4. Непереносимість дисахаридів:

• непереносимість лактози (дефіцит лактази); успадковується за автосомно-рецесивним типом. Патологія клінічно виявляється вже у перші дні життя немовляти при харчуванні материнським молоком. Основними симптомами є блювання, діарея, спазми та біль у животі, метеоризм. Недостатність лактази можна діагностувати використовуючи водневий тест, що являє собою визначення концентрації водню у видихуваному повітрі до і після навантаження лактозою. Водень утворюється в результаті дії ферментів мікроорганізмів товстого кишечника на лактозу. У день проведення аналізу пацієнт випиває рідину, що містить лактозу (2 г/кг, але не більше 50 г, у вигляді молочної суміші, розведеної у 200 мл води), після чого за допомогою спеціального приладу вимірюють вміст водню у видихуваному повітрі кожні 30 хвилин упродовж 3 годин після навантаження. Високий рівень водню – показник непереносимості лактози. Критерієм діагностики дефіциту лактази у дорослих хворих є підвищення концентрації водню на 20 і більше частинок на мільйон (ppm) через 3 години після навантаження порівняно з базовим рівнем (до харчового навантаження). У дітей до 3 років для забору повітря застосовують спеціальні маски. Недостатність лактази особливо часто трапляється у мешканців східних країн та населення Північної Америки. Непереносимість лактози також збільшується з віком. Для людей із непереносимістю лактози існує декілька варіантів харчування: деякі з них здатні вживати продукти, що пройшли процес молочнокислого бродіння (наприклад, сир, кефір), оскільки в цих продуктах лактоза перетворена бактеріями на молочну кислоту. Ті, у яких непереносимість розвинена дуже сильно, можуть вживати спеціальні молочні продукти, що містять дуже незначну кількість лактози. Так, наприклад, у молоко, призначене для людей із непереносимістю лактози, штучно додається фермент лактаза, який одержують із дріжджів. Крім того, існує можливість приймати фермент лактазу у вигляді таблеток разом із молочними продуктами. Лактоза, гідролізуючись на галактозу та глюкозу, є основним джерелом надходження галактози до організму дитини. Галактоза входить до складу цереброзидів білої речовини мозку. Крім того, лактоза є субстратом для росту молочнокислих бактерій кишечнику. Таким чином, безлактозна дієта не є оптимальною в дітей із лактазною недостатністю;

• непереносимість сахарози (дефіцит сахарази); успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Наслідком дефекту ферменту сахарази у слизовій оболонці кишечнику є порушення пристінкового травлення сахарози з утворенням глюкози і фруктози. Клінічна картина нагадує симптоматику непереносимості лактози, однак зумовлена введенням до раціону харчування дитини сахарози (бурякового цукру), що міститься в частково адаптованих молочних сумішах, фруктовому соці, фруктовому пюре, овочевих стравах, випічці. Основним симптомом є профузна водяниста діарея з кислим запахом, яка ускладнюється дегідратацією, підвищенням температури тіла і колапсом. Діагноз підтверджується шляхом навантаження сахарозою (2 г/кг). Кінцевий діагноз ставлять на основі кількісного визначення активності сахарази в біопсійному матеріалі з тонкого кишечника. Лікування полягає у призначенні хворій дитині дієти, що не містить сахарози та з обмеженням у їжі крохмалю (імовірне існування непереносимості й ізомальтози). Рекомендується широке використання в раціоні овочів і фруктів, основним вуглеводним компонентом яких є фруктоза (шпинат, цвітна та брюссельська капуста, зелений горошок, помідори, салат, стручкова квасоля, вишня, лимони). Як підсолоджувач можна використовувати фруктозу або глюкозу;

• непереносимість мальтози (дефіцит мальтази та ізомальтази). Мальтоза та ізомальтоза – продукти гідролізу крахмалю і глікогену. Через відсутність відповідних ферментів продукти неповного розщеплення крохмалю накопичуються в кишечнику та піддаються бродінню, внаслідок чого розвивається діарея. Методом лікування є вилучення із раціону мальтози, крохмалю та глікогену або додавання до їжі ферменту мальтози.

• комбіновані форми непереносимості дисахаридів (комбінований дефіцит дисахаридаз). Недостатність сахарази може виявлятися разом із недостатністю ізомальтази. Основними симптомами є метеоризм, діарея, новонароджені діти відстають у розвитку.

