Лекция №3. Твердые лекарственные формы.

Порошки. Гранулы. Оборудование. Упаковка. Таблетки как ЛФ

Порошки (ОФС.1.4.1.0010.15 ГФ XIII) – лекарственная форма, состоящая из твердых отдельных сухих частиц различной дисперсности, обладающая свойством сыпучести. Порошки должны быть однородными и иметь размер частиц не более 0,16 мм (при отсутствии указания в частных статьях). Порошки представляют собой свободные дисперсные системы без дисперсионной среды с мелкодисперсными частицами разного размера и формы.

Схема 9. Достоинства и недостатки порошков как ЛФ

Процесс получения порошков можно считать в некотором роде стадией подготовки сырья, поскольку порошки, благодаря своим физическим свойствам (в частности сыпучести), являются исходным продуктом для изготовления гранул, пеллет, таблеток, драже, приготовления растворов и суспензий и других твердых ЛФ. Достоинства и недостатки порошков как ЛФ представлены на схеме 9. Многие недостатки можно преодолеть, используя качественные упаковочные материалы и соблюдая надлежащее хранение, как исходных ингредиентов, так и самих порошков.

В зависимости от необходимости, процесс получения порошков состоит из следующих стадий:

• измельчение – при несоответствии размеру частиц, обозначенному в регламенте или иной документации;

• фракционное деление (просеивание) – при несоответствии гранулометрического состава, неотъемлемая стадия после измельчения;

• смешивание (для многокомпонентных порошков);

• дозирование (фасовка), упаковка, маркировка.

Измельчение – механический процесс преобразования крупных частей твердого вещества в более мелкие (вплоть до состояния порошка). Технологическая необходимость: получение равномерной смеси либо для точности дозирования порошка как ЛФ, либо для получения полупродукта удобного для изготовления растворов, таблеток, капсул и др. ЛФ (за счет свойства сыпучести и также удобного для смешения и точного дозирования). Терапевтическая необходимость: обеспечение быстрого терапевтического эффекта. Равномерность гранулометрического состава впоследствии обеспечивается просеиванием. Применяются следующие типы измельчителей: шаровые и стержневые мельницы, вертикальные мельницы, струйные мельницы.

Просеивание (грохочение) – технологический процесс в изготовлении твердых ЛФ, основанный на разделении неравномерной по гранулометрическому составу смеси на несколько групп (2 и более) со схожим размером частиц. Цель процесса: гомогенизация состава порошка с получением частиц заданного размера. Также происходит разрушение образовавшихся в процессе измельчения агломератов. Обязательный процесс после измельчения. Применяемые конструкции сит: вращательно-вибрационные, роторные и маятниковые сита.

Смешивание – технологический процесс в изготовлении твердых ЛФ, в котором идет гомогенизация порошкообразной смеси, состоящей из двух и более компонентов, путем тщательного перемешивания в смесителях. Разработка технологии процесса затрудняется тем, что порошки-компоненты могут обладать различными физико-химическими и технологическими свойствами, что требует тщательного подбора оптимальных условий смешивания. Кроме того, на процесс будут влиять условия проведения смешения: соотношение компонентов, скорость смешения, соотношение объемов смеси и смесителя. Не меньше на процесс влияет и конструкция аппаратов. В основном применяются следующие типы смесителей: барабанные, лопастные, контейнерные, пневманические.

Процесс смешивания часто совмещается в другими технологическими процессами, например грануляцией или измельчением. Оба процесса могут быть использованы как для приготовления соответствующих твердых ЛФ, так и в качестве стадий подготовки сырья для других форм (таблетки или капсулы)

Гранулы (ОФС.1.4.1.0010.15 ГФ XIII) – твердая дозированная или недозированная лекарственная форма в виде крупинок (агрегатов частиц порошка) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащая одно или несколько действующих веществ с добавлением вспомогательных веществ.

