09_33_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

стресс. В ликворе больных боковым амиотрофическим склерозом выявлено повышение уровня трансмиттеров глутамата и аспартата

внесколько раз. В нервных окончаниях пораженных участков выявлено нарушение захвата потенциально токсических нейротрансмиттерных аминокислот. Процесс воздействия этих трансмиттеров

вусловиях патологии, по-видимому, связан с активацией так называемых ”рецепторов нейрональной смерти”, например N-Methyl-D- Aspartate (NMDA). Затем присоединяется серия внутриклеточных нейротоксических изменений: избыточное поступление кальция

вклетку, активация оксидантных энзиматических путей, включающих увеличенное образование окиси азота, пероксинитрита, анионов супероксидазы. Приблизительно у 20% больных с аутосомнодоминантной и у 5—7% со спорадической формой боковым амиотрофическим склерозом заболевание обусловлено мутациями гена цитозольного фермента Cu/Zn супероксиддисмутазы (СОД1) на хромосоме 21q22. Фермент катализирует конверсию токсических свободных радикалов аниона кислорода в перекись водорода. Точный механизм повреждения нейронов при наличии дефекта фермента не ясен, предполагают утрату способности детоксикации свободных радикалов с последующим их внутриклеточным накоплением или внутриклеточное депонирование дефектного фермента с последующей гибелью мотонейрона в связи с повреждениями митохондрий.

Наиболее постоянным морфологическим изменением при боковом амиотрофическом склерозе является гибель верхних и нижних мотонейронов с замещением их астроглией. Гибель верхних мотонейронов особенно заметна в V слое коры двигательной зоны головного мозга, представленном пирамидальными невроцитами и клетками Беца. Потеря мотонейронов, обнаруживаемая в виде выпадений разной степени выраженности, сопровождается образованием на их месте глиальных узелков и нейронофагией. Деструкция волокон корково-спинномозгового пути прослеживается

вбелом веществе полушария, внутренней капсуле, ножке мозга, основании моста мозга, пирамиде продолговатого мозга, боковом и переднем канатиках спинного мозга. Гибнут нейроны передних рогов спинного мозга, а также нейроны двигательных ядер черепномозговых нервов (подъязычного, блуждающего, языкоглоточного, лицевого и тройничного с аксонами). На разных участках корковоспинномозгового пути деструкция волокон выражена неравномерно, в некоторых случаях обнаруживается лишь в отдельных регионах мозга.

174

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Клинически боковой амиотрофический склероз проявляется спастико-атрофическими парезами, амиотрофиями, фасцикуляциями, фибрилляциями, пирамидной спастичностью. Только 5% больных выживают в течение 5 лет после начала заболевания. Летальный исход наступает вследствие дыхательных нарушений и пневмоний.

Опухоли центральной нервной системы. В 1999 г. в США диагностировано 16800 новых случаев внутричерепных опухолей, а умерло 13100 больных с новообразованиями ЦНС. По данным клиники Мэйо (США), в период с 1950 по 1989 г. ежегодная заболеваемость опухолями ЦНС составила 19,1 на 100 тыс. населения. Кроме того, ежегодно только в США погибают около 100 тыс. больных с метастазами в головной мозг.

Точно установленным этиологическим фактором опухолей центральной нервной системы является ионизирующая радиация, которая ответственна за развитие глиальных и менингеальных неоплазий. Облучение головы, даже в небольших дозах, может повысить риск развития менингиом в 10, а глиальных опухолей — в 3—7 раз. При этом латентный период может составлять 10—20 лет и больше. Значение других факторов (черепно-мозговая травма, использование сотового телефона, нитратная диета и др.) полностью не подтверждается в различных исследованиях.

Опухоли центральной нервной системы имеют ряд особенностей: во-первых, большинство глиальных опухолей, даже морфологически доброкачественных, обладает инфильтрирующим ростом; во-вторых, злокачественные опухоли центральной нервной системы метастазируют почти всегда по ликворным путям, т.е. распространяются в пределах центральной нервной системы; в-третьих, у детей опухоли центральной нервной системы чаще локализуются в задней черепной ямке, у взрослых — над наметом мозжечка; в-четвертых, рост опухоли в области жизненно важных центров центральной нервной системы определяет серьезный прогноз в связи с их возможным разрушением и сложностью оперативного лечения.

Выделяют следующие основные гистологические группы опухолей центральной нервной системы: 1) опухоли из нейроэпителиальной ткани; 2) опухоли мозговых оболочек; 3) лимфомы и опухоли кроветворной ткани; 4) опухоли из зародышевых клеток; 5) опухоли области турецкого седла; 6) метастатические опухоли.

