- •Причины повреждения клеток
- •Механизмы повреждения клеток
- •Основные формы повреждения клеток
- •Морфология повреждения клеток
- •Субклеточные изменения при повреждении клеток
- •Старение клеток
- •Паренхиматозные диспротеинозы
- •Наследственные паренхиматозные липидозы
- •Системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани как следствие ее деструкции
- •Системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани как следствие синтеза аномального белка
- •2. Идентифицированы циркулирующие в крови предшественники белка фибрилл амилоида при генерализованных формах амилоидоза аа-, al-, fap-, asc1-формы.
- •Гемохроматоз
- •Желтуха
- •Порфирии
- •Протеиногенные (тирозиногенные) пигменты
- •Липидогенные пигменты (липопигменты)
- •Нарушения обмена липидогенных пигментов
- •Нарушения обмена кальция
- •Нарушения фосфорно-кальциевого обмена
- •Нарушения обмена меди
- •Нарушения обмена калия
- •Нарушения обмена железа
- •Нарушения сосудистой проницаемости
- •Тромбоз
- •Эмболия
- •Хроническая сердечно-сосудистая недостаточность
- •Тромбоз
- •Структурно-функциональные основы тромбоза
- •Участие эндотелия в тромбогенезе
- •Последствия повреждения сосудистой стенки
- •Причины и механизмы тромбообразования
- •Тромбоэмболия
- •Тромбобактериальная эмболия
- •Причины и механизмы развития
- •Стадии двс-синдрома
- •Патологическая анатомия и морфогенез
- •Классификация
- •Сущность и этиология воспаления
- •Воспаление и гиперчувствительность -иммунное воспаление
- •Классификация воспаления
- •Интерстициальное (межуточное) воспаление
- •Гранулематозное воспаление
- •Гранулематозные болезни
- •Продуктивное воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом
- •Адаптивная регенерация
- •Дисрегенерация
- •Реакции гиперчувствительности I типа -анафилактические реакции
- •Системная и местная анафилаксия
- •Реакции гиперчувствительности II типа -цитотоксические реакции
- •Реакции гиперчувствительности III типа -иммунокомплексные реакции
- •Реакции гиперчувствительности IV типа иммуноклеточные реакции
- •Механизмы аутоиммунных болезней
- •Характеристика аутоиммунных болезней
- •Синдромы иммунного дефицита
- •Морфологическая характеристика приспособления
- •Компенсация как "ситуационная" реакция
- •Морфологическая характеристика компенсации
- •О правомочности выделения так называемых компенсаторно-приспособительных процессов
- •Эпидемиология опухолей
- •Причины развития и патогенез опухолей
- •Строма опухоли
- •Клональные теории происхождения и эволюции опухоли
- •Взаимодействие опухоли и организма-опухоленосителя
- •Гистогенез опухолей
- •Принципы морфологической классификации
- •Доброкачественные опухоли
- •Злокачественные опухоли
- •Доброкачественные опухоли
- •Злокачественные опухоли
- •Опухоли центральной нервной системы
- •Опухоли автономной (вегетативной) нервной системы
- •Опухоли периферической нервной системы
Лекция 1
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ И ЕЕ МЕСТО СРЕДИ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ДИСЦИПЛИН
• Патологическая анатомия является составной частью патологии — науки, изучающей закономерности возникновения и развития болезней, отдельных патологических процессов и состояний.
В истории развития патологической анатомии выделяют четыре основных периода: анатомический (с древности до начала XIX века), микроскопический (с первой трети XIX века до 50-х годов XX века), ультрамикроскопический (после 50-х годов XIX века); современный, четвертый период развития патологической анатомии можно охарактеризовать как период патологической анатомии живого человека.
Возможность изучения патологических изменений органов человеческого тела появилась в XV—XVII веках благодаря возникновению и развитию научной анатомии. Наиболее значительную роль в создании метода анатомического исследования, описании строения всех важнейших органов и их взаиморасположения сыграли в середине XVI века работы А.Везалия, Г.Фаллопия, Р.Коломбо и Б.Евстахия.
Анатомические исследования второй половины XVI — начала XVII веков не только укрепили позиции анатомии, но и способствовали появлению интереса к анатомии у врачей. Значительное влияние на развитие анатомии в этот период оказали философ Ф.Бэкон и анатом У.Гарвей.
В 1676 г. Т.Боне сделал первую попытку на значительном материале (3000 вскрытий) показать существование связи между обнаруженными при этом морфологическими изменениями и клиническими проявлениями болезни.
В XVII веке в Европе появились богатейшие анатомические музеи (Лейден), в которых были широко представлены патолого-анатомические препараты.
Важнейшим событием в истории патологической анатомии, определившим ее выделение в самостоятельную науку, стал выход в свет в 1761 г. основного труда Дж.Б.Морганьи "О местоположении и причинах болезней, выявленных анатомом".
В конце XVIII века были опубликованы многочисленные работы, построенные на принципе клинико-анатомических сопоставлений, предложенном Дж.Б.Морганьи.
