5.4 Пиретрины и пиретроиды
С давних пор было известно, что высушенные листья и цветки некоторых видов диких хризантем могут быть использованы в быту для борьбы с такими насекомыми, как блохи, вши, тараканы и др. Низкокипящие органические растворители извлекают из этого растительного материала инсектицидное действующее начало, которое с помощью молекулярной разгонки и хроматографии может быть разделено на шесть основных компонент, соответствующих общей формуле:
,
R1 R2 |
‒CH=CH2 |
‒CH3 |
‒C2H5 |
‒CH3 |
Пиретрин I |
Цинерин I |
Жасмолин I |
‒COOCH3 |
Пиретрин II |
Цинерин II |
Жасмолин II |
Пиретрины и полученные в результате совершенствования структуры этих инсектицидов растительного происхождения пиретроиды (синтетические аналоги пиретринов) по механизму действия более всего похожи на хлорорганические инсектициды; у насекомых они вызывают физиологические последствия, похожие на те, что вызывают и его аналоги. Правда, оказалось, что в отличие от ДДТ, связывающегося с рецептором на внешней стороне образованного четырьмя белками натриевого канала, активность пиретринов определяется связыванием их с белками натриевого канала с стороны, обращенной к цитозолю аксона. В дополнение к этому, пиретроиды нарушают обмен кальция через пресинаптическую мембрану.
Пиретрины представляют собой контактные яды с парализующим эффектом, однако сублетальные дозы этих веществ легко переносятся насекомыми, так как при обилии в их структуре двойных связей и сложноэфирных групп они легко включаются в метаболические процессы с участием неспецифических оксидаз и гидролаз с образованием безопасных метаболитов. По этой же причине пиретрины в течение нескольких минут разлагаются на воздухе и на свету, что делает невозможным использование их в полевых условиях.
Для повышения эффективности пиретринов можно воспользоваться синергистами или получить синтетические аналоги, обладающие большей стабильностью и активностью.
Синергисты в данном случае – это вещества, которые при совместном применении с пиретринами или пиретроидами увеличивают их активность и продолжительность действия. Стабильность пиретринов может быть повышена за счет добавок, впервые обнаруженных в кунжутном масле. Как природные, так и синтетические синергисты представляют собой производные метиленовых эфиров замещенных пирокатехинов, например, это сезамол и его оксиалкилированное производное сезамекс:
и
Здесь надо сразу сказать, что синергисты сами по себе не имеют инсектицидной активности, но в их присутствии заметно возрастает эффективность пиретринов, так как они не только защищают их от окисления путем блокирования соответствующих оксигеназ, но и ускоряют транспорт активных веществ через кутикулу (панцирь, экзоскелет) насекомых. В соответствии с этим синергисты входят также в составы инсектицидных препаратов с синтетическими пиретроидами, которые устойчивы к действию неспецифических оксидаз, света и кислорода воздуха. Поскольку защита от окисления для современных пиретроидов не обязательна, были разработаны и более доступные синергисты, отвечающие только за транспорт пиретроидных инсектицидов через хитиновый панцирь насекомых. Одним из них является 2‑(2‑этилгексил)-3а,4,7,7а-тетрагидро-4,7-метано-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-дион (MGK 264):
Установление структуры выделенных из растений пиретринов положило начало синтезу их структурных аналогов, который вначале носил довольно робкий характер. Модификацию структуры пиретрина можно разделить на три основных этапа, включающих поиск оптимальной с точки зрения стабильности и активности спиртовой составляющей, представленной в пиретринах замещенным гидроксильной группой производным циклопентенона, модификация составляющей на основе циклопропанкарбоновой кислоты и поиск структурных аналогов кислотной составляющей, в структуре которой отсутствует циклопропановый структурный элемент.
Опыты по получению синтетических пиретроидов начинались с модификации пиретролоновой части молекулы, поскольку хризантемовая кислота считалась главной структурной единицей, отвечающей за инсектицидную активность.