Среди опухолей нейроэпителиальной ткани наибольшее значение имеют глиальные опухоли, которые делят на основании особенностей гистогенеза на две группы: астроцитарные и олигодендроглиальные, которые, в свою очередь, могут быть низкой и высокой

175

степени злокачественности (или доброкачественные и злокачественные соответственно). Опухоль высокой степени злокачественности может возникать в результате малигнизации доброкачественной опухоли, т.е. развивается вторичная глиобластома. В этом случае опухоли различной степени злокачественности располагаются в тесной близости относительно друг друга, что затрудняет диагностику поражения. Первичная глиобластома развивается с ”места в карьер”.

Глиальные опухоли подразделяют по степени злокачественности в соответствии с предложенными ВОЗ критериями, включающими наличие или отсутствие атипии ядер, митозов, пролиферации микрососудов, некроза. Гистологическое строение опухоли, возраст больного и наличие у него других заболеваний — важнейшие прогностические факторы.

Астроцитарные опухоли составляют примерно 50% всех неоплазий ЦНС. Возрастной пик возникновения этой опухоли приходится на 3—4-ю декады жизни. К д о б р о к а ч е с т в е н н ы м а с т р о ц и - т а р н ы м о п у х о л я м относят фибриллярную астроцитому, пилоцитарную астроцитому и плеоморфную ксантоастроцитому. Среди них доброкачественнее по течению пилоцитарная астроцитома и плеоморфная ксантоастроцитома, растущие в виде узла, чем фибриллярная астроцитома, характеризующаяся диффузным ростом. Частая локализация — большие полушария головного мозга, реже мозжечок, ствол мозга, спинной мозг. Средняя продолжительность жизни больных составляет 5 лет. Однако встречаются случаи, когда опухоль быстро малигнизируется и больные рано погибают. В то же время описаны наблюдения 10-летней выживаемости больных.

К з л о к а ч е с т в е н н ы м а с т р о ц и т о м а м относят анапластическую астроцитому и мультиформную глиобластому. Они встречаются чаще других глиальных опухолей, особенно часто глиобластома. Ежегодно злокачественные астроцитомы диагностируются у 3—4 больных на 100 тыс. населения. Эти глиомы могут поражать все отделы головного мозга, но чаще встречаются в больших полушариях. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2. Возрастной пик заболеваемости анапластической астроцитомой приходится на 40—50 лет, а глиобластомой на 60—70 лет. Большинство злокачественных астроцитом являются спорадическими, но они могут развиваться при генетических синдромах, таких как нейрофиброматоз 1-го и 2-го типов, синдромы Ли-Фраумени и Тюрко. Кроме того, эти опухоли могут носить семейный характер при отсутствии какого-либо генетического синдрома. Первичная глиобластома имеет тенденцию к развитию у пожилых больных, тогда как вторичная глиобластома встречается в более молодом возрасте (45 лет и моложе).

176

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Первичная глиобластома ассоциирует с высокой степенью экспрессии или мутацией гена рецептора эпидермального фактора роста (делеция р16) и мутациями в гене фосфатазных и тензиновых гомологов (PTEN). Вторичная глиобластома характеризуется нарушениями с вовлечением гена р53 и повышенной экспрессией тромбоцитарного фактора роста А и его рецептора α .

Средняя продолжительность жизни больных с анапластической астроцитомой составляет 3 года, а с глиобластомой — 1 год.

Колигодендроглиальным опухолям относят олигодендроглиомы

иолигоастроцитомы. Это опухоли из олигодендроглии или ее предшественников, они имеют гистологические признаки олигодендроцитов и астроцитов.

Гистологически олигодендроглиальные опухоли неоднородны, выделяют олигодендроглиому низкой степени злокачественности

ианапластическую (высокой степени злокачественности) олигодендроглиому. Для многих олигодендроглиом характерны делеции 1р

и19q. Показано, что потеря гетерозиготности 1р и 19q в олигодендроглиомах низкой и высокой степени злокачественности связана с чувствительностью к химиотерапии.

Большинство олигодендроглиом имеют низкую степень злокачественности. Морфологически они отличаются кальцификацией

ичастыми спонтанными кровоизлияниями вследствие большого количества сосудов.

Средняя продолжительность жизни больных доброкачественной олигодендроглиомой составляет 16 лет при условии комплексного лечения.