На рубеже XVIII и XIX веков во Франции Ж.Корвизар, Р.Ла-эннек, Г.Дюпюитрен, К.Лобштейн, Ж.Буйо, Ж.Крювелье широко внедрили патологическую анатомию в клиническую практику; М.К.Биша указал дальнейший путь ее развития — изучение повреждений на тканевом уровне. Ученик М.К.Биша Ф.Бруссе создал учение, которое отвергало существование болезней, не имеющих материального субстрата. Ж.Крювелье выпустил в 1829—1835 гг. первый в мире цветной атлас по патологической анатомии.
В середине XIX века наибольшее влияние на развитие этой отрасли медицины оказали труды К.Рокитанского, в которых он не только представил изменения в органах на различных этапах развития заболеваний, но и уточнил описание патологических изменений при многих болезнях. В 1844 г. К.Рокитанский основал в Венском университете кафедру патологической анатомии, создал крупнейший в мире патологоанатомический музей. С именем К.Рокитанского связывают окончательное выделение патологической анатомии в самостоятельную научную дисциплину и врачебную специальность.
Переломным моментом в развитии этой дисциплины явилось создание в 1855 г. Р.Вирховым теории клеточной патологии.
В России первые попытки организации прозекторского дела относятся к XVIII веку. Они связаны главным образом с деятельностью видных организаторов здравоохранения — И.Фишера и П.З.Кондоиди. Эти попытки не дали ощутимых результатов в связи с низким уровнем развития российской медицины и состоянием медицинского образования, хотя уже в то время проводились отдельные вскрытия с контрольно-диагностическими и исследовательскими целями.
Становление патологической анатомии как научной дисциплины началось лишь в первой четверти XIX века и совпало по времени с улучшением преподавания нормальной анатомии в университетах. Одним из первых анатомов, обращавших внимание студентов на патологические изменения органов во время вскрытия, был Е.О.Мухин.
Впервые вопрос о необходимости включения патологической анатомии в число обязательных предметов преподавания на медицинском факультете Московского университета был поставлен в 1805 г. М.Я.Мудровым в письме к попечителю университета М.Н.Муравьеву. По предложению Ю.Х.Лодера, преподавание патологической анатомии в виде курса при кафедре нормальной анатомии было отражено в университетском уставе 1835 г. В соответствии с этим уставом преподавание самостоятельного курса патологической анатомии было начато в 1837 г. проф. Л.С.Сев-руком на кафедре нормальной анатомии. Профессора Г.И.Сокольский и А.И.Овер начали использовать новейшие патолого-анатомические сведения в преподавании терапевтических дисциплин, а Ф.И.Иноземцев и А.И.Поль — при чтении лекций по курсу хирургии.
В 1841 г. в связи с созданием нового медицинского факультета в Киеве Н.И.Пирогов поставил вопрос о необходимости открытия кафедры для преподавания патологии в Университете Св. Владимира. В соответствии с уставом этого университета (1842) было предусмотрено открытие кафедры патологической анатомии и патологической физиологии, которая начала функционировать в 1845 г.: ее возглавил ученик Н.И.Пирогова Н.И.Козлов.
7 декабря 1845 г. было принято "Дополнительное постановление о медицинском факультете Императорского Московского университета", которое предусматривало создание кафедры патологической анатомии и патологической физиологии. В 1846 г. профессором этой кафедры был назначен Ю.Дитрих — адъюнкт факультетской терапевтической клиники, которой заведовал А.И.Овер. После смерти Ю.Дитриха в конкурсе на замещение вакантной должности приняли участие четыре адъюнкта терапевтических клиник Московского университета — Самсон фон Гиммелыптерн, Н.С.Топоров, А.И.Полунин и К.Я.Млодзиевский. В мае 1849 г. профессором кафедры патологической анатомии и патологической физиологии был избран А.И.Полунин — адъюнкт госпитальной терапевтической клиники И.В.Варвинского.
Для современной медицины характерен постоянный поиск наиболее объективных материальных критериев диагностики и познания сущности болезни. Среди этих критериев морфологический приобретает исключительное значение как наиболее достоверный.
Современная патологическая анатомия широко использует достижения других медико-биологических дисциплин, обобщая фактические данные биохимических, морфологических, генетических, патофизиологических и других исследований с целью установления закономерностей, касающихся работы того или иного органа, системы при различных заболеваниях.
Благодаря задачам, которые решает в настоящее время патологическая анатомия, она занимает особое место среди медицинских дисциплин. С одной стороны, патологическая анатомия — это теория медицины, которая, раскрывая материальный субстрат болезни, непосредственно служит клинической практике, с другой — это клиническая морфология для диагноза, дающая материальный субстрат теории медицины — общей и частной патологии человека [Серов В.В., 1982].
Под общей патологией понимают наиболее общие, т.е. свойственные всем болезням, закономерности их возникновения, развития и исходов. Уходя своими корнями в частные проявления различных болезней и основываясь на этих частностях, общая патология одновременно синтезирует их, дает представление о типовых процессах, характерных для той или иной болезни.
В результате прогресса медико-биологических дисциплин (физиология, биохимия, генетика, иммунология) и сближения с ними классической морфологии стало очевидным существование единого материального субстрата проявлений жизнедеятельности, включающего весь диапазон уровней организации — от молекулярного до организменного, и никакие, даже ничтожные функциональные нарушения не могут возникнуть и исчезнуть, не отразившись в соответствующих структурных изменениях на молекулярном или ультраструктурном уровне. Таким образом, дальнейший прогресс общей патологии не может быть поставлен в зависимость от развития какой-либо одной дисциплины или их группы, так как общая патология сегодня представляет собой концентрированный опыт всех отраслей медицины, оцененный с широких биологических позиций.
