Zadania
.docxМоделирование - 2
Задание 1. Выбор оптимального режима непрерывного внутривенного введения (инфузия) препарата ФОРТАЗИМ пациентам с разными индивидуальными характеристиками (масса тела и состояние общего клиренса).
При решении ситуационных задач используется созданная компьютерная однокамерная фармакокинетическая модель уже настроенная на препарат ФОРТАЗИМ, то есть с найденными при выполнении задания 1 фармакокинетическими константами для этого препарата.
Каждую ситуационную задачу решать на новом листе Excel!
Задаваемыми условиями, относительно которых режим будет рассматриваться как оптимальный, являются: длительность инфузии и значение концентрации, которые необходимо обеспечить.
Ситуационная задача 1.
Изменить массу тела пациента с 70 кг на 20 кг. Оценить изменения, которые произошли с распределением концентрации препарата в крови (превышение допустимого значения Стокс). Следовательно, вводить пациенту с массой 20 кг препарат в таком же режиме, как пациенту с массой 70 кг, недопустимо. Следовательно, нам необходимо подобать другой режим введения препарата.
Наиболее простой способ – изменить длительность введения препарата. Всегда можно подобрать такое время введения, что концентрация препарата в крови не выйдет за границы терапевтического диапазона. В данном случае необходимое время введения составит приблизительно 600 мин., или 10 часов. Человек с массой 20 кг – это ребенок в возрасте около 5 лет. ФОРТАЗИМ – антибиотик, следовательно, курс терапии составляет не менее 5 дней. Вводить в таком режиме лекарственный препарат ребенку не представляется возможным.
В этом случае мы получили математическое решение данной задачи, но с физиологической точки зрения оно является неприемлемым.
Поскольку непрерывный режим введения в данном случае реализовать не удастся, нам необходимо подобрать такой режим, где длительность введения останется прежней (5 мин), а будет меняться доза вводимого препарата.
Задание 2. Выбор оптимального режима дробного внутривенного введения препарата ФОРТАЗИМ пациентам с разными характеристиками (с разной массой тела и состоянием общего клиренса).
Ситуационные задачи заключаются в выборе нагрузочной и поддерживающей доз при внутривенном дробном введении препарата ФОРТАЗИМ пациентам с разными характеристиками (с разной массой тела и состоянием общего клиренса).
Ситуационная задача № 2.
Подобрать оптимальный режим в/в введения антибиотика ФОРТАЗИМ ребенку с массой тела 20 кг и сохраненной функцией почек (сохранным общим клиренсом).
Возвращаем время введения на 5 мин и подбираем новую нагрузочную дозу, снижая ее до тех пор, пока максимальная концентрация препарата в крови не окажется ниже Стокс.
Для продолжения лечения необходимо ввести новую дозу препарата, не дожидаясь того, чтобы концентрация препарата в крови стала ниже терапевтического диапазона. Для определения интервала введения препарата необходимо провести следующие действия:
Найдем на графике координаты точки пересечения графика C(t) с графиком Стер. Это крайний момент времени, когда можно ввести последующую дозу препарата. Для удобства назначения терапии необходимо, чтобы длительность интервала введения укладывалась целое число раз в 24 часа (сутки). Тогда назначение конкретного времени введения в течение нескольких суток будет постоянным. Такими интервалами являются: 120, 240, 360, 480 минут.
Теперь остается подобрать поддерживающую дозу препарата.
Если оставить в качестве поддерживающей дозы величину нагрузочной дозы равной 130 мг, то при повторном введении максимальное значение концентрации в крови превысит Стокс .
Следовательно, поддерживающую дозу необходимо уменьшить. Подобрать поддерживающую дозу лучше таким образом, чтобы через следующий интервал введения минимальное значение концентрации в крови оказалось равным значению, наблюдаемому в предыдущем интервале. При выполнении этого условия поддерживающую дозу можно будет вводить многократно, что особенно важно при проведении длительной терапии.
Отметим, что повторное введение препарата проводится на фоне уже имеющейся в крови концентрации препарата (осталась после введения нагрузочной дозы). Следовательно, к моменту введения поддерживающей дозы начальная концентрация препарата в крови будет равна значению концентрации в конце первого интервала. Внесем это значение в ячейку В9 (начальное значение).
Для выполнения условия, необходимого для подбора поддерживающей дозы, будем контролировать значение концентрации в конце последующего интервала. Снижаем величину дозы (ячейка В13) до тех пор, пока значение концентрации препарата в крови в конце интервала станет равным начальному значению концентрации для повторного введения.
Замечание: На практике, мед. персонал никогда не будет вводить препарат в дозе равной 102 мг. Поэтому реальной дозой для повторного введения является доза равная 100 мг.
Ситуационная задача № 3.