Менингиомы являются опухолями из менинготелиальных клеток, которые формируют оболочки мозга. Однако внутричерепное расположение и развитие неврологической симптоматики позволяют классифицировать их как опухоли мозга. Они составляют примерно 20% всех внутричерепных неоплазм. Заболеваемость составляет 7,8 случаев на 100 тыс. населения. Истинная частота этих опухолей неизвестна, поскольку нередко они имеют бессимптомное течение

имогут быть обнаружены только на аутопсии. Менингиомы чаще встречаются у женщин, чем у мужчин в соотношении 3:2. Множественные менингиомы часто развиваются при нейрофиброматозе 2-го типа. Все менингиомы характеризуются потерей хромосомы 22q, что свойственно нейрофиброматозу 2-го типа. Спорадические множественные менингиомы обнаруживаются менее чем у 10% больных. У женщин, страдающих раком молочной железы, риск развития менингиомы выше, чем в популяции.

177

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Менингиомы выявляются преимущественно на основании черепа, в параселлярной области и оболочках, покрывающих полушария мозга. Большинство менингиом отличается медленным ростом и не сопровождается отеком мозга, поэтому клинические симптомы чаще связаны с компрессией тех или иных нервных структур. Например, при локализации на основании черепа отмечают повреждения черепномозговых нервов.

Большинство менингиом гистологически являются доброкачественными, около 5% — атипические и 2% — злокачественные менингиомы. Выделяют несколько гистологических вариантов доброкачественных менингиом, не имеющих прогностического значения. Среди атипических и злокачественных менингиом различают светлоклеточный, хордоидный, рабдоидный и папиллярный варианты, которые имеют наихудший прогноз. После менингомэктомии могут развиваться рецидивы у 20% больных в течение 10 лет.

Первичная лимфома центральной нервной системы составляет 1% всех опухолей мозга. Однако в последние десятилетия ХХ века отмечена тенденция к увеличению частоты встречаемости этой опухоли. Состояние врожденной или приобретенной иммуносупрессии, особенно при синдроме приобретенного иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных лиц, значительно повышает риск развития лимфомы ЦНС. Однако объяснение этому факту не найдено. С наибольшей частотой лимфомы у таких больных выявляются

ввозрасте 60—70 лет и у мужчин чаще, чем у женщин. Лимфомы ЦНС у иммунокомпетентных больных являются множественными

в40% случаев и обычно имеют подкорковую локализацию, типично перивентрикулярное расположение опухолей. Почти все лимфомы относятся к В-клеточным, преимущественно крупноклеточному подтипу.

Современное активное и агрессивное лечение лимфом центральной нервной системы позволило продлить жизнь больных

всреднем до 40 мес, причем почти 25% больных выживает 5 лет и больше.

Опухоли периферических нервов. Среди опухолей периферических нервов с наибольшей частотой встречаются невринома (неврилеммома), возникающая из шванновских клеток оболочек нервов, и нейрофиброма, развивающаяся из фибробластов эндо- и периневрия.

Невринома может локализоваться в полости черепа и позвоночном канале, в дистальных отделах периферических нервов. При вну-

178

тричерепной локализации опухоль обычно располагается либо в мосто-мозжечковом углу и развивается из леммоцитов VIII пары нервов, либо вблизи верхушки пирамиды височной кости и поражает тройничный нерв в области большого полулунного гассерова узла. При локализации в позвоночном канале невриномы обычно располагаются в области задних корешков, иногда приобретая форму песочных часов вследствие роста за пределы позвоночного столба. Если невринома локализуется в дистальных отделах периферических нервов, то она может располагаться в мягких тканях или во внутренних органах.

Макроскопически опухоль представляет собой инкапсулированный узел обычно 2—3 см в диаметре. Описаны казуистические случаи гигантских неврином, весивших несколько килограммов. Микроскопически различают два типа неврином по Антони: невриномы типа А и типа В. Невриномы типа А построены из вытянутых клеток, формирующих ритмические фигуры в виде параллельных рядов, которые разделены гомогенной эозинофильной безъядерной зоной. Такие структуры получили название телец Верокаи. Невриномы типа В тельца Верокаи не формируют. В них часто определяются миксоматозные участки, очаги ксантоматоза, порочно развитые сосуды, фиброз.

Малигнизация неврином наблюдается редко, более типичны

злокачественные невриномы (неврогенные саркомы) периферических нервов, характеризующиеся повышением митотической активности и кистозным строением.

Нейрофибромы на основании гистологических и биологических особенностей подразделяют на два типа: кожные нейрофибромы и плексиформные нейрофибромы.