Каждая из современных медицинских и медико-биологических дисциплин вносит свою лепту в построение теории медицины. Биохимия, эндокринология и фармакология раскрывают тонкие механизмы процессов жизнедеятельности на молекулярном уровне; в патологоанатомических исследованиях законы общей патологии получают морфологическую интерпретацию; патологическая физиология дает их функциональную характеристику; микробиология и вирусология являются важнейшими источниками разработки этиологического и иммунологического аспектов общей патологии; генетика раскрывает секреты индивидуальности реакций организма и принципы их внутриклеточного регулирования; клиническая медицина завершает оформление законов общей патологии человека на основе собственного богатейшего опыта и окончательной оценки получаемых экспериментальных данных под углом зрения психологических, социальных и других факторов. Итак, общая патология подразумевает такой подход к оценке наблюдаемых явлений, который характеризуется их широким медико-биологическим анализом.
Для современного этапа развития медицины характерно то, что дисциплины, ранее бывшие преимущественно или даже исключительно экспериментальными (генетика, иммунология, биохимия, эндокринология, патологическая физиология и др.), становятся в равной мере и клиническими.
Таким образом, современная общая патология включает:
▲ обобщение фактических данных, полученных с помощью методов исследования, используемых в различных медико-биологических дисциплинах;
▲ изучение типовых патологических процессов (см. лекцию 2); а разработку проблем этиологии, патогенеза, морфогенеза болезней человека;
▲ развитие философско-методологических аспектов биологии и медицины (проблемы целесообразности, соотношения структуры и функции, части и целого, внутреннего и внешнего, социального и биологического, детерминизма, целостности организма, нервизма и др.) на основе осмысления всей совокупности фактов, полученных в различных областях медицины; а формирование теории медицины вообще и учения о болезни в частности.
Быстрое развитие клинической физиологии, клинической морфологии, клинической иммунологии, клинической биохимии и фармакологии, медицинской генетики, принципиально новых методов рентгенологического исследования, эндоскопии, эхографии и др. чрезвычайно обогатило наши знания о фактических деталях и общих закономерностях развития болезней человека. Все более широкое использование неинвазивных методов исследования (компьютерная томография, ультразвуковая диагностика, эндоскопические методы и др.) позволяет визуально определять локализацию, размеры и даже в известной степени характер патологического процесса, что по существу открывает пути развития прижизненной патологической анатомии — клинической морфологии, которой посвящен курс частной патологической анатомии.
Сфера применения морфологического анализа в клинике постоянно расширяется благодаря все возрастающей хирургической активности и успехам медицинской техники, а также в связи с совершенствованием методических возможностей морфологии. Совершенствование медицинских инструментов привело к тому, что практически не осталось таких областей организма человека, которые были бы недоступны для врача. При этом особое значение для совершенствования клинической морфологии приобретает эндоскопия, позволяющая клиницисту заниматься морфологическим изучением болезни на макроскопическом (органном) уровне. Эндоскопические исследования служат и целям биопсии, с помощью которой патологоанатом получает материал для морфологического исследования и становится полноценным участником решения вопросов диагностики, терапевтической или хирургической тактики и прогноза заболевания. Используя материал биопсии, патологоанатом решает и многие теоретические вопросы патологии. Поэтому биоптат становится основным объектом исследования при решении практических и теоретических вопросов патологической анатомии.
Методические возможности современной морфологии удовлетворяют стремления патологоанатома ко все возрастающей точности морфологического анализа нарушенных процессов жизнедеятельности и все более полной и точной функциональной оценке структурных изменений. Современные методические возможности морфологии огромны. Они позволяют изучать патологические процессы и болезни на уровне организма, системы, органа, ткани, клетки, клеточной органеллы и макромолекулы. Это макроскопические и светооптические (микроскопические), электронно-микроскопические, цито- и гистохимические, иммуногистохимические и авторадиографические методы. Наблюдается тенденция к комплексированию ряда традиционных методов морфологического исследования, в результате чего возникли электронно-микроскопическая гистохимия, электронно-микроскопическая иммуноцитохимия, электронно-микроскопическая авторадиография, существенно расширившие возможности патологоанатома в диагностике и познании сущности болезней.
Наряду с качественной оценкой наблюдаемых процессов и явлений появилась возможность количественной оценки при использовании новейших методов морфологического анализа. Морфометрия дала в руки исследователей возможности применения электронной техники и математики для суждения о достоверности результатов и правомочности трактовки выявленных закономерностей.
С помощью современных методов исследования патологоанатом может обнаружить не только морфологические изменения, свойственные развернутой картине того или иного заболевания, но и начальные изменения при болезнях, клинические проявления которых еще отсутствуют в силу состоятельности компенсаторно-приспособительных процессов [Саркисов Д.С., 1988]. Следовательно, начальные изменения (доклинический период болезни) опережают их ранние клинические проявления (клинический период болезни). Поэтому главным ориентиром в диагностике начальных стадий развития заболевания служат морфологические изменения клеток и тканей.