Первым синтетическим пиретроидом стал аллетрин, отличающийся от пиретрина I укороченной боковой цепью:
В этом соединении, как и во всех пиретринах, присутствуют три асимметрических атома углерода, но максимальной инсектицидной активностью отличается только один из возможных пространственных изомеров. В ограниченном масштабе это соединение производится и сейчас, так как оно ближе всего по строению к натуральным пиретринам. Успехи в области стереоспецифического синтеза позволяют получать с высокой селективностью наиболее активный пространственный изомер. Для названий таких однородных по стереоизомерному составу препаратов используется приставка био-. В соответствии с этим биоаллетрин представляет собой эфир (d)-транс-хризантемовой кислоты и (d)‑аллетролона. Он соответствует натуральному пиретрину со всеми присущими ему преимуществами и недостатками.
По экологическим характеристикам более всего похож на пиретрины Вапортрин:
Он представляет собой сложный эфир из алифатического спирта с ацетиленовой и этиленовой непредельными связями и хризантемовой кислоты. Спиртовую компоненту Вапортрина получают из 2-метилпент-2-еналя, образующегося в результате кротоновой конденсации пропаналя, и ацетилена по реакции Фаворского:
Биаллетрин и превосходящий его по инсектицидной активности в 2,5 раза Вапортрин более всего подходят для фумигации жилых помещений. Их низкая токсичность, высокая эффективность и достаточно высокое давление паров позволяют использовать их в пиротехнических фумигаторах (тлеющих спиралях) и в фумигаторах с электрическим подогреванием содержащего активное вещество твердого или жидкого субстрата.
Совершенствование структуры спиртовой компоненты пиретроидов проводилось по разным направлениям. Были синтезированы эфиры хризантемовой кислоты и замещенных бензиловых спиртов, но их активность была недостаточно высокой. В 1964 году появился новый пиретроид – неопинамин или тетраметрин. Он представлял собой эфир хризантемовой кислоты и N-гидроксиметильного производного тетрагидрофталимида:
Более активные, но недостаточно стойкие соединения были обнаружены среди пиретроидов, спиртовая составляющая которых была представлена замещенными фурилкарбинолами (они похожи на аллетролон), например:
Исследования метаболизма и фотохимического окисления пиретроидов с фуранильными фрагментами показали, что в основе невысокой стойкости этих веществ лежит лабильность этого гетероцикла.
Новые синтетические исследования по замене фурильной группы на замещенные бензильные группы показали, что хорошая инсектицидная активность проявляется у фторированных бензиловых эфиров хризантемовой кислоты. Логическим завершением исследований хризантематов с замещенными бензильным группами стало обнаружение высокой инсектицидной активности у 3-феноксибензилового эфира хризантемовой кислоты – фенотрина, – отличавшегося также достаточно высокой персистентностью:
Еще более активными оказались производные 1-циано-3-феноксибензилового спирта, для обозначения которых в названии вещества используется приставка ци-, например, цифенотрин.
3-Феноксибензиловый спирт и его производные получают по схеме, включающей проводимое в жёстких условиях взаимодействие м-крезолята натрия и бромбензола в присутствии дисперсной меди:
Далее 3-метилдифенилоксид хлорируют по метильной группе до образования смеси 3‑феноксибензилхлорида и 3-феноксибензальдихлорида в присутствии инициаторов радикальных реакций, например, азобисизобутиронитрила. На схеме представлено образование продукта монозамещения:
При нагревании с уротропином присутствующий в реакционной массе 3‑феноксибензальхлорид гидролизуется с образованием 3-фенокси-бензальдегида, а монохлорид превращается в этот альдегид по реакции Соммле, где в роли окислителя выступает формальдегидная составляющая уротропина:
По альдегидной группе этого вещества присоединяют синильную кислоту
и ацилируют образующийся циангидрин (I) хлорангидридом замещенной циклопропанкарбоновой кислоты.
Основной способ получения хризантемовой кислоты основывался на реакции 2,5-диметилгекса-2,4-диена с карбенами, образующимися из диазоуксусного или диазомалонового эфира. Для получения диена сначала по реакции Фаворского из ацетилена и ацетона в присутствии щёлочи получают непредельный диол, который гидрируют и дегидратируют:
При взаимодействии взятого в избытке 2,5-диметилгекса-2,4-диена с диазоуксусным эфиром (диазоуксусный эфир получают из этилового эфира глицина и азотистой кислоты) при температуре 133 С в присутствии медных катализатор выход этилхризантемата может достигать 93 %:
Природа катализатора в этой реакции определяет её стереоспецифичность. Так, например, в присутствии трифлата меди образуются преимущественно цис-изомеры, а комплексные соединения меди с хиральными лигандами позволяют получать и индивидуальные оптические изомеры замещенных циклопропанкарбоновых кислот.
