечения проявляются недостаточно быстро и действенно. В то же время ретикулоэндотелиальная подсистема достаточно чувствительна к бактериальному антигену, а вырабатываемые против этого антигена антитела являются также антителами и против поврежденной почечной ткани.
2.Острый гломерулонефрит возникает не во время инфекционного заболевания, а по истечении некоторого латентного периода длительностью
до 3 недель и более. Он является следствием не столько непосредственного действия бактериального токсина на почечную ткань, сколько аутоаллергической реакции организма на это действие.
3. Острый гломерулонефрит не является сколько-нибудь специфичным для какого-либо определенного заболевания или определенной группы заболеваний, поскольку наблюдается после ангины, скарлатины, острых респираторных заболеваний, пневмонии, отита, пищевых токсикоинфекций, некоторых заболеваний вирусной этиологии и даже вакцинации.
Рис. 3. Причинно-следственная схема острого гломерулонефрита
Различия этиологии предопределяют и различия патологических явлений 1-го порядка. Исходя из этого, следует предполагать наличие различных форм гломерулонефрита, различных видов аутоаллергических реакций организма. Рассмотрим причинно-следственную схему острого гломерулонефрита, характерную для стрептококковой инфекции (рис. 3).
Патологическое явление 1-го порядка – это действие бактериального токсина на эпителиальную ткань почечных клубочков. Это приводит к первоначальным сравнительно незначительным и малозаметным изменениям почечной ткани. Связанные с этим патологические явления, поскольку их проявление незначительно и неспецифично для такого аутоаллергического заболевания, каким является острый гломерулонефрит, на схеме не приведены. Указанное воздействие одновременно приводит и к изменениям, имеющим значительно более серьезные последствия. Изменения белков почечной ткани под влиянием стрептококкового токсина таковы, что ткань приобретает антигенные свойства. Этот процесс сложный и, по-видимому,
происходит в несколько стадий. Первоначальные антигенные свойства почечной ткани недостаточно сильны для инициации выработки соответствующих антител. Инициатором в этом случае служит сам стрептококк и, в частности, М-белок стрептококка, являющийся антигеном. Его антигенные свойства близки к антигенным свойствам базальной мембраны измененных почечных клубочков. Часть М-белка фиксируется в клубочках, другая часть циркулирует в кровяном русле, вызывая образование антител. Комплексы антиген – антитело задерживаются в клетках эндотелия и эпителия почечных клубочков, при этом происходит фиксация комплемента. Задержанные клубочковым «фильтром» комплексы антиген – антитело вызывают вторичные повреждения клубочков. Дальнейшие повреждения обусловлены уже хемотаксическим действием комплемента, вызывающего фиксацию сегментоядерных лейкоцитов на капиллярных петлях. Лейкоциты повреждают эндотелиальный клеточный слой капилляров. При этом лизосомные ферменты лейкоцитов повреждают базальную мембрану