Грануляция – технологический процесс в изготовлении твердых ЛФ, направленный на укрупнение частиц порошка до состояния гранул. Гранулирование – важный процесс, позволяющий избавиться от некоторых недостатков порошков (как сырья для таблетирования или капсулирования, так и готовой ЛФ): предотвращение расслоения таблетируемых масс, увеличение сыпучести сырья, обеспечание лучшей точности дозирования, менее склонны к выветриванию и отсыреванию, хуже адсорбируют посторонние газы. В промышленности применяется два метода грануляции: сухая (размолом) и влажная.

Сухая грануляция – технологический метод получения гранул путем уплотнения порошкообразного материала. Применяется, если влажная грануляция оказывает дестабилизирующее воздействие на гранулируемую массу (в частности, негативное влияение может отказать сушка или увлажнение), а также при хорошей прессуемости материала. Основные стадии процесса (некоторые могут отсутствовать в тех или иных технологиях) представлены схемой 10.

Процесс осуществляется с использованием прессов-грануляторов, совмещающим перечисленные стадии. При использовании метода сухой грануляции могут дополнительно вводиться сухие связывающие вещества (например, микрокристаллическая целлюлоза, полиэтиленоксид) для увеличения сцепления между частицами.

Схема 10. Сухая грануляция

Влажная грануляция – технологический метод получения гранул путем уплотнения порошкообразного материала, смачиваемого гранулирующими жидкостями, с последующей сушкой (схема 11).

Влажной грануляцией уплотняют порошки с плохой сыпучестью и слабой способностью к сцеплению между частицами. Для преодоления этих нежелательных свойств порошков добавляют связующие растворы, не взаимодейсвующие с гранулируемой массой (растворители, растворы полимеров). Применяемое оборудование в процессе влажной грануляции: роторно-передаточный гранулятор, смеситель-гранулятор, вертикальные грануляторы, грануляторы псевдоожиженного слоя.

Схема 11. Влажная грануляция

После образования гранул следует процесс сушки, в результате которого удаляется лишняя влага из материала. В промышленности существует большое число конструкций сушильных аппаратов: распылительные, вакуумные, сублимационные, ленточные, роторные, полочные шкафы, комбинированные.

Фасовка сыпучих лекарственных форм производится с использованием дозаторов объемного принципа действия (например, шнековых и вакуумных). Дозаторы такого типа просты в эксплуатации и имеют высокую производительность. Чем меньше масса дозируемого порошка и выше скорость фасовки, тем выше погрешность. В ГФ XIII относительно массы порошка сформулированы требования по допустимым отклонениям.

Упаковывают порошки и гранулы, используя следующие материалы в завизимости от свойств: бумажные капсулы (проклеенная, вощеная, парафиновая, пергаментная бумага), целлофан, флаконы с притертыми пробками, пакеты «Саше», желатиновые капсулы (являющиеся самостоятельной ЛФ).

Таблетки (ОФС.1.4.1.0015.15 ГФ XIII) – твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ (схема 13).

Требования, предъявляемые к таблеткам:

• Точность дозирования

Однородность распределения вспомогательных и лекарственных веществ по таблетке, точный вес всех компонентов для каждой таблетки отдельно – качественная подготовка таблетируемой массы

• Механическая прочность

Баланс свойств для достижения качественной продукции для упаковки, хранения, транспортировки, употребления

• Распадаемость/растворимость

Необходимая распадаемость при достаточной прочности – оптимальное соблюдение состава по вспомогательным веществам в совокупности с правильно подобранными технологическими параметрами производства.

В частности, как прочность, так и распадаемость, зависят от:

• Количества связывающих веществ (чем их больше, тем выше прочность, но хуже распадаемость)

• От давления прессования (параметр давления имеет оптимум значения, отклонение от которого делает таблетки хрупними)

• Качество/количество разрыхляющих веществ (обратная зависимость по отношению к связывающим веществам)

• Свойств других вспомогательных веществ, способствующих смачиванию (улучшение растворимости)

Как и другие ЛФ, таблетки обладают рядом преимуществ и недостатков (схема 12)

Схема 12. Достоинства и недостатки таблеток как ЛФ

Схема 13. Группы вспомогательных веществ, используемых в таблетировании.