Патологическая анатомия, располагая современными техническими и методическими возможностями, призвана решать задачи как клинико-диагностического, так и научно-исследовательского характера.
Вырастает значение экспериментального направления, когда ответы на сложные вопросы этиологии и патогенеза заболеваний ищут и клиницист, и патолог. Эксперимент используется прежде всего для моделирования патологических процессов и болезней, с его помощью разрабатываются и испытываются новые методы лечения. Однако морфологические данные, полученные в экспериментальной модели болезни, должны быть соотнесены с подобными данными при той же болезни у человека.
Несмотря на то что в последние годы во всех странах число вскрытий неуклонно снижается, патологоанатомическое исследование остается одним из главных методов научного познания болезни. С его помощью осуществляется экспертиза правильности диагноза и лечения, устанавливаются причины смерти. В связи с этим вскрытие трупа как завершающий этап диагностики необходимо не только клиницисту и патологоанатому, но и медицинскому статистику и организатору здравоохранения. Этот метод является базой научных исследований, преподавания фундаментальных и прикладных медицинских дисциплин, школой врача любой специальности. Анализ результатов вскрытия играет важную роль в решении ряда крупных научно-практических проблем, например проблемы изменчивости, или патоморфоза, болезней. Значение этой проблемы постоянно возрастает, так как все чаще и чаще перед клиницистом и патологоанатомом встает вопрос: где кончается патоморфоз и где начинается патология терапии?
Лекция 2
ОБЩЕПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ КАК КАТЕГОРИЯ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА
Около 70 лет назад выдающийся отечественный патолог И.В.Давыдовский писал: "... современная медицина ушла почти целиком в анализ; синтез отстает, отстают обобщающие представления, на которых только и можно построить более или менее стройное учение о болезнях". Эти слова в наше время, пожалуй, еще более значимы. Однако И.В.Давыдовский не только призывал к созданию стройного учения о болезнях, но сам построил это учение, название которому "общая патология человека". Он сделал то, к чему стремились, но что так и не смогли осуществить выдающиеся патологи прошлого.
Еще В.В.Пашутин (1878) видел в патологии ту отрасль знания, в которой должно сконцентрировать все, что выработано различными медицинскими науками и что "может служить к уяснению патологических процессов во всей их полноте", причем "с целями более философскими", поэтому он считал, что "обобщающие полеты ума в сфере патологических явлений совершенно необходимы". Л.А.Тарасевич (1917) полагал, что общая патология как естественное завершение медицинского образования есть "объединение разрозненных знаний и фактов в одно стройное целое к установке связи между этим целым и общей биологией, к установке единого и цельного биологического мировоззрения". В.К.Линдеман (1910) смотрел на общую патологию еще шире; он полагал, что общая патология "касается явлений всего органического мира", ее конечная цель — "установление основных законов жизни".
И.В.Давыдовский считал, что настала пора противопоставить рассредоточению современной медицины попытку создания ее теоретических основ, уделив особое внимание общим закономерностям, лежащим в основе патологических процессов. При создании этих теоретических основ он исходил из положения, что патологические процессы и болезни — "не что иное, как частные проявления общих, а именно биологических закономерностей", что патология как неотъемлемая часть биологии может пролить свет на многие принципиальные вопросы жизни. При этом общая патология должна опираться прежде всего на патологию человека как существа, стоящего на высоте эволюционного развития и преломившего в себе всю сложность отношений животного мира с внешней средой. Развивая эти положения И.В.Давыдовского, Д.С.Саркисов считает, что дальнейший прогресс общей патологии не может быть поставлен в зависимость от развития какой-либо одной дисциплины или даже группы их. Общая патология, пишет он, представляет собой концентрированный опыт всех отраслей медицины, оцененный с широких биологических позиций.
И.В.Давыдовский формулирует ряд общих положений, определяющих методологию изучения общей патологии человека.
1. Человека следует изучать прежде всего как представителя животного царства, т.е. как организм, и затем как социальную личность, причем изучение человека как социальной личности не должно заслонять изучение биологии организма человека и его специфической экологии. Это требование вытекает хотя бы из того, что закономерности, характеризующие патологию человека, являются общебиологическими, поскольку они присущи всем высшим млекопитающим.
2. Кардинальные свойства всех живых систем по сути дела отражают широчайший диапазон приспособительных возможностей живого тела, все структуры и функции его в конечном счете отражают этот диапазон. Поэтому "все, что мы называем физиологическим или патологическим, является бесконечным рядом "плюс"- и "минус"-вариантов приспособительных актов".
3. Изменчивость по существу и есть приспособляемость, т.е. закон эволюции, которому подчинены все жизненные процессы, физиологические и патологические.
4. Единство структуры (формы) и функции подразумевает их принципиальную неделимость. Форма есть закономерное и необходимое выражение функции: если функция образует форму, то и форма образует данную функцию, стабилизирует и наследственно ее закрепляет. Следует подчеркнуть, что этот тезис отстаивали выдающиеся отечественные клиницисты, патологи, физиологи и философы как прошлого — А.И.Полунин (1849), М.М.Руднев (1873), так и настоящего — И.П.Павлов (1952), Н.Н.Бурденко (1957), А.И.Струков (1978). Вопрос о сопряжении структуры и функции решается в настоящее время на основе принципа структурности, если структурность рассматривать как генетически детерминированное свойство жизни, как одно из всеобщих объективных свойств материальных систем и процессов. И тем не менее нередко еще можно встретить, особенно среди клиницистов, обсуждение так называемых функциональных болезней.