Для діагностики різних порушень перетравлювання використовують також проби з навантаженням певними вуглеводами. Недостатність дисахаридаз можна діагностувати за допомогою введення дисахариду та подальшого визначення концентрації глюкози в крові. Для більшої чутливості цей тест проводять вводячи спочатку дисахарид (50 г), а потім еквівалентну кількість моносахаридів, що входять до його складу (по 25 г кожного). Після навантаження концентрація глюкози в крові збільшується приблизно на 50% відносно норми. При патології спостерігають незначну гіперглікемію.

Якщо тест при навантаженні моносахаридом супроводжується адекватним підвищенням його концентрації в крові, а навантаження дисахаридом не дає нормальної реакції, то це, швидше за все, свідчить про дефект кишкової дисахаридази, а не про порушення системи транспорту моносахариду.

5. Непереносимість крохмалю (дефіцит амілази підшлункової залози). Амілаза підшлункової залози гідролізує полісахаридний ланцюг крохмалю та інших довголанцюгових вуглеводів із утворенням дисахаридів. При дефіциті амілази підшлункової залози гарний лікувальний ефект досягається шляхом призначення замісної терапії ферментними препаратами.

6. Мукополісахаридози – гетерогенна група захворювань, віднесених до спадкових захворювань обміну гетерополісахаридів, що є структурними компонентами протеогліканів. Мукополісахаридози супроводжуються надлишковим накопиченням у тканинах та підвищеною екскрецією певних глікозаміногліканів із сечею. Для більшості мукополісахаридозів характерний аутосомно-рецесивний тип успадкування, крім синдрому Гюнтера (зчеплений із Х-хромосомою, рецесивний). Мукополісахаридози є тяжкими захворюваннями, які проявляються глибокими порушеннями з боку сполучної тканини багатьох внутрішніх органів, помутнінням рогівки, патологією кісток і суглобів (кіфоз, кіфосколіоз, сколіоз, укорочення трубчастих кісток), затримкою росту та розвитку дитини, ранньою смертністю.

Серед мукополісахаридозів виділяють ряд типів, кожен із яких зумовлений дефіцитом специфічної лізосомної гідролази, що бере участь у послідовному розщепленні глікозаміноглікану:

I тип – синдром Гурлера (недостатність ферменту α-L-ідуронідази). Виділяють підтипи: Гурлер, Шейє, змішаний варіант. Для всіх характерне накопичення в тканинах і підвищена екскреція з сечею дерматан- і гепарансульфатів. Клінічна симптоматика проявляється вже з народження характерним зовнішнім виглядом дитини – типові зміни черепа, “гротескні” риси обличчя, порушена рухливість багатьох суглобів, абдомінальні грижі. Захворювання прогресує, з’являються гепатоспленомегалія, серцево-судинні порушення, дихальні розлади. Часті респіраторні інфекції. Характерні також помутніння рогівки, різке зниження інтелекту і карликовий ріст. Перебіг захворювання злоякісний, призводить до інвалідизації хворих упродовж декількох років. Це найбільш прогресуючий мукополісахаридоз, тому діти гинуть, не досягнувши десятирічного віку.

II тип – синдром Хантера (Гюнтера) (недостатність ферменту ідуроносульфатсульфатази). Характерне відкладення у тканинах і екскреція з сечею дерматан- і гепарансульфатів. Клінічні ознаки менш виражені, тривалість життя є більшою, ніж при інших типах мукополісахаридозів. Хвороба проявляється у ранньому віці (2–4 роки) потовщенням ніздрів, губ, язика, порушенням рухливості суглобів, затримкою росту. До двох років відмічають такі ознаки, як шумне дихання (обструкція верхніх дихальних шляхів), повторні риніти, пахові та пупкові грижі. Зовнішніми ознаками захворювання є поява грубих рис обличчя (гаргоїлізм), з’являється низький грубий голос, виникають часті гострі респіраторні вірусні інфекції. Частими ознаками хвороби є потовщена шкіра, коротка шия, рідкі зуби.

