Фармакология кардиотонических средств
К кардиотоническим средствам относят:
Сердечные гликозиды (Строфантин, дигоксин),
Дофамин (в малых дозах),
Глюкагон.
Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды (СГ) – вещества растительного происхождения, которые при гидролизе распадаются на несахаристую (генин) и сахаристую (гликон) части. На схеме представлена химическая структура гликозида.
Кардиотоническую активность СГ проявляет генин. Гликон усиливает действие генина, но, главным образом определяет фармакокинетику СГ – всасывание в ЖКТ, связывание с альбуминами плазмы, скорость развития и продолжительность действия.
3
В терапевтических дозах СГ увеличивают МОК. Поскольку МОК является произведением ударного объема (УО) на частоту сердечных сокращений (ЧСС), увеличение производительности сердца может быть следствием возрастания обоих этих факторов. Но в клинических и экспериментальных условиях установлено, что СГ не увеличивают, а часть из них снижают ЧСС.
Ударный объем (УО) определяется силой сердечных сокращений (ССС) и венозным возвратом (ВВ) к сердцу. Движущей силой ВВ является центральное венозное давление (ЦВД), а объем ВВ определяется продолжительностью диастолы (t диаст). Установлено, что СГ повышают ССС, а коль они уменьшают ЧСС, то возрастает t диаст и наполнение полостей сердца.
Следовательно, вызываемое СГ увеличение МОК обусловлено двумя эффектами – увеличением ССС и снижением ЧСС.
Увеличение ССС связано с прямым действием СГ на МКЦ, поскольку воспроизводится в организме, на изолированном сердце, на изолированном МКЦ. В основе этого эффекта лежит усиление кальциевого сигнала. Во время ПД активируются п/з Са2+ каналы, и в цитоплазму МКЦ поступают Са2+, но их количество недостаточно для запуска сокращения. Однако они высвобождают значительно большее количество Са2+ из саркоплазматической сети, которое вызывает сокращение. Для расслабления миофибрилл необходимо понизить в цитоплазме концентрацию Са2+. Находящиеся вблизи миофибрилл Са2+ с помощью кальциевой АТФазы возвращаются в цистерны саркоплазматической сети. Са2+, которые диффундировали к мембране МКЦ, удаляются с помощью кальций/натриевого обменника, благодаря которому в МКЦ поступают 3Nа+ и удаляется 1 Са2+.
При недостаточности от перегрузки уменьшается количество п/з Са2+ каналов в мембране МКЦ, и существенно снижается запас Са2+ в цистернах саркоплазматической сети, т. е. слабеет кальциевый сигнал и сократимость МКЦ.
Молекулярная мишень действия СГ – транспортер Nа/К АТФаза в мембранах МКЦ. В терапевтических дозах СГ на 30 – 50 % угнетают его активность. Замедляется выведение Nа+ из цитоплазмы, что приводит к росту их концентрации. В этих условиях разворачивается деятельность кальций/натриевого обменника – он начинает удалять из МКЦ 3 Nа+, а в цитоплазму поступает 1 Са2+. Но если в нормальных условиях обменник работает циклически, то на фоне СГ постоянно. Это обеспечивает пополнение запаса Са2+ в цистернах саркоплазматической сети, восстановление кальциевого сигнала и рост сократимости.
Снижение ЧСС, вызываемое СГ, не воспроизводится на изолированных сердцах животных, или после перерезки вагуса или введения животным М-холиноблокаторов. Эти факты указывают на рефлекторную природу этого эффекта. СГ повышают возбудимость баро- и прессорецепторов в аорте и сонных артериях и усиливают аорто- и вазокардиальные рефлексы. Эти рефлексы возбуждают центр вагуса и это приводит к снижению ЧСС.
Помимо сердца СГ влияют на сосуды и почки. В терапевтических дозах СГ повышают тонус вен и это приводит к увеличению венозного притока к сердцу (ВВ) и возрастанию МОК. Действуя на почки, СГ усиливают выведение солей и воды из организма (мочегонное действие). Этот эффект связывают с прямым действием СГ на почки. СГ угнетают Nа/К АТФазу в клетках почечных канальцев и усиливают выведение Nа+ и воды из организма. Повышая МОК, СГ улучшают кровоснабжение почек и уменьшают секрецию ренина. Это приводит к угнетению активности ренин-ангиотензиновой системы, снижению секреции альдостерона и ослаблению реабсорбции Nа+ и воды.
4
Используют СГ для лечения сердечной недостаточности. Препарат шерстистой наперстянки Digoxinum, который можно назначать внутрь, используют для лечения хронической сердечной недостаточности. Это обусловлено тем, что дигоксин увеличивает ССС, снижает ЧСС и обладает мочегонным действием. Препарат связывается с альбуминами крови, его эффект развивается через 2- 6 часов и длится более суток. Возможна кумуляция препарата.
Препарат строфанта Strophanthinum не всасывается в ЖКТ, не связывается после инъекционного введения с альбуминами крови. Поэтому эффект развивается через 5 – 10 мин и длится 16 – 18 часов. Наиболее часто строфантин назначают для купирования острой левожелудочковой недостаточности.
При передозировке СГ наблюдают снижение МОК, нарушается сердечный ритм (экстрасистолы, нарушение проводимости), тошноту и рвоту, нарушение зрения.
В отличие от ингибиторов АПФ, бета- адреноблокаторов, антагонистов альдостероны СГ не увеличивают продолжительность жизни, а только временно улучшают качество жизни.
Для купирования острой сердечной недостаточности от перегрузки помимо строфантина используют адренопозитивные средства
Dofamini hydrochloridum,
Dobutaminum
и гормональный препарат
Glucagonum.
Эти препараты через посредство альфа1-, бета1-АР и глюкагоновых рецепторов повышают ССС и МОК. Однако из-за непродолжительного действия (до 10 минут) и быстрого развития привыкания эти препараты не пригодны для систематического лечения сердечной недостаточности.
Другие повышающие сократимость сердца препараты амринон и милринои (ингибиторы ФДЭ III) и сульмазол (сенсибилизатор актомиозина) исключены из практики поскольку недостаточно эффективны, но достаточно вредны.
Для уменьшения пред- и постнагрузки сердца используют салуретики и сосудорасширяющие средства. Из салуретиков наиболее востребованы
Hydrochlorothiazidum,
Spironolactonum.
В качестве сосудорасширяющих средств применяют альфа-адреноблокаторы
Prazosini hydrochloridum,