5. Теоретическая мысль не может пассивно следовать за эмпирическим знанием. "Прагматический уклон в науке, фактически отвергающий изучение общих закономерностей явлений природы, выхолащивает идейное содержание науки, закрывает путь к познанию объективной истины" — писал И.В.Давыдовский.
Методология изучения общей патологии определяет стоящие перед ней в настоящее время следующие задачи: а обобщение фактических данных биологических, патофизиологических, генетических, морфологических и других исследований для формирования представлений о закономерностях работы органа, системы и организма при различных заболеваниях; а дальнейшее изучение типовых общепатологических процессов;
а разработка общих проблем этиологии и патогенеза болезней человека;
а углубление учения о нозологии;
а дальнейшее развитие философских и методологических аспектов биологии и медицины: соотношение структуры и функции, части и целого, внутреннего и внешнего, детерминизма, целостности организма и т.д.; а разработка вопросов истории медицины; а формирование учения о болезни и теории медицины как конечная цель общей патологии.
Если же, исходя из задач и конечной цели общей патологии, постараться дать ей определение, то можно сказать, что общая патология — это учение о наиболее общих закономерностях па-
тологических процессов, которые лежат в основе любого синдрома и любой болезни, независимо от вызывающей их причины, индивидуальных особенностей организма, условий окружающей среды и т.д. Эти процессы и составляют сущность общепатологических.
Общепатологические процессы необычайно разнообразны, коль скоро объемлют всю патологию человека. Среди них выделяют следующие группы: повреждение, нарушения крово- и лимфообращения, дистрофии, некроз, воспаление, иммунопатологические процессы, регенерация, процессы приспособления (адаптации) и компенсации, склероз, опухоли.
Повреждение представлено патологией клетки, тканевыми дистрофиями и некрозом.
К нарушениям кровообращения относят полнокровие, малокровие, кровотечение, плазморрагию, стаз, тромбоз, эмболию, а к нарушениям лимфообращения — различные виды недостаточности лимфатической системы (механическую, динамическую, резорбционную).
Среди дистрофий выделяют паренхиматозные (белковые, жировые, углеводные), стромально-сосудистые (белковые и жировые) и смешанные (нарушения обмена хромопротеидов, ну-клеопротеидов и минералов).
Формы некроза разнообразны; это касается как этиологических, так и клинико-морфологических его форм.
Воспаление как комплексная местная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение чрезвычайно разнообразно, и это разнообразие зависит не только от причинного фактора и структурно-функциональных особенностей органов и тканей, где развивается воспаление, но и от особенностей реактивности организма человека, наследственной предрасположенности.
Иммунопатологические процессы представлены как реакциями гиперчувствительности, так и аутоиммунизацией и иммунодефицитными синдромами.
Регенерация при патологии человека может быть как репаративной, так и адаптивной; к ней причисляют также заживление ран.
Приспособление (адаптация) в патологии человека проявляется гипертрофией (гиперплазией) и атрофией, организацией, перестройкой тканей, метаплазией и дисплазией, тогда как проявлением компенсации бывают чаще всего гипертрофические процессы.
Склероз — разрастание соединительной ткани, которое завершает многие патологические процессы, связанные с тканевой деструкцией.
Опухоли объединяют все вопросы опухолевого роста (морфогенез, гистогенез, прогрессия опухоли, противоопухолевая защита), а также структурные особенности и классификацию всех новообразований, встречающихся у человека.
В последнее время предпринята попытка подвергнуть ревизии эту классическую схему систематизации общепатологических процессов (Д.В.Саркисов). Предлагается рассматривать общепатологические процессы под одним углом зрения — причастны ли они к полому (повреждение) или к реакции на этот полом, т.е. к компенсаторно-приспособительным реакциям, причем эти последние рассматриваются в плане "абсолютной" или "относительной" их целенаправленности. Однако отнесение общепатологических процессов к повреждению или компенсаторно-приспособительным реакциям не всегда имеет достаточно прочное обоснование. Например, из расстройств кровообращения полнокровие (видимо, венозное) предлагается отнести к повреждению, а тромбоз — к компенсаторно-приспособительным реакциям. Тромбоз рассматривается как реакция на повреждение внутренней оболочки (интимы) сосуда, поэтому-то это компенсаторно-приспособительная реакция, но не следует забывать, что с тромбозом связано развитие некроза ткани (инфаркта), который ни приспособлением, ни компенсацией не назовешь. Венозное полнокровие автор также рассматривает как реакцию на повреждение вены или сердца, ведущее к нарушению оттока крови. Но венозное полнокровие, относимое к повреждениям, может быть причиной таких процессов, как отек, стаз, кровотечение, атрофия, дистрофия, некроз, которые отнесены также в группу тканевых повреждений. Нет оснований причислять к компенсаторно-приспособительным процессам и воспаление, которое невозможно без альтерации (повреждения) и зачастую является основой нередко смертельных заболеваний. К компенсаторно-приспособительным реакциям (реакциям на повреждение), помимо тромбоза и воспаления, отнесен в предлагаемой классификационной схеме и иммунитет, который, как известно, отражает невосприимчивость организма к различным агентам и веществам, обладающим антигенными свойствами. Возникает вопрос: может ли "невосприимчивость" реагировать на повреждение? Видимо, не может. Невосприимчивость может лишь предупреждать повреждение.
