ВПЧ+_профессор+Литусов+Н.В
._.pdfФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования “Уральский государственный медицинский университет” Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии
Вирус папилломы человека
Литусов Николай Васильевич доктор медицинских наук профессор
Таксономическое положение
Семейство – Papillomaviridae объединяет 16 родов, среди которых папиломавирусы 5 родов поражают человека
(Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus, Nupapillomavirus).
Представители других 11 родов папилломавирусов поражают птиц, крупный рогатый скот, лошадей, овец, кошек и др. Рода включают 27 видов и более 200 типов (генотипов), различающихся по особенностям нуклеотидной последовательности небольшого участка гена L1. Внутри типов выделяют субтипы.
По степени онкогенного риска все папилломавирусы подразделяются на группы:
-типы папилломавирусов, никогда не вызывающие рак: 1, 2, 4, 5, 10, 28, 49;
-онкогенные папилломавирусы низкого онкогенного риска (очень редко вызывают рак): HPV 3, 6, 11, 13, 32, 34, 40, 41, 42, 43, 44, 51, 54, 61, 70, 72, 73, 81;
-онкогенные папилломавирусы среднего онкогенного риска (процент ракового перерождения средний): HPV 26, 30, 35, 45, 52, 53, 56, 58, 65;
-онкогенные папилломавирусы высокого онкогенного риска (высокий процент развития рака): HPV 16, 18, 31, 33, 39, 50, 59, 64, 68, 70.
Выделяют “кожные” (тропные к ороговевающему эпителию типы, в основном роды бета и дельта) и “слизистые”, то есть тропные к слизистым оболочкам (род альфа) типы вируса.
Название происходит от лат. papilla – пузырь и греч. oma – опухоль.
2
Филогенетическое древо папилломавирусов
Альфа-папилломавирусы
Аногенитальные
кондиломы
Онкогенные типы ВПЧ
ВПЧ низкого онкогенного риска
Папилломы рук и стоп
Человеческие
генотипы
Папилломы рук и стоп
Харальд цур Хаузен
Генотипы, тропные к другим видам
|
|
|
|
|
|
Другие роды папилломавирусов |
|
Бета- и гамма- |
папилломавирусы |
|
3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Строение папилломавирусов
Папилломавирус имеет сферическую форму, диаметр вириона 55 нм. Суперкапсид отсутствует. Вирион окружен икосаэдрическим капсидом, состоящим из 2 структурных (капсидных) белков L1 и L2. Белок L1 называется главным капсидным белком, формирующим 72 капсомера (12 пентамеров и 60 гексамеров). Кубический тип симметрии. L2-белок не входит в состав капсида, но участвует в его стабилизации и стыковке с геномом.
Капсидный
Капсидный протеин
протеин
Гистоныстоны |
ДНК |
Геном папилломавирусов представлен двунитевой кольцевой молекулой ДНК; имеет 6 ранних генов – early (Е1 – Е7) и 2 поздних гена - late (L1, L2). Белки Е1Е7 участвуют в репликации вируса. Поздние гены являются структурными (капсидными), так как они детерминируют синтез структурных белков L1 и L2. В составе вирусного генома содержатся клеточные гистоны H2a, H2b, H3, H4, формируя нуклеоид или мини-хромосому.
4
Геном папилломавирусов
ВРУ - некодирующий восходящий регуляторный участок
Поздние гены: L1 – основной капсидный белок L2 – второстепенный аапсидный белок
Ранние гены: Е1 – репликация
Е2 – репликация и транскрипция Е4 – высвобождение вирусов Е5 – ускользание от механизмов иммунологического надзора
Е6 – взаимодействие с белком р53 Е7 – взаимодействие с бРБ
5
Роль ранних белков в жизненном цикле ВПЧ
Ранние белки Е1-Е4 обслуживают репликацию генома ВПЧ, транскрипцию вирусных белков, сборку и выход вирусных частиц.