К о ж н ы е н е й р о ф и б р о м ы локализуются в дерме или подкожной клетчатке, не имеют капсулы и построены из веретеновидных клеток. Строма богата коллагеновыми волокнами.

П л е к с и ф о р м н ы е н е й р о ф и б р о м ы развиваются у больных нейрофиброматозом 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Они нередко множественные, появляются, как правило, на волосистой части головы или на шее. Микроскопически опухоль имеет миксоидное строение с небольшим числом клеток различной формы. Через опухолевый узел могут проходить аксоны. Ультраструктурные и иммуногистохимические исследования подтвердили смешанное строение этой опухоли. Клетки неоплазмы имеют маркеры шванновских, периневральных и фибробластических элементов.

179

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Оснащение лекции

Макропрепараты: гидроцефалия, абсцесс головного мозга, гнойный лептоменингит, атрофия скелетных мышц, гематома головного мозга, ишемический инфаркт головного мозга, киста головного мозга, глиобластома головного мозга; атеросклероз артерий вилизиева круга.

Микропрепараты: ишемический инфаркт мозга, стаз в капиллярах головного мозга, периваскулярный и перицеллюлярный отек головного мозга, гнойный лептоменингит, острый передний полиомиелит, тельца Бабеша—Негри, кровоизлияние в головной мозг, стенка кисты головного мозга, рассеянный склероз, сенильная бляшка, альцгеймеровские нейрофибриллы, мультиформная глиобластома, менингиома, невринома.

Лекция № 39

ПАТОЛОГИЯ, ВЫЗВАННАЯ ФАКТОРАМИ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

Слова знаменитого врача древности Парацельса (1493—1541), полагавшего, что ”Все есть яд и ничто не лишено ядовитости” могут быть поставлены в качестве эпиграфа к данной лекции. В действительности проблема патологии, вызванной факторами окружающей среды, охватывает практически все заболевания человека. Одни болезни, которых великое множество, вызываются прямым воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды. Развитие других болезней, часто с неустановленной этиологией, также может быть непосредственно или косвенно связано с неблагоприятными экологическими или профессиональными факторами (через молекулярные и генетические механизмы).

Изучение патологии, вызванной факторами окружающей среды, в наши дни требует нового подхода в связи с кардинальными изменениями среды обитания человека, что во многом стало результатом технологического воздействия людей на природу. Технологические воздействия человека негативно отражаются на качественном составе атмосферного воздуха, воды, почвы, растений и животных и продуктов питания, получаемых из них, подводя человечество к краю пропасти, за которой может наступить его гибель. Техногенные воздействия на атмосферу уже привели к разрушениям биосферы в виде разрушения озонового слоя, парникового эффекта, выпадения кислотных и радиоактивных осадков.

180

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Природа неблагоприятных факторов окружающей среды. Ксенобиотики. Природа неблагоприятных факторов окружающей среды, приводящих к развитию патологических процессов у человека, может быть различной — химической и физической. Химические чужеродные факторы называются ксенобиотиками. Ксенобиотики (гр.xenos чужой + bios жизнь) — чужеродные для организма соединения (пестициды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т.п.), которые, попадая в окружающую среду в значительных количествах, могут вызвать гибель организма, нарушить нормальное течение природных процессов в биосфере. Ксенобиотики могут попадать в организм человека в результате профессиональной деятельности (асбест, пестициды, радионуклиды и др.), в связи с наличием вредных привычек (наркотики, табачный дым, алкоголь), а также при использовании некоторых лекарственных средств или при наличии индивидуальной реакции на них.

На протяжении эволюции главными воротами проникновения в организм чужеродных агентов были и остаются легкие, желудочнокишечный тракт и кожа, обладающие мощными барьерными системами. Однако в современных неблагоприятных экологических условиях данные барьерные системы оказываются несостоятельными, происходит срыв процессов адаптации, что приводит к развитию многих заболеваний. Кроме того, существует ряд индивидуумов с изначально несостоятельными барьерными системами (врожденные и приобретенные иммунодефициты, пигментная ксеродерма, муковисцидоз, синдром Картагенера и др.), что лежит в основе развития хронического воспаления и даже опухолевого роста.

Механизмы токсического действия неблагоприятных факторов внешней среды. Взаимодействие яда с организмом изучается в двух аспектах: как влияет вещество на организм и что происходит с веществом в организме. На первый вопрос можно ответить при изучении токсикодинамики, а на второй — токсикокинетики вещества, что является предметом изучения токсикологии. Именно поэтому в основе общей токсикологии лежит учение о движении токсических веществ в организме: пути их поступления, распределения, метаболическое превращение (биотрансформация) и выведения. Патологическое состояние, развивающееся вследствие взаимодействия яда и организма, называется интоксикацией, или отравлением.