Думается, что разделение всех общепатологических процессов на повреждение и компенсаторно-приспособительные реакции решает вопросы патологии слишком прямолинейно, исключает диалектику "добра и зла", столь ярко выраженную при различных заболеваниях. Рекомендуемое переименование типовых общепатологических процессов в "типовые защитные, компенсаторно-приспособительные реакции организма" (Д.С.Саркисов) не оправдано.
Спектр изучения каждого из общепатологических процессов достаточно широк. Он включает:
▲ причину возникновения (этиология) и механизм развития (патогенез), в том числе в морфологическом его выражении (морфогенез);
▲ морфологическую характеристику на различных уровнях структурного анализа (макроскопия, гистологическое, электронномикроскопическое, гистохимическое, иммуноморфологиче-ское и другие исследования);
▲ функциональные нарушения и клинические проявления;
▲ осложнения;
▲ исходы;
▲ причинно-следственные взаимоотношения различных видов общепатологических процессов.
Каково же место общепатологических процессов в общей патологии человека?
Однозначного ответа на этот вопрос не существует, поскольку общепатологические процессы являются "материальным субстратом" как болезни и синдрома, так и механизма их развития, т.е. патогенеза и морфогенеза.
Существуют группы дистрофических (амилоидоз, наследственные дистрофии — тезаурисмозы), воспалительных (большинство инфекционных болезней и системных заболеваний иммунопатологического генеза) и опухолевых (рак, саркома различной локализации) заболеваний. Можно назвать и многие заболевания, в основе которых лежит тот или иной общепатологический процесс, например инфаркт миокарда и головного мозга, в основе которого лежит циркуляторный некроз; кардиомиопатия, морфологической сущностью которой являются гипертрофия и дистрофия кардиомиоцитов; миома матки — доброкачественная опухоль или рак желудка — злокачественная опухоль.
Сочетаясь и находясь при этом в причинно-следственных связях, особенно внутри определенных групп (например, нарушения кровообращения, дистрофии, адаптация и компенсация), общепатологические процессы становятся содержанием многих клинических симптомов и синдромов. Различное соподчинение во времени разных видов нарушений кровообращения определяет, например, содержание синдромов острой сердечной и хронической сердечно-сосудистой недостаточности, тромбоэмболического синдрома и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром). Гиалиново-капельная и гидропическая дистрофия нефроцитов лежит в основе нефротического синдрома. Эпителиальноклеточные гиперплазия, дисплазия и метаплазия составляют основу предраковых изменений, которые могут быть расценены как "синдром предрака".
Общепатологические процессы при их морфофункциональном анализе могут стать основой познания о морфогенезе и патогенезе. Это ярко раскрывается на примере изучения сущности
воспаления как сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение. Воспаление становится своеобразной моделью местного изучения причинно-следственных связей во времени между альтерацией, реакцией клеточных и гуморальных систем защиты, регенерацией, дисрегенерацией и опухолевым ростом. Не менее интересна причинно-следственная связь склероза, дисрегенерации и рака.
В последнее десятилетие морфогенез и патогенез многих общепатологических процессов и болезней пытаются раскрыть с позиций нарушения межклеточных взаимодействий, чему способствуют успехи молекулярной биологии. Первые шаги по расшифровке этих взаимодействий были сделаны при изучении Т— В- и Т-клеточно-моноцитарного взаимодействия. Эти исследования позволили выделить и охарактеризовать ряд медиаторов (лимфокинов и монокинов), объединенных впоследствии в группу цитокинов. В настоящее время известно, что межклеточные взаимодействия обеспечиваются четырьмя группами факторов: адгезивными молекулами, экстрацеллюлярным матриксом, растворимыми медиаторами и онкогенами.
Особое внимание обращается на взаимодействие клеток и экстрацеллюлярного матрикса. В частности, установлено, что экстрацеллюлярный матрикс может модулировать пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток в эмбриогенезе, при регенерации, а также при опухолевом росте. Связь клеток с экстрацеллюлярным матриксом осуществляется посредством интегриновых рецепторов (интегринов), взаимодействующих с его компонентами: коллагенами, гликопротеидами, гепаринсульфатами, гликозамингликанами.
Являясь трансмембранными образованиями, интегриновые рецепторы одновременно взаимодействуют как с компонентами экстрацеллюлярного матрикса, так и с белками цитоскелета клеток. Фосфорилирование рецепторов может быть стимулом для клеточной пролиферации, а изменения количества рецепторов, распределения их в клеточной мембране и повреждение структуры могут приводить к нарушениям цитоскелета, а следовательно, морфологическим изменениям в клетках. При этом учитывается роль многих факторов роста.
Молекулярная биология пытается раскрыть молекулярные основы многих патологических процессов и болезней. Примером могут служить аутоиммунизация и рак легкого в рубце.