III тип – синдром Санфіліппо (недостатність ферменту гепарансульфатсульфатази). Залежно від природи первинного біохімічного дефекту виділяють чотири підтипи: А, В, С, D. Захворювання виявляють зазвичай на другому році життя дитини; при цьому соматичні зміни незначні: відставання росту, легкі зміни скелета, іноді невелике збільшення печінки та селезінки, які часто не привертають уваги лікаря і хворому ставлять діагноз «неспецифічна розумова відсталість». Однак психічний розвиток дитини при цій формі починає помітно відставати і до третього року життя припиняється. Відзначається поступова втрата набутих моторних і психічних функцій. Черепно-лицьові аномалії незначні. У клінічній картині переважають психічні розлади: деменція, агресивність. Тривалість життя не перевищує 20 років.

IV тип – синдром Моркіо (недостатність ферменту N-ацетилгексозамін-6-сульфатсульфатази). Виділяють підтипи А і В. У тканинах відкладається кератансульфат. Переважають ураження скелета й непропорційно низький зріст. На відміну від інших типів мукополісахаридозів IV тип характеризується відсутністю зниження інтелекту, помутніння рогівки, гепатоспленомегалії і “гротескних” рис обличчя.

V тип – синдром Шейє (див. I тип).

VI тип — синдром Маротто-Ламі (дефіцит ферменту арилсульфатази В). У тканинах накопичується дерматансульфат. Фенотипово нагадує мукополісахаридоз I типу, але інтелект не знижений.

VII тип – синдром Слая (дефіцит ферменту β-глюкуронідази). У тканинах накопичуються дерматан-, гепаран- і хондроїтин-сульфати. Фенотипово нагадує мукополісахаридоз I типу, але має більш доброякісний перебіг.

Діагностика окремих типів мукополісахаридозів ґрунтується на сукупності даних генеалогічного аналізу, клінічних проявів, екскреції з сечею оксипроліну (зниження), глікозаміногліканів та їх фракцій (перевищення в 5–10 разів). Точна ідентифікація типів мукополісахаридозів можлива тільки за допомогою визначення активності лізосомних гідролаз у лімфоцитах і лейкоцитах крові, культурі фібробластів шкіри, біоптатів печінки, а також у сечі. Мукополісахаридози можна діагностувати й під час вагітності шляхом визначення активності відповідних ферментів у амніотичних клітинах.

7. Гемолітичні анемії, зумовлені дефіцитом ферментів обміну вуглеводів у еритроцитах:

• дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Анемія, зумовлена дефіцитом Г6ФД, – найбільш поширена еритроцитарна ензимопатія. Гемоліз еритроцитів і скорочення тривалості їх життя при дефіциті Г6ФДГ пояснюється посиленням перекисного окиснення ліпідів плазматичної мембрани еритроцитів, оскільки знижується продукція НАДФН·Н⁺ і внаслідок цього порушується функціонування ферментної системи, що знешкоджує перекиси (глутатіонредуктаза, глутатіонпероксидаза). У дорослих недостатність в еритроцитах Г6ФД може проявлятися хронічною несфероцитарною гемолітичною анемією, гострим внутрішньосудинним гемолізом, фавізмом або проходити безсимптомно. Характерним є виявлення в еритроцитах тілець Гейнца (частіше на початку гемолітичного кризу), а також «надкушених» еритроцитів (дегмацитів). Детальнішу характеристику Г6ФДГ подано в розділі 4.7;

• дефіцит фосфоглюконатдегідрогенази. При дефіциті цього ферменту пентозофосфатного шляху, як і при дефіциті Г6ФДГ, мають місце недостатність утворення відновленого НАДФН·Н⁺, дефіцит відновленого глутатіону, надлишкове утворення в еритроциті окиснювачів, що руйнують ферментні та структурні білки еритроцитів. Це захворювання довго проходить латентно. Проявляється при надходженні в організм ліків із потужними окисними властивостями;

• дефіцит глутатіонредуктази. Клінічно дефіцит антиоксидантного ферменту ГР у крові, еритроцитах і тромбоцитах проявляється у затримці відновлення глутатіону, високій концентрації окисленого глутатіону і, таким чином, у зниженні резистентності еритроцитів і тромбоцитів. Гемоліз еритроцитів зазвичай настає спонтанно, рідше – провокується прийомом лікарських препаратів. Клініко-лабораторні прояви захворювання такі: нормохромна анемія з ретикулоцитозом у периферичній крові й тільцями Гейнца в еритроцитах; жовтяниця з високим вмістом у крові некон’югованого білірубіну; гіперплазія червоного кісткового мозку (за даними мієлограми); підвищення вмісту в крові заліза та зниження гаптоглобіну. Детальнішу характеристику ГР подано в розділі 4.18;