Были разработаны и другие способы получения транс-хризантематов, в которых исключалось использование взрывоопасного диазоуксусного эфира. В частности, для получения хризантематов использовалась специфическая реакционная способность сульфонов. По реакции натриевой соли бензолсульфиновой кислоты с диметилаллилхлоридом получают диметилаллилфенилсульфон:
Действием этилмагнийбромида его переводят в магнийорганическое соединение, которое реагирует с двойной связью эфира диметилакриловой кислоты с образованием трёхчленного цикла эфира хризантемовой кислоты, элиминируя фенилсульфинат:
Одновременно с поиском оптимальной спиртовой компоненты совершенствовалась и структура циклопропанкарбоксилатной составляющей, поскольку было показано, что именно диметилвинильный фрагмент хризантемовой кислоты становится лимитирующим в персистентности этих инсектицидов. Снижение реакционной способности олефиновой двойной связи при сохранении размера заместителей может быть достигнуто за счет замены метильных групп атомами галогенов с переходом к дихлорвинильной, дибромвинильной группе или к другим винильным производным, замещённым электроноакцепторными группами.
Первым успешным инсектицидом в этом ряду стал перметрин, у которого место диметилвинильной группы хризантемовой кислоты занимает дихлорвинильная. Для него было разработано несколько способов получения. В качестве примера можно привести последовательность превращений с использованием в качестве исходного продукта эфира винилизовалериановой кислоты. Сначала по свободно-радикальному механизму проводят присоединение четырёххлористого углерода к винильной группе:
При действии алкоголята полученное соединение отщепляет две молекулы хлористого водорода. При этом образуется двойная связь и трёхчленный цикл в результате так называемого -элиминирования хлористого водорода:
Так получают этиловый эфир замещенной циклопропанкарбоновой кислоты, которую называют перметриновой. Её эфир с 3-фенокси-бензиловым спиртом называется перметрином, а эфир с -циано-3-феноксибензиловым спиртом – циперметрином. По этой же схеме из эфира винилизовалериановой кислоты и тетрабромметана получают дибромвинильный аналог хризантемовой кислоты, на основе которого получен один из самых эффективных пиретроидов – дельтаметрин (декаметрин); его нормы расхода составляют несколько грамм на гектар:
В первом способе получения эфира дельтаметриновой кислоты в качестве исходного соединения использовался кароновый альдегид, образующийся в окислительных преращениях терпеноида карена. Кабонильный атом кислорода в кароновом альдегиде заменяют на дибромметильную группу по реакции Виттига действием дибромметилтрифенилфосфорана, образующегося из тетрабромметана и двух молей трифенилфосфина:
Одним из самых эффективных инсектицидных препаратов среди пиретроидов является цигалотрин. Его карбоксилатную структурную единицу получают по приведённой выше схеме со свободнорадикальным присоединением, используя в качестве исходного продукта винилизовалерат и трифтортрихлорэтан (фреон 113):
Дегидрохлорирование и циклизация этого вещества приводят к эфиру цигалотриновой кислоты:
Для получения цигалотрина этот этиловый эфир переводят в хлорангидрид и ацилируют им циангидрин 3-феноксибензальдегида. В отличие от хризантематов у эфиров перметриновой, дельтаметриновой и циаглотриновой кислоты более активны цис-изомеры.
Очень быстрым парализующим действием отличается тефлутрин:
В рекламном проспекте утверждается, что он убивает насекомое ещё до того, как оно успевает повредить растение.
