Азотистые иприты

Структурным аналогами 2,2´-дихлордиэтилсульфида, у которых вместо 2-хлорэтильные группы соединены с атомами кислорода и азота, являются 2,2´-дихлордиэтиловый эфир и третичные амины с двумя 2‑хлорэтильными группами:

2,2´-Дихлордиэтиловый эфир с тривиальным названием хлорэкс образуется в качестве побочного продукта при получении этиленхлоргидрина по реакции хлоргидринирования, протекающей при взаимодействии хлора и этилена в присутствии воды. Это соединение в ограниченном объёме используется в качестве растворителя, хотя, как отмечается в специальной литературе, у него есть «специфическая» токсичность. Она, конечно, не так высока, как токсичность 2,2´‑дихлордиэтилсульфида. Это можно объяснить тем, что электронное облако атома кислорода не так легко поляризуется, как электронное облако атома серы, и стабилизация карбокатиона после гетерогенного разрыва связи атома углерода с атомом хлора с образованием циклического оксониевого соединения не реализуется.

Всё это можно было бы отнести и к атому азота, однако так называемые азотистые иприты оказались даже более токсичными, чем сернистый иприт. Это связано, очевидно, с более высокой основностью атома азота в сравнении с атомом кислорода. Как токсиканты азотистые иприты обладают рядом существенных отличий от сернистого иприта. Они практически лишены запаха и не дегазируются обычными для ипритов составами, а в виде солей растворимы в воде, что делает их хорошими диверсионными ядами. На коже их дегазировать нечем, можно только смыть эти аминные соединения раствором слабой кислоты, например, уксусной. Главная особенность азотистых ипритов состоит в том, что хранить их можно только в виде солей. В виде свободных оснований они даже при нормальной температуре вступают в реакции межмолекулярного алкилирования с образованием полимерных солей четвертичного аммония, например:

В сравнении с сернистыми ипритами их азотистые аналоги демонстрируют более ярко выраженный общетоксический эффект. Изучение механизма действия показало, что системное действие этих веществ на физиологическом уровне сопровождается остановкой деления клеток. Это можно объяснить не только повышенным сродством самих хлорэтилзамещённых аминов, связывающихся с фосфатной компонентой ДНК, но и возможностью образования солевых связей продуктами их поликонденсации, включающими четвертичные атомы азота, сразу с несколькими анионными центрами в молекуле ДНК. Эти эффекты накладываются на алкилирование нуклеофильных центров в гетероциклических составляющих молекул ДНК. Всё это лишает клетки возможности репликации ДНК и останавливает клеточное деление. Кроме того, у азотистых ипритов есть и антихолинэстеразное действие, основанное на их структурном подобии молекуле ацетилхолина.

Азотистые иприты в отличие от сернистых не производились в широком масштабе для использования в качестве БОВ. Хотя после окончания войны на складах химического оружия в Германии было обнаружено несколько сот тонн трис(2-хлорэтил) амина.

Исходными продуктами для получения азотистых ипритов служат 2‑гидроксиэтилзамещенные амины, называемые обычно этаноламинами. Эти вещества образуются в реакции аммиака или первичных аминов с этиленоксидами в присутствии воды:

Образовавшийся в этой реакции триэтаноламин переводят в трис(2-хлорэтил)амин действием неорганического хлорангидрида, в качестве которого чаще всего используют тионилхлорид:

Хлористый водород не переводит гидроксильные группы триэтаноламина в хлоридные из-за образования аминной соли с положительным зарядом на атоме азота, который лишает возможности отхода протонированной гидроксильной группы с образованием карбокатиона.

Атомы азота в 2-хлорэтиламинах не окисляются такими обычными используемыми для дегазации БОВ реагентами, как гипохлориты. Пероксид водорода и надкислоты окисляют атом азота в третичных аминах с образованием N-оксидов. Единственным способом разложения азотистых ипритов остаётся действие хлора или дихлораминов, реагирующих с третичными аминами с замещением атомов водорода в α‑положении к атому азота. Образующиеся при этом продукты хлорирования разлагаются водой:

Превращения 2-хлорэтиламинов по атомам хлора аналогичны тем, которые рассматривались в разделе, посвящённом химическим свойствам сернистого иприта.

Цитостатические свойства, выявленные при изучении биологической активности 2-хлорэтиламинов, послужили основанием для поиска в их ряду фармакологических препаратов, которые могли быть использованы для лечения онкологических заболеваний. В экспериментах на культурах злокачественных клеток было показано, что даже невысокие концентрации бис(2-хлорэтил)аминов останавливают их деление. В опытах на животных это вещество останавливало рост опухолей и даже приводило к их полному некрозу. Первым противораковым препаратом на основе азотистых ипритов стал бис(2-хлорэтил)метиламин (Эмбихин, Хлорметин и др.):

В лекарственных дозах это вещество использовалось для лечения лимфосаркомы, лейкозов и других гематологических заболеваний, связанных с неконтролируемым делением клеток крови. Во многих случаях наблюдалась, казалось бы, полная ремиссия опухолей, однако потом опухоли возникали снова, при этом клетки рецидивирующей опухоли были уже нечувствительны к Эмбихину и более агрессивны, чем уничтоженные.

Поиски более эффективных и более безопасных производных 2‑хлорэтиламинов привели к получению таких препаратов, как хлорамбуцил:

В дозах от 0,1 до 0,2 мг/кг хлорамбуцил применяют для лечения лимфогранулёматоза, злокачественных лимфом и некоторых других онкологических заболеваний. В организме хлорамбуцил метаболизируется по схеме β-окисления с образованием 4-бис(2-хлорэтил)амино-фенилуксусной кислоты, которая собственно и является основным носителем фармакологической активности этого лекарственного средства.

Обилие отрицательных побочных эффектов первых препаратов на основе 2-хлорэтиламинов стимулировало поиски новых препаратов с фармакофорной группой на основе 2-хлорэтиламинов. В качестве рабочей гипотезы для поиска более избирательных по отношению к злокачественным клеткам средств было выбрано направление, представленное введением бис(2-хлорэтил)аминной группы в состав естественных метаболитов, острую потребность в которых испытывает интенсивно делящаяся раковая клетка. Одним из успешных препаратов стал сарколизин (растворяющий саркому), в молекуле которого объединены структуры азотистого иприта и незаменимой аминокислоты фенилаланина:

Он продлевает жизнь больных миеломными заболеваниями на 5-10 лет. В настоящее время его используют в комплексном лечении злокачественных опухолей в сочетании с препаратами с другими механизмами противораковой активности или в сочетании с лучевой терапией.

В настоящее время уже практически не используется 5-бис(2-хлорэтил)аминоурацил (Допан, Урамустин), в молекуле которого структурный элемент азотистого иприта соединён с урацилом, входящим в состав РНК:

Его использовали в комбинированной терапии онкологических заболеваний в сочетании с 5-фторурацилом с антиметаболитным механизмом действия.

Самым эффективным противораковым препаратом широкого спектра действия стал циклофосфамид (циклофосфан, 2-бис(2-хлорэтил)амино-2-оксо-1,3,2-оксазафосфациклогексан):

В этом соединении структурный элемент азотистого иприта находится в ацилированном виде и поэтому не проявляет свойства алкилатора. В злокачественных клетках транспорт веществ через мембраны и обменные процессы идут более активно, чем в здоровых. Во всяком случае в злокачественных клетках циклофосфамид включается в предназначенные для метаболических превращений ксенобиотиков реакции и превращается в конце концов в бис(2-хлорэтил)амин, который и является носителем противораковой активности циклофосфамида.