В соответствии с принятой в России терминологией отравлением обычно называют только те интоксикации, которые вызваны ”экзогенными” ядами, поступившими в организм извне.

181

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Принимая во внимание большое значение количественного фактора как одного из непременных условий развития отравления, второй не менее важной задачей токсикологии является определение зоны токсического действия изучаемого химического вещества (токсикометрия).

Основными параметрами токсикометрии являются:

Limac — порог однократного (острого) действия токсического вещества — минимальная пороговая доза, вызывающая изменения показателей жизнедеятельности организма, выходящие за пределы приспособительных реакций;

DL50 (DL100) — среднесмертельная (смертельная) доза, вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при определенном способе введения (в желудок, на кожу и пр.) и двухнедельном сроке последующего наблюдения. Выражается в миллиграммах вещества на 1кг массы тела животного (мг/кг);

CL50 (CL100) — это концентрация (доза), вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при ингаляционном воздействии, выражается в миллиграммах на 1 м3 воздуха;

ПДК — предельно допустимая концентрация вещества в воздухе, выражается в миллиграммах на 1 м3 воздуха;

ОБУВ — ориентировочный безопасный уровень воздействия вещества, выражается в миллиграммах на 1 м3 воздуха.

Токсическую опасность химического вещества характеризуют также величиной зоны острого токсического действия: DL50/ Limac .

При оценке возможных последствий контакта человека с ксенобиотиками следует определить органы-мишени их действия, для чего необходимо принимать во внимание следующие факты:

•во-первых, после прохождения барьерных систем ксенобиотики могут концентрироваться в определенных органах и тканях;

•во-вторых, в результате превращения в организме ксенобиотиков могут образовываться продукты, обладающие более высокой токсичностью и способные вступать во взаимодействие с определенными компонентами клеток и тканей, что может приводить к токсическому эффекту;

•в-третьих, токсический эффект проявляется там, где происходит метаболизм или экскреция токсического продукта;

•в-четвертых, токсическая опасность чужеродного вещества

определяется не только его DL, но и Limac.

Для того чтобы понять механизм токсического эффекта чужеродных агентов, необходимо остановиться на особенностях метаболизма ксенобиотиков, которые связаны со следующими характеристиками:

182

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. II, кн. 2. Под ред. акад. М.А. Пальцева

•большинство ксенобиотиков обладают липофильностью, что позволяет им легко проникать в кровоток и преодолевать клеточные мембраны;

•имеется генетически детерминированная индивидуальность

вактивности ферментов, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков, например цитохром Р-450 монооксигеназной зависимой системы;

•существует несколько различных путей метаболизма токсических веществ. Преобладание определенных путей метаболизма токсических веществ над другими определяет их токсичность и канцерогенность;

•метаболизм ксенобиотиков в организме зависим от гормонального статуса и особенностей общего обмена веществ в организме;

•ряд экзогенных факторов, таких как этанол, лекарственные вещества и др. могут усиливать или подавлять активность ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков;

•существуют метаболические механизмы, способные модифицировать взаимодействие активных метаболитов и молекул-мишеней;

•липофильные ксенобиотики метаболизируются в организме

вгидрофильные вещества благодаря присоединению полярных функциональных групп и конъюгации с эндогенными молекулами.

Этапы метаболизма ксенобиотиков в организме. 1 - я ф а з а б и о т р а н с ф о р м а ц и и с о б р а з о в а н и е м м е т а б о л и т о в включает метаболизирование ксенобиотиков в клетке и превращение их в гидрофильные субстанции, что обеспечивается работой нескольких окислительно-восстановительных ферментных систем и реакциями гидролиза. Основными системами реакций 1-го этапа являются: цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система, флавинсодержащая монооксигеназная система, система перекисного окисления и простагландин Н синтетаза.

Цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система располагается в гладком эндоцитоплазматическом ретикулуме и состоит из комплекса ферментов: Р-450, NADPH-P-450 редуктазы и фосфатидилхолина. Наивысшей активностью данная цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система обладает в клетках печени. Существуют тканеспецифические изоформы Р-450, что обеспечивает избирательность синтеза некоторых веществ в определенных тканях, а следовательно, и специфичность органопатологии. Важнейшим ксенобиотиком, канцерогенным агентом, метаболизирующимся данной системой и присутствующим в табачном дыме, является бензопирен. При метаболизме бензопирена в легких и коже образуются

183