Подобрать оптимальный режим в/в введения антибиотика ФОРТАЗИМ ребенку с массой тела 20 кг и нарушенной функцией почек (общий клиренс составляет 50% от нормы).
Для решения задачи возвращаем начальную концентрацию препарата на исходный уровень (начальная концентрация равна 0 (ячейка В9)).
Для изменения величины удельного общего клиренса, заменяем в ячейке В3 число 0,0011 на формулу:
=0,0011*0,5.
Вычисленное новое удельное значение общего клиренса составит 0,00055.
Далее действуем по схеме решения ситуационной задачи №2.
Ситуационная задача № 4.
Выбрать оптимальный режим в/в введения антибиотика ФОРТАЗИМ ребенку с массой тела 20 кг при сохранности общего клиренса, составляющей 70% от нормы.
Задание 3. Создание компьютерной фармакокинетической модели периодического внутривенного введения ввода препарата ФОРТАЗИМ
Созданные компьютерные фармакокинетические модели позволяют воспроизводить изменение концентрации лекарственного вещества в крови только за один период введения (либо введении нагрузочной дозы, либо ― поддерживающей дозы).
Для того чтобы проследить динамику изменения концентрации лекарственного вещества в крови на протяжении нескольких суток, в созданные камерные модели необходимо внести некоторые изменения.
Дополнительный счетчик необходимо реализовать таким образом, чтобы после достижения 240 мин. значение времени обнулялось, и счет времени продолжался бы с нуля.
Ситуационная задача 5.
1. Скопировать исходный лист с моделью введения Фортазима: масса тела 70 кг и сохранный общий клиренс в момент, когда подбиралась нагрузочная доза. Удалить все данные, формулы и названия из столбцов I и J (там, где была реализована 2-х камерная модель внутримышечного введения препарата). Сохранить лист под именем «Ф_периодич»
2. Переименовать ячейку А13 на «Поддерживающая доза».
3. В ячейку А14 внести текст «Период введения», а в ячейку В14 – величину полученного периода введения.
4. Добавить в столбец параметров (В) и их названий (А) два параметра, характеризующих нагрузочную дозу и вычисляемую скорость в течение первого цикла в/в введения фортазима: в ячейку А15 ввести название «Нагрузочная доза», в ячейку В15 величину нагрузочной дозы (500 мг), в ячейку А16 название «Скорость в/в введения, 1 цикл», в ячейку В16 формулу =B15/B6.
4. В свободном столбце I будем вычислять скорость введения препарата в кровь (аналог столбца Е), изменяющуюся периодически. Для задания периодичности ввода (каждый период в течение определенного времени вводится медикамент с определенной скоростью) используем функцию EXCEL, которая будет вычислять остаток при делении текущего времени на интервал введения препарата.
В ячейку I1 внесем название столбца «Скорость периодического в/в введения препарата Uввед (t) (мин)».
В новом столбце I в ячейку I2 запишем следующую формулу: =ЕСЛИ(ОСТАТ(D2;$B$14)<$B$6;$B$5;0) (1)
Растягиваем функцию (1), записанную в ячейке I2, на весь столбец. По этой формуле каждые 240 мин в течение 5 мин скорость введения будет неизменна, в остальных случаях – 0.
5. Вычислим, как будет меняться концентрация препарата в крови в зависимости от циклического изменения скорости введения. Для этого целиком скопируем столбец F в следующий свободный столбец J. При таком копировании все незафиксированные ячейки изменят адреса: столбцы E и F станут столбцами I и J, но теперь в ячейках столбца J будет вычислена концентрация препарата в крови, изменяющаяся в периодическом режиме. Переименовать название столбца на «Концентрация препарата в плазме при периодическом в/в введении C(t)»
6. Построить график (точечная диаграмма), используя данные столбцов D, G, H, J.
В нашей периодической модели первый цикл не соответствует истинной ситуации, он должен содержать нагрузочную дозу, когда начальная концентрация препарата была равна 0 в начальный момент времени. Для этого мы должны подправить функцию скорости только в данном первом периоде.
7. Для этого в столбец I внесем следующие изменения:
В функции, записанной в ячейке I2, заменим скорость введения, вычисленную в ячейке В5 на скорость, вычисленную в ячейке В16 по нагрузочной дозе. Формула приобретет вид:
=ЕСЛИ(ОСТАТ(D2;$B$14)<$B$6;$B$16;0).
С такой новой скоростью препарат должен вводиться в течение первых 5 минут, поэтому растянем подправленную функцию из ячейки I2 на следующие 5-10 шагов. Для последующих периодов скорость по-прежнему будет вычисляться по поддерживающей дозе.
Ситуационная задача 6.
Подобрать оптимальный режим периодического внутривенного введения препарата Фортазим человеку с массой тела 20 кг.