• дефіцит відновленого глутатіону. Важливість трипептиду глутатіону в клітині визначається його антиоксидантними властивостями. Глутатіон є кофактором ферменту глутатіонпероксидази. Відновлена форма глутатіону забезпечує знешкодження перекису водню й органічних перекисів. Клітини зі зниженим вмістом відновленого глутатіону володіють підвищеною чутливістю до гемолізу. Можливо, що за відсутності відновленого глутатіону примахін та ряд інших лікарських препаратів викликають зміни поверхні мембрани еритроцитів за рахунок утворення токсичних перекисів;

• дефіцит піруваткінази. Захворювання зустрічається з частотою 1 на 20 000 новонароджених, передається за аутосомно-рецесивним типом. При дефіциті піруваткінази в еритроциті порушуються процеси гліколізу й утворення АТФ. Це, у свою чергу, порушує транспорт катіонів, відбувається втрата еритроцитом калію та води і збільшення вмісту кальцію, знижується здатність еритроцитів змінювати свою форму, в подальшому настає дегідратація еритроцита і його гемоліз. Захворювання проявляється вже в перші роки життя, характеризується симптоматикою хронічної гемолітичної анемії з вираженим ретикулоцитозом, гіпербілірубінемією за рахунок некон’югованого білірубіну, спленомегалією. У загальному аналізі крові звертає на себе увагу не різко виражений мікроцитоз із пойкілоцитозом, фрагментацією еритроцитів, але мікросфероцитозу і тілець Гейнца немає. Досить часто захворювання прогресує і розвивається стійка і виражена анемія. Діагноз верифікується за допомогою визначення зниженої активності піруваткінази в еритроцитах. Осмотична стійкість еритроцитів нормальна;

• дефіцит глюкозофосфатізомерази. Під впливом цього ферменту глюкозо-6-фосфат в еритроциті перетворюється на фруктозо-6-фосфат. У гетерозигот хвороба проходить без клінічних проявів. У гомозигот захворювання проявляється клінічно зі всіма ознаками хронічної гемолітичної анемії, ступінь якої може бути різним. В аналізі периферичної крові визначається зниження вмісту еритроцитів і гемоглобіну, інколи виявляються шилоподібні еритроцити, овалоцити. Біохімічний аналіз крові виявляє гіпербілірубінемію. У багатьох дітей хронічна гемолітична анемія, обумовлена дефіцитом в еритроцитах глюкозофосфатізомерази, супроводжується м’язовою слабкістю, затримкою розумового розвитку;

• дефіцит гексокінази. При дефіциті гексокінази знижується концентрація проміжних продуктів гліколізу, в тому числі знижується концентрація 2,3-дифосфо-гліцерату. У таких еритроцитах гемоглобін володіє дуже високою спорідненістю до кисню. Гемоліз еритроцитів настає, коли гемоглобін погано віддає кисень;

• до спадкових гемолітичних анемій, зумовлених ферментопатіями еритроцитів, відносять також дуже рідкісні аномалії: дефіцит активності фосфофруктокінази, альдолази, тріозофосфатізомерази, фосфогліцераткінази і 2,3-дифосфогліцератмутази. Вони проявляються симптоматикою хронічної гемолітичної анемії, верифікуються за допомогою визначення активності зазначених ферментів в еритроцитах.

8. Муковісцидози (дефіцит ферментів обміну глікопротеїнів). Це спадкові захворювання, що характеризуються ушкодженням залоз внутрішньої секреції, патологічними змінами органів дихання й травлення, наявністю в’язкого слизу у вивідних протоках екзокринних залоз (переважно підшлункової та бронхіальних). Фібробласти хворих на муковісцидоз продукують циліарний чинник, який належить до комплексу імуноглобулінів G і є продуктом протеолітичного розщеплення α₂-макроглобуліну. У дітей, хворих на муковісцидоз, спостерігається висока концентрація імунореактивного трипсину в плазмі крові, цю властивість використовують для скринінгового тесту в новонароджених.