- •Нижегородская государственная медицинская академия
- •Содержание
- •Фенолы, хиноны и их производные как лекарственные препараты
- •Лекарственные вещества
- •Испытание на подлинность
- •Количественное определение фенолов
- •1. Методы галогенирования.
- •2. Метод ацетилирования.
- •3. Фотоколориметрический метод с использованием цветных реакций.
- •Производные нафтохинонов к-витаминного действия (противогеморрагического и коагуляционного)
- •Фитол широко распространен в природе, он содержится в растениях и составляет основную часть растворимого пигмента хлорофилла.
- •Производные пара-аминофенола
- •Парацетамол.
- •Количественное определение парацетомола
- •Ароматические кислоты и их производные
- •Получение
- •Производные фенолокислот
- •Амиды салициловой кислоты
- •Подлинность:
- •Чистота. Определяют примесь n-аминофенола в водном извлечении без предварительного гидролиза.
- •Производные n-аминобензойной кислоты.
- •Синтез амидов пабк
- •Производные орто-аминобензойной кислоты.
- •Лекарственные средства - производные арилалкиламина и оксифенилалкиламина
- •Очистка
- •Количественное определение
- •Адреномиметические вещества.
- •Производные замещенных гидроксипропаноламидов – бета-адреноблокаторы
- •Является наиболее эффективным препаратом этого ряда
- •Чистота
- •Количественное определение
- •Хранение. По списку б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
- •Хранение: По списку б, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
- •Биохимические предпосылки получения лекарственных веществ в ряду фенилалкиламинов.
- •Нитрофенилалкиламины
- •Чистота
- •Количественное определение
- •Бензолсульфаниламиды и их производные
- •Сульфаниламидные препараты
- •Классификация по химическому строению
- •Получение
- •Литература
Получение
Все препараты получают синтетически.
(1)-Реакция аминирования ацетильного производного n-аминобензол сульфохлорида
Получение сульфацил-натрия
Фталазол и фтазин получают из норсульфазола ацилированием фталевым ангидридом.
Салазопиридазин получают из сульфапиридазина.
Химические свойства.
Все препараты проявляют амфотерные свойства.
Основные свойства проявляются за счет первичной ароматической аминогруппы, как основание они растворяются в минеральных кислотах с образованием солей. Основные свойства выражены слабо, соли неустойчивы и в воде легко гидролизуются.
Кислотные свойства обусловлены сульфамидной группой, для которой характерна амид-иминная таутомерия:
Амидная форма Ацифома
(р--сопряжение)
Считают, что в кристаллическом состоянии сульфаниламиды существуют в амидной форме, однако при действии на них раствора NaOH образуется ациформа. Атом водорода замещается на Na. Кислотные свойства выражены сильнее, препараты реагируют с СО32-. Na-соли ациформы устойчивы.
Растворимость.
Сульфаниламидные препараты в кислотной форме не растворяются в воде, растворимы в полярных органических растворителях, в растворах щелочей и карбонатов щелочных металлов.
Препараты в виде Na-солей легко растворимы в воде.
Т.к. сульфаниламидные препараты кислотные свойства проявляют сильнее, то это следует учитывать при назначении препарата. Во избежание побочных действий рекомендуется щелочное питье.
Идентификация.
Основана на наличии функциональных групп в молекуле.
Первичная ароматическая группа
SE-реакции (по бензольному кольцу)
Замещенная аминогруппа
1. На первичную аминогруппу.
а) с ароматическими альдегидами (бензальдегидом, ванилином) образуется основание Шиффа. Реакцию можно проводить после гидролиза. Обычно наблюдаются желто-оранжевое окрашивание.
б) реакция диазотирования (красно-оранжевое окрашивание)
2. Реакции комплексообразования
с Fe3+(FeCl3), Cu2+(CuSO4), Co2+(СoCl2) с образованием окрашенных соединений. Атом водорода замещается на катион металла. В кислотно-основное взаимодействие вступает ациформа, которая получается при растворении препарата в 0,1М NaOH без избытка. На характер протекания реакции оказывает влияние заместители в сульфамидной группе. В случае гетероцикла, возможно образование внутримолекулярной связи и комплексные соединения не растворяются в воде.