Для синтеза ключевого исходного продукта в получении современных пиретроидов – эфира винилизовалериановой кислоты разработано большое количество методик. Здесь приводится синтез через эфир 3-метилбут-1-ен-3-илмалоновой кислоты, которая также присоединяет полигалоидные соединения с образованием аддуктов, которые легко циклизуются в циклопропановые производные. Сначала из ацетона и ацетилена по реакции Фаворского получают 3-метилбут-1-ин-3-ол, тройную связь которого избирательно гидрируют на катализаторе Линдлара до образования двойной связи:
Образовавшийся винилдиметилкарбинол переводят в хлорид и алкилируют им малоновый эфир:
По двойной связи этого соединения присоединяют, например тетрабромметан:
Теперь аналогично представленному выше проводят дегидробромиро-вание и циклизацию и получают эфир замещённой циклопропан-дикарбоновой кислоты:
При кипячении этого вещества с водным раствором неорганической кислоты идет гидролиз сложноэфирных групп и декарбоксилирование и образуется дельтаметриновая кислота. Полученную дельтаметриновую кислоту переводят в хлорангидрид действием тионилхлорида и ацилируют им циангидрин 3-феноксибензальдегида.
Одним из широко используемых в практике сельского хозяйства пиретроидных инсектицидов является фенпропатрин, в молекуле которого отсутствует замещенная винильная группа:
Его получают ацилированием хлорангидридом 2,2,3,3-тетраметил-циклопропанкарбоновй кислоты циангидрина 3-феноксибензальдегида. Этиловый эфир лежащей основе этого соединения тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты образуется с выходом близким к количественному в реакции тетраметилэтилена с диазоуксусным эфиром при катализе ацетилацетонатом или трифлатом меди:
При общей для подавляющего большинства пиретроидов низкой острой токсичности фенпропатрин оказался нейротоксикантом при хроническом воздействии. Длительное поступление в организм человека и животных сублетальных доз этого вещества вызывает гибель дофаминэргических нейронов, следствием которой становится болезнь Паркинсона.
Спиртовая компоненента бифентрина также содержит два ароматических ядра, но она представлена 2-метил-3-фенилбензиловым спиртом:
При низкой дермальной токсичности около 2000 мг/кг бифентрин отличается высокой оральной токсичностью, для крыс ЛД50 составляет 54,5 мг/кг.
Одновременно с разработкой новых производных циклопропан-карбоновых кислот шёл поиск инсектицидных препаратов с пиретриновым механизмом действия среди соединений, в структуре которых отсутствует циклопропановый фрагмент. Выход на очень эффективную спиртовую компоненту пиретроидов, представленную 3-феноксибензильной группой, позволил получить широкий ряд соединений с этим видом инсектицидной активности среди ароматических производных с двумя геминальными метильными группами.
Кислотную компоненту одного из таких соединений – эсфенвалерата – получают из п‑хлорбензилцианида алкилированием его изопропил-бромидом в присутствии щёлочи с катализаторами межфазного переноса, например, с солями четвертичного аммония:
Полученный нитрил -(4-хлорфенил)изовалериановой кислоты омыляют в кислой среде, переводят образовавшуюся кислоту в хлорангидрид и ацилируют им циангидрин 3‑феноксибензальдегида. Так получают эсфенвалерат:
Другими соединениями с аналогичным механизмом инсектицидной активности являются флувалинат (фторвалинат) и требон, в структуре которого отсутствует даже сложноэфирная группа:
и
Понятно, что представленные выше пиретроидные препараты являются лишь примерами наиболее интересных инсектицидных соединений этого ряда, прототипами для которых послужили пиретрины.
Пиретроиды – это очень успешные инсектициды, широко применяющиеся сегодня. Они сочетают в себе высокую эффективность (абсолютная токсичность дельтаметрина, например, по отношению к американскому таракану, составляет 0,05 мкг/г), достаточную стабильность при быстрой инактивации и низкую токсичность в отношении теплокровных. Важно, что они относятся к контактным ядам и не накапливаются в организме животных.
Конечно, у пиретроидов существует и ряд недостатков. Они обладают низкой избирательностью (токсичны для пчел и муравьев), низкой акарицидной активностью и токсичны для рыб. Кроме того, в настоящее время появились резистентные к пиретроидам расы насекомых и поэтому приходится увеличивать нормы расхода или применять их в смеси с инсектицидами с иным механизмом биологической активности. Тем не менее пиретроиды в настоящее время составляют около 17 % рынка инсектицидных препаратов. Хорошо зарекомендовали себя инсектицидные препаративные формы с лямбда-цигалотрином. Востребованы также составы на основе перметрина, циперметрина, эсфенвалерата, фенпропартрина и бифентрина.