Поражение печени.

В клинической картине МВ доминируют бронхолегочные изменения, определяя течение и прогноз заболевания более чем у 90% больных. Однако поражения желудочно-кишечного тракта, прежде всего, поджелудочной железы и печени существенно влияют как на состояние больных, так и на качество их жизни. Вовлечение печени в патологический процесс при муковисцидозе протекает часто субклинически. По данным разных авторов, клинические признаки поражения печени встречаются у 2-33% пациентов и от 5 до 73% выявляются на аутопсии. Данные различных авторов о выявлении циррозов печени при МВ заметно отличаются и колеблются от 2 до 20%.

Согласно полученным нами данным, изменения гепатобилиарной системы выявляются у 92% детей с МВ, не получающих гепатопротекторной и желчегонной терапии, причем у 7,5% в виде билиарного цирроза печени.

Проявления поражения желчевыводящих путей варьируют от бессимптомных желчных камней до стриктур желчевыводящих путей. Холелитиаз встречается у 3-10% больных. У взрослых пациентов возможно развитие холангиокарциномы, высок риск развития гастроинтестинальных злокачественных опухолей.

Патогенез заболеваний печени при муковисцидозе.

Причины поражения печени при муковисцидозе мультифакторны и не совсем ясны до настоящего времени. Однако некоторые авторы указывают, что тяжелые поражения печени наиболее часто возникают у гомозигот по DF508 мутации. В последнее время появились данные о связи между HLA – комплексом и заболеваниями печени при муковисцидозе. Найдено увеличение А2, В7, DR2 (DRw15) и DQw6 локусов у детей, имеющих поражения печени. Причем риск возникновения заболеваний печени увеличивается от HLA A2 к DQ – позиции, поэтому, возможно, связанные с заболеванием аллели могут лежать около DQB – локусов.

МВТР локализуется только в апикальной части мембраны эпителия желчевыводящих протоков и является причиной вовлечения билиарного тракта в патологический процесс. Этот факт доказывается исследованиями печени, проведенными с помощью современной световой и электронной микроскопии, которые показали, что патологические изменения более выражены в эпителии желчных протоков, чем в паренхиматозных клетках печени и могут быть найдены у пациентов без визуализируемой обычными методами патологии гепатобилиарного тракта и изменений в биохимии крови.

Характерное поражение печени при МВ: фокальный билиарный фиброз с явлениями отека, хронической воспалительно-клеточной инфильтрацией, пролиферацией желчных протоков, скоплениями эозинофильных PAS-позитивных масс во внутрипеченочных протоках. Далее эти изменения прогрессируют и ведут к мультилобулярному билиарному циррозу и портальной гипертензии. При МВ функция гепатоцита длительно не страдает, поэтому продукция составных частей желчи долго сохраняется на физиологическом уровне. Однако вследствие нарушения функции МВТР желчь становится более концентрированной, что ведет, с одной стороны, к закупорке внутридольковых желчных канальцев, с другой стороны, к локальному повышению концентрации липофильных желчных кислот. Обструкция желчных канальцев может привести к рефлюксу желчи, а это, в свою очередь, может вызвать повреждение гепатоцитов, степень которого будет зависеть от способности клетки к обратному захвату компонентов желчи и ее детоксикации сульфатионами или глутатионами.

У пациентов, не получающих адекватное лечение, часто встречается мальабсорбция желчных кислот. При этом потеря желчных кислот варьирует от 24 до 57 мг/кг/сутки. Концентрация желчных кислот в двенадцатиперстной кишке уменьшена, но при этом одновременно увеличен глицин/тауриновый коэффициент. Добавка таурина в пищу улучшает глицин/тауриновое отношение желчных кислот в крови, а не в желчных кислотах, которые содержатся в двенадцатиперстной кишке.

Желчные кислоты могут быть более концентрированы, возможно, из-за нарушения транспорта электролитов или отсутствия ответа на секретин при МВ. В желчных протоках и желчном пузыре часто обнаруживается увеличение продукции слизи, что приводит к повышению вязкости желчи и образованию желчных камней. Увеличение продукции слизи может вести к развитию стриктур желчевыводящих путей.

Наиболее частая патология печени – стеатоз печени (жировой гепатоз, жировая печень) выявляется у 40-60% пациентов. Полагают, что жировое перерождение гепатоцитов может быть связано с дефицитом эссенциальных жирных кислот.

При МВ отмечается усиление перекисного окисления липидов на фоне низкого уровня α-токоферола, β-каротина и витамина С. Уменьшенная антиоксидантная защита вместе с высокой потребностью в α-токофероле для поддержания нормального сывороточного уровня, могут быть важными факторами в развитии заболеваний печени при МВ. Учитывая данный факт целесообразно проведение антиоксидантной терапии (веторон, кудесан и др.).

Бактерии и их токсины также могут влиять на состояние гепатобилиарного тракта, т.к. бактериальные липополисахариды являются потенциальными триггерами воспаления.

Частое назначение гепатотоксичных антибактериальных препаратов также может оказывать влияние на печень. Флуклоксациллин и амоксициллин с клавулановой кислотой, известные своими холестатическими эффектами у взрослых без МВ, часто используются в педиатрической практике при МВ и могут вызывать поражение печени у этих больных.

В последнее время появились данные о нарушении нейроэндокринной регуляции ЖКТ при МВ и, прежде всего, нарушение выработки и структуры гастроинтестинальных полипептидов, что может влиять на выработку и выделение компонентов желчи, внутрипеченочную циркуляцию желчных кислот, увеличение проницаемости стенки тонкой кишки.