Установлено, что аутоиммунизация обусловлена следующими факторами [Пальцев М.А., 1995]:
▲ ненормальной экспрессией некоторых поверхностных молекул, обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной системы; а дисбалансом продукции цитокинов, регулирующих экспрессию большинства поверхностных рецепторов;
▲ нарушением взаимодействия онкогенов, регулирующих апоптоз;
▲ особенностями генотипа;
▲ природой повреждающего агента.
Показано, что при периферическом раке легкого склероз имеет промоторное значение в развитии опухоли [Коган Е.А., 1991]. В рубце развивается местная иммунодепрессия, поскольку затруднены миграция в эту зону основных эффекторных клеток антибластомного иммунитета (Т-киллеров, макрофагов и NK-клеток) и циркуляция антиопухолевых антител. В рубце нарушается обмен коллагенов, что создает благоприятные условия для развития предраковых пролифератов. В рубцах легкого увеличивается удельный вес коллагенов III, IV и V типов, а также относительно уменьшается концентрация коллагена I типа. Такое изменение соотношения коллагенов может способствовать развитию нарушений пролиферации и дифференцировки клеток, замурованных в фиброзной ткани, и приводить к возникновению предраковых пролифератов, а затем и рака. Помимо этого, в рубцах имеются нарушение взаимодействия клеток, ослабление контактного торможения и увеличение синтеза онкобелков, факторов роста, выявляемых на стадиях гиперплазии и дисплазии и усиливающихся при развитии рака.
Не вызывает сомнения, что в раскрытии тонких механизмов различных видов патологии человека молекулярной биологии принадлежит большое будущее
Первые успехи молекулярной биологии в раскрытии тонких морфогенетических и патогенетических механизмов обнадеживают, несмотря на то, что механизмы, обусловливающие многообразие взаимодействия цитокинов, адгезивных молекул и молекул экстрацеллюлярного матрикса, выяснены недостаточно. Можно с уверенностью сказать, что у этого направления большое будущее.
Лекция 3
МОРФОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ
Повреждение органов начинается на молекулярном или клеточном уровне, поэтому изучение патологии начинается с познания причин и молекулярных механизмов структурных изменений, возникающих в клетках при их повреждении.
Структура нормальной клетки генетически направлена на осуществление определенного метаболизма, дифференцировку и специализацию. В ответ на воздействие различных факторов в клетках развивается процесс адаптации. В результате этого процесса клетки могут достигать нового устойчивого состояния, позволяющего им приспособиться к подобным воздействиям. Если лимиты адаптивного ответа клетки исчерпаны, а адаптация невозможна, то возникает повреждение клетки, до определенного предела обратимое. Однако, если неблагоприятный фактор действует постоянно или его интенсивность очень велика, развивается необратимое повреждение, или смерть, клетки.
Смерть клетки — конечный результат ее повреждения, главное следствие ишемии, инфекции, интоксикации, иммунных реакций. Кроме того, это естественное событие в процессе нормального эмбриогенеза, развития лимфоидной ткани, инволюции органа под действием гормонов, а также желаемый результат радио- и химиотерапии при раке.
Существует два типа клеточной смерти — некроз и апоптоз.
Некроз — наиболее распространенный тип смерти клетки. Он проявляется ее резким набуханием и разрывом клеточной мембраны, денатурацией и коагуляцией цитоплазматических белков, разрушением клеточных органелл. Апоптоз необходим для нормальной элиминации ненужных клеточных популяций в процессе эмбриогенеза и при различных физиологических процессах. Апоптоз встречается и при патологических процессах; в этом случае он сопровождается некрозом.
Причины повреждения клеток
Различают следующие причины повреждения клеток.
1. Гипоксия. Она является исключительно важной и распространенной причиной повреждения и смерти клеток. Уменьшение кровотока (ишемия), возникающее при появлении препятствий в артериях, обычно при атеросклерозе или тромбозе, является основной причиной гипоксии. Другой причиной может быть неадекватная оксигенация крови при сердечно-сосудистой недостаточности. Снижение способности крови к транспортировке кислорода, например при анемии и отравлении СО2 — третья и наиболее редкая причина гипоксии. В зависимости от тяжести гипоксии клетки могут адаптироваться к ней, повреждаться или погибать.
2. Физические агенты. К ним относят механическую травму, чрезмерное снижение или повышение температуры окружающей среды, внезапные колебания атмосферного давления, радиацию и электрический шок.
3. Химические агенты и лекарства. Даже простые химические соединения, такие как глюкоза и поваренная соль, в повышенных концентрациях могут вызвать повреждение клеток непосредственно или путем нарушения их электролитного гомеостаза. Кислород в высоких концентрациях очень токсичен.
Следовые количества веществ, известных как яды (мышьяк, цианиды, соли ртути), могут разрушить достаточно большое количество клеток в течение минут и часов.
Разрушительным действием обладают также многие факторы окружающей среды: пыль, инсектициды и гербициды; промышленные и природные факторы, например уголь и асбест; социальные факторы: алкоголь, курение и наркотики; высокие дозы лекарств.
4. Инфекционные агенты. Они включают как субмикроскопические вирусы, так и ленточных червей. К инфекционным агентам относятся риккетсии, бактерии, грибы, а также более высоко организованные формы паразитов.
