7.9. Глюконеогенез

Глюконеогенез – синтез глюкозы из веществ неуглеводной природы, протекающий в основном в печени, и, менее интенсивно, – в корковом веществе почек и слизистой оболочке кишечника.

Функция глюконеогенеза – поддержание уровня глюкозы в крови при длительном голодании и интенсивных физических нагрузках. Постоянное поступление глюкозы в качестве источника энергии особенно необходимо для нервной ткани и эритроцитов.

Субстраты глюконеогенеза – ПВК, молочная кислота, глицерин, аминокислоты. Их включение в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма.

Большинство реакций глюконеогенеза являются обратными гликолизу. Они катализируются теми же ферментами, что и соответствующие реакции гликолиза.

Три реакции гликолиза (гексокиназная (1), фосфофруктокиназная (3), пируваткиназная (10)) необратимы, и при глюконеогенезе на этих этапах работают другие ферменты.

Синтез глюкозы из ПВК.

1-ый этап – образование фосфоенолпирувата из ПВК.

а) карбоксилирование ПВК под влиянием пируваткарбоксилазы с образованием оксалоацетата в митохондрии:

Пируваткарбоксилаза – митохондриальный фермент, аллостерическим активатором которого является ацетил-KоА. Для оксалоацетата мембрана митохондрий непроницаема, поэтому оксалоацетат в митохондриях превращается в малат при участии митохондриальной НАД-зависимой малатдегидрогеназы:

Малат выходит из митохондрии через митохондриальную мембрану в цитозоль, где под действием цитоплазматической НАД-зависимой малатдегидрогеназы окисляется в оксалоацетат:

б) в цитозоле клетки протекает декарбоксилирование и фосфорилирование оксалоацетата с образованием фосфоенолпирувата; фермент – фосфоенолпируваткарбоксикиназа:

2-ой этап – превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат.

Фосфоенолпируват в результате обратимых реакций гликолиза превращается во фруктозо-1,6-фосфат. Далее следует необратимая фосфофруктокиназная реакция гликолиза. Глюконеогенез идёт в обход этой реакции:

3-ий этап – образование глюкозы из фруктозо-6-фосфата.

Фруктозо-6-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат, который дефосфолирируется (реакция идёт в обход гексокиназной) под влиянием глюкозо-6-фосфатазы:

7.10. Регуляция обмена углеводов

Печень отличается наиболее сложным обменом глюкозы по сравнению с другими органами. В ней происходят противоположные процессы: синтез/распад гликогена и гликолиз/глюконеогенез.

Направление метаболизма глюкозы в печени связано с ритмом питания.

Переключение процессов синтеза и мобилизации гликогена в печени происходит при переходе состояния пищеварения в постабсорбтивный период или состояния покоя на режим мышечной работы. В переключении этих метаболических путей в печени участвуют инсулин, глюкагон и адреналин, а в мышцах — инсулин и адреналин. Их влияние осуществляется путем изменения в противоположном направлении активности 2 ключевых ферментов - гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы - с помошью их фосфорилирования и дефосфорилирования.

Инсулин и глюкагон постоянно присутствуют в крови, но при переходе из абсорбтивного состояния в постабсорбтивное изменяется их относительная концентрация (рис. 21) – инсулин-глюкагоновый индекс.

Рис. 21. Изменение концентраций глюкозы, инсулина, глюкагона после приема пищи.

В период пищеварения инсулин-глюкагоновый индекс повышается. Под влиянием инсулина происходит стимуляция транспорта глюкозы в клетки мышечной ткани, изменение активности и количества ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования, индукции их синтеза. Введение инсулина вызывает понижение содержания глюкозы в крови, повышение запасов гликогена в мышцах.

В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается, и решающим фактором является влияние глюкагона, который стимулирует распад гликогена в печени. Механизм действия глюкагона включает каскад реакций, приводящий к активации гликогенфосфорилазы. Итогом является увеличение концентрации глюкозы в крови.

Биосинтез и секреция инсулина и глюкагона контролируются главным образом концентрацией глюкозы по принципу обратной связи. Повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина и замедление секреции глюкагона, а снижение, наоборот, - замедление секреции инсулина и повышение – глюкагона. Этот контроль по типу обратной связи - один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови.

Адреналин повышает уровень обмена углеводов в организме, усиливая распад гликогена в мышцах и ингибируя синтез гликогена из УДФ-глюкозы. Адреналин вызывает резкое повышение уровня глюкозы в крови.

Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и наоборот также происходит с участием инсулина и глюкагона и осуществляется с помощью:

- аллостерических механизмов;

- фосфорилирования/дефосфорилирования;

- индукции/репрессии синтеза ключевых ферментов.

Регуляция направлена на необратимые стадии гликолиза и глюконеогенеза.

При уменьшении инсулин-глюкагонового индекса синтез ключевых ферментов гликолиза снижается, а ферментов глюконеогенеза (фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-6-фосфатаза, глкозо-6-фосфатаза) - увеличивается, и стимулируется глюконеогенез.

Направление реакций гликолиза регулируется содержанием глюкозы. При пищеварении концентрация глюкозы в крови возрастает до 10-20 мкмоль/л и активность глюкокиназы будет максимальной. Ускоряется гликолитическая реакция