3. Наличие серы в препарате доказывают путем окисления до S6+ кипячением в HNO3 до SO42-, который определяют с BaCl2.
4. На ароматический цикл.
Аминогруппа сульфаниламидного препарата – электронодонорный ориентант Ι рода, активирующий бензольное кольцо в реакции SE.
С количественным выходом протекает реакция бромирования (согласованная ориентация):
5. Реакция пиролиза (Селисеного) – разложение органических веществ, при длительном повышении температуры без доступа воздуха. Обычно эти реакции сопровождаются образованием плава, остатка характерного цвета, и выделением газообразных веществ. Цвет плава зависит от структуры препарата.
- стрептоцид образует плав фиолетового цвета, запах аммиака;
- норсульфазол, фталазол – плав бурого цвета, запах Н2S.
6. В солевых формах препаратов определяют катион Na+ (пламя горелки окрашивается в желтый цвет).
7. Физические свойства (Тпл., спектры)
Частные реакции подлинности.
Фталевую кислоту во фталазоле определяют по реакции образования флуоресцеина (серная кислота в присутствии резорцина).
зеленая флюоресценция
Салазопиридазин окрашивается в оранжевый цвет за счет хромофора азогруппы при действии цинковой пылью в щелочной среде.
Чистота.
Прозрачность и цветность водного или щелочного раствора в зависимости от рН.
Предел кислотности и щелочности.
Предел содержания SO42-, Cl-, тяж. Ме.
Содержание влаги: метод высушивания, метод Фишера.
Определение содержания органических веществ с серной кислотой (обугливание).
Определение специфических примесей.
Во фталазоле определяют предел содержания фталевой кислоты. Она хорошо растворяется в воде, фталазол практически не растворим в воде, проводят анализ водного извлечения. ФК определяют методом нейтрализации (титрант –NaOH, индикатор – фенолфталеин, f экв.=1/2).
Определяют предел содержания норсульфазола во фталазоле по содержанию свободного Ar – NH2, создают условия, при которых норсульфазол переходит в раствор. Норсульфазол определяют методом нитритометрии.
Количественное определение.
Нитритометрия (первичная ароматическая аминогруппа)
Алклиметрический метод нейтрализации. Среда – протофильный растворитель ДМФА. Протофильный растворитель принимает протон от сульфаниламидных препаратов и тем самым усиливает кислотные свойства препарата.
Титруют 0,1М NaOH в смеси (метанол + бензол) для усиления нуклеофильных свойств, индикатор – тимоловый синий. Титруют до синего окрашивания в точке эквивалентности:
f экв.=1, для фталазола f экв.=1/2.
Ацидиметрический метод вытеснения. Для сульфацила натрия, сульфапиридазина натрия. Метод основан на вытеснении слабой органической кислоты из ее соли под действием титранта соляной кислоты. Индикатор: смесь метилоранжа и метиленового синего. Переход окраски от зеленой до фиолетовой.
f экв.=1.
Метод галоидирования: броматометрический, йодометрический, йодохлорметрический. Основаны на свойстве препаратов вступать в реакцию SE. Чаще используют броматометрию, метод обратного титрования. Титрант KBrO3 в присутствии KBr в кислой среде, индикатор – метилоранж. В точке эквивалентности капля свободного Br2 разрушает индикатор, проиходит обесцвечивание.
f экв.=1/4.
ФЭК – фотоэлектроколориметрический метод. Используют окрашенные продукты реакции с альдегидами, с солями тяжелых металлов, реакции образования азокрасителя (строят калибровочный график).
СФК – в видимой области спектра.
Полярография
Хранение. Список Б.
Применение. Как антибактериальные средства.
Форма выпуска. Порошки, таблетки (внутрь), некоторые водорастворимые препараты – в виде инъекций, сульфацил натрия – глазные капли, сульфопирид натрия 25-30% - глазные капли.
Комплексный препарат
Бисептол состоит из двух действующих веществ: сульфаметоксазола и производного диаминопиримидина – триметоприма. Используется при инфекциях дыхательных, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта. Обладает пролонгированным действием.
3-(n-аминобензолсульфамидо)- 2,4-диамино-5-(3`,4`,5`-
5-метилоксазол. триметоксибензил)-пиримидин.