5. Иммунные реакции. Могут защищать организм, но могут вызвать и его смерть. Хотя иммунная система защищает организм от воздействия биологических агентов, тем не менее иммунные реакции могут привести к повреждению клеток. Развитие некоторых иммунных реакций лежит в основе аутоиммунных болезней.
6. Генетические нарушения. Многие врожденные нарушения метаболизма связаны с энзимопатиями, чаще отсутствием фермента.
7. Дисбаланс питания. Нередко является основной причиной повреждения клеток. Дефицит белковой пищи и витаминов остается распространенным явлением.
Механизмы повреждения клеток
Молекулярные механизмы повреждения клеток, приводящие к их смерти, очень сложны. Существуют четыре наиболее чувствительные внутриклеточные системы:
▲ поддержание целости клеточных мембран, от которой зависит ионный и осмотический гомеостаз клетки и ее органелл;
▲ аэробное дыхание, связанное с окислительным фосфорилированием и образованием аденозинтрифосфата (АТФ);
▲ синтез ферментов и структурных белков;
▲ сохранение единства генетического аппарата клетки. Структурные и биохимические элементы клетки тесно взаимосвязаны. Например, нарушение аэробного дыхания повреждает натриевый насос мембраны, который поддерживает ионно-жидкостный баланс клетки, что приводит к нарушению внутриклеточного содержания ионов и воды.
Морфологические изменения становятся очевидными только после того, как нарушения биологической системы клетки проходят некий критический уровень, причем развитие морфологических признаков смертельного повреждения клетки занимает больше времени, чем появление обратимых изменений. Например, набухание клетки обратимо и может развиться в течение нескольких минут, а достоверные светооптические признаки смерти клетки в миокарде выявляются лишь спустя 10—12 ч после тотальной ишемии, хотя известно, что необратимые повреждения наступают уже через 20—60 мин. Естественно, ультраструктурные повреждения будут видны раньше, чем светооптические.
Реакция клеток на повреждающие воздействия зависит от типа, продолжительности действия и тяжести повреждающего фактора. Например, малые дозы токсинов или непродолжительная ишемия могут вызвать обратимые изменения, тогда как большие дозы того же токсина и продолжительная ишемия способны привести к немедленной гибели клетки или медленному необратимому повреждению, вызывающему клеточную смерть. Тип, состояние и приспособляемость клетки также определяют последствия ее повреждения. Для ответа клетки на повреждение важны ее гормональный статус, характер питания и метаболические потребности.
Механизмы действия многих повреждающих агентов хорошо известны. Так, многие токсины вызывают повреждение клеток, воздействуя на эндогенные субстраты или ферменты. Особенно чувствительны к действию токсинов гликолиз, цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование на внутренних мембранах митохондрий. Например, цианид инактивирует цитохромоксидазу, а флуороацетат препятствует реализации цикла лимонной кислоты, что в результате приводит к недостаточности АТФ. Некоторые анаэробные бактерии, например Clostridium perfringens, высвобождают фосфолипиды, которые атакуют фосфолипиды клеточных мембран, повреждая их.
Наиболее важными для развития повреждения и смерти клетки считают следующие четыре механизма.
1. При недостаточном поступлении кислорода в ткани образуются его свободные радикалы, вызывающие свободнорадикальное пероксидное окисление липидов (СПОЛ), что оказывает разрушительное действие на клетки.
2. Особую роль в повреждении клетки играет нарушение гомеостаза кальция. Свободный кальций в цитозоле присутствует в исключительно низких концентрациях по сравнению с таковым вне клетки. Это состояние поддерживается связанными с клеточной мембраной энергозависимыми Са2+, Mg2+-АТФазами. Ишемия и некоторые токсины вызывают увеличение концентрации кальция в цитозоле путем его избыточного поступления через плазматическую мембрану и высвобождения из митохондрий и эндоплазматической сети. Повышенное содержание
кальция в клетке ведет к активации ряда ферментов, повреждающих клетку: фосфолипаз (повреждение клеточной мембраны), протеаз (разрушение мембраны и белков цитоскелета), АТФаз (истощение запасов АТФ) и эндонуклеаз (фрагментация хроматина).
3. Потеря митохондриями пиридиннуклеотидов и последующая недостаточность АТФ, а также снижение синтеза АТФ являются характерными как для ишемического, так и для токсического повреждения клеток. Высокоэнергетические фосфаты в форме АТФ требуются для многих процессов синтеза и расщепления, происходящих в клетках. К этим процессам относятся мембранный транспорт, синтез белка, липогенез и реакции деацилирования — реацилирования, необходимые для фосфолипидного обмена. Имеется много данных о том, что недостаточность АТФ играет роль в потере целости плазматической мембраны, что характерно для смерти клетки.
4. Ранняя потеря плазматической мембраной избирательной проницаемости — постоянный признак всех видов повреждения клеток. Такие дефекты могут возникать вследствие ряда событий, связанных с потерей АТФ и активацией фосфолипаз. Кроме того, плазматическая мембрана может быть повреждена в результате прямого воздействия некоторых бактериальных токсинов, вирусных белков, компонентов комплемента, веществ из лизированных лимфоцитов (перфоринов), а также ряда физических и химических агентов.