Белки Е6 и Е7 являются основными трансформирующими факторами онкогенных папилломавирусов. В норме их синтез находится под строгим контролем регуляторного белка Е2. Протеин Е6 высокоонкогенных ВПЧ стимулирует разрушение белка р53 – основного индуктора апоптоза зараженных клеток. Также Е6 активирует клеточную теломеразу, поддерживая тем самым многократное клеточное деление.
Белок Е7, связываясь с белками-регуляторами клеточного цикла (протеин Rb), поддерживает непрерывный процесс размножения зараженных клеток.
Белок Е5 усиливает трансформирующую активность факторов Е6 и Е7. Кроме того, вирусные белки Е6 и Е7 подавляют реакции врожденного клеточного иммунитета, включая синтез интерферона и других цитокинов. Суммарное действие белков Е6 и Е7 значительно повышает вероятность опухолевой трансформации зараженных клеток.
6
Жизненный цикл папилломавирусов
Прикрепление вирусных частиц к мембранным белкам клетки при участии вирусного белка L1.
Внедрение вируса в клетки базального слоя эпителия. Проникновение вируса в цитоплазму клетки путем рецепторного эндоцитоза, опосредованного клеточным белком интегрином.
Освобождение вирусной ДНК от капсида при участии белка L2.
Поступление вирусной ДНК в ядро клетки. Продуктивная инфекция – репликация вирусной ДНК происходит синхронно с репликацией ДНК клетки. Интегративная инфекция – утрата способности вируса к репликации при сохранении транскрипции генов Е6 и Е7. Белки-продукты генов Е6 и Е7 (онкобелки) нарушают процессы дифференцировки клеток и стимулируют их пролиферацию.
7
Патогенез папилломавирусной инфекции
Инфицирование базальных эпителиальных клеток через травматические нарушения верхнего слоя. По мере дифференцировки эпителиальных клеток завершается жизненный цикл вирусов и сборка вирионов. Инфицированная клетка лизируется, вирус освобождается.
В случае персистенции вируса в виде эписомы возможно развитие инфекции по двум вариантам:
- нормальная репродукция вируса с выходом новых вирусных частиц из клетки и инфицированием новых клеток; - сохранение эписомы в клетке в “молчащем” состоянии.
В случае встраивания вирусной ДНК в геном клетки наблюдается постепенная трансформация эпителиальных клеток - перерождение эпителиальной клетки в опухолевую клетку с формированием клона опухолевых клеток, синтезирующих онкобелки Е6 и Е7.
8
Стадии и варианты развития папилломавирусной инфекции
Репродуктивная
стадия
Интегративная
стадия
ДНК вируса находится в |
1. Транзиторная |
|
инфекция |
||
свободном эписомальном |
||
состоянии |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2. Хроническая |
ДНК вируса встраивается |
|
|
|
|
инфекция |
|
в геном инфицированной |
|
|
|
|
|
|
ядро |
|
|
|
|
||
|
клетки |
|
|
|
Формирование |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
опухолевого |
Нарушение |
|
|
|
|
|
клона клеток |
Развитие |
|
|
|
|
|
|
метаболизма |
|
|
|
|
|
|
карциномы |
|
|
ядро |
|
Малигнизация |
|
клеток |
|
|
|
|||
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
9
Роль неструктурных белков ВПЧ в развитии патологии
Функции онкобелка Е7:
1.Малигнизация ВПЧ-инфицированных клеток путем взаимодействия с опухольсупрессорным белком Rb105, белкамициклинами и ферментами ДНК-репарации.
2.Иммуносупрессия, подавление иммунного ответа, подавление экспрессии генов главного комплекса гистосовместимости, торможение созревания антиген-презентирующих клеток.
3.Местная иммуносупрессия, ингибирование антипролиферативной и антивирусной активности интерферонов.
Папилломатоз
гортани
Интраэпителиальные поражения простаты, рак мочевого пузыря
Генитальные
бородавки
Рак шейки матки
Заболевания, ассоциированные с ВПЧ
Рак прямой кишки
Папилломы молочных желез
10