6 курс / Эндокринология / N_Lavin_red__ENDOKRINOLOGIYa

б. Пробы с дексаметазоном. Если высокие (90 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 8 мг/сут), но не низкие (30 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 2 мг/сут) дозы дексаметазона снижают суточную экскрецию 17-ГКС и свободного кортизола более чем на 50%, диагностируют гипофизарный синдром Кушинга. Иногда для подавления экскреции 17-ГКС у больных с гипофизарным синдромом Кушинга требуются дозы дексаметазона, превышающие 90 мкг/кг/сут. Если высокие дозы дексаметазона не подавляют экскрецию 17-ГКС и кортизола, диагностируют эктопический или надпочечниковый синдром Кушинга (см. табл. 17.2).

в. Проба с кортиколиберином. Усиление секреции кортизола на фоне повышения уровня АКТГ после стимуляции синтетическим аналогом кортиколиберина — кортикорелина трифлутатом говорит о сохранности гипофизарной регуляции секреции кортикостероидов и позволяет диагностировать гипофизарный синдром Кушинга. Напротив, у больных с эктопическим или надпочечниковым синдромом Кушинга введение кортикорелина трифлутата не стимулирует или незначительно стимулирует секрецию АКТГ и кортизола.

3.Установление локализации патологического процесса. При подозрении на гипофизарный синдром Кушинга исследуют турецкое седло методами КТ или МРТ с гадолинием. Второй метод предпочтителен при выявлении макроаденом, но может оказаться неэффективным при выявлении микроаденом гипофиза. Для уточнения локализации микроаденомы гипофиза после стимуляции кортикорелином сравнивают концентрации АКТГ в крови из левого и правого нижнего каменистого синуса и в крови из периферической вены. При подозрении на надпочечниковый синдром Кушинга для визуализации аденомы, рака или гиперплазии коры

надпочечников используют КТ, МРТ, УЗИ брюшной полости или сцинтиграфию надпочечников с 131I-холестерином. Следует помнить, что при изотопной сцинтиграфии надпочечники подвергаются значительной лучевой нагрузке.

В. Лечение

1.Гипофизарный синдром Кушинга. Если макроаденома гипофиза по данным КТ или МРТ не распространяется за пределы турецкого седла, метод выбора — селективная транссфеноидальная аденомэктомия с сохранением остатка ткани гипофиза. Микроаденомы, не выявленные до хирургического вмешательства, часто удается обнаружить и удалить в ходе операции. Если с помощью катетеризации нижних каменистых синусов удалось установить сторону поражения, можно произвести гемигипофизэктомию. При неэффективности хирургического вмешательства следует пересмотреть диагноз и, если он остается в силе (гипофизарный синдром Кушинга), можно прибегнуть к облучению гипофиза.

Облучение сочетают с назначением метирапона (0,5—2 г/м2/сут внутрь, в 4— 6 приемов). Цель лечения метирапоном — смягчить симптомы гиперкортизолемии, пока не проявится эффект облучения. К двусторонней адреналэктомии прибегают лишь в крайнем случае, так как она обрекает больного на надпочечниковую недостаточность и нередко приводит к развитию синдрома Нельсона (гиперпигментация кожи с увеличением турецкого седла за счет роста АКТГсекретирующей аденомы гипофиза). Новейшие методы медикаментозного лечения гипофизарного синдрома Кушинга (например, лечение ципрогептадином) проходят испытания.

2.Аденому и рак надпочечников по возможности удаляют хирургическим путем. При узловой и мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников прибегают к двусторонней адреналэктомии.

171

3.Независимо от причины заболевания больным с синдромом Кушинга до операции,

во время и после нее необходимо вводить высокие дозы глюкокортикоидов (гидрокортизон или кортизона ацетат в/м в дозе 40 мг/м2/сут либо эквивалентные по эффективности препараты). Дело в том, что гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковая система у таких больных обычно угнетена и после удаления аденомы гипофиза или опухоли надпочечника часто развивается надпочечниковая недостаточность.

4.При неоперабельных опухолях надпочечников для устранения или смягчения симптомов гиперкортизолемии длительно применяют метирапон, аминоглутетимид, митотан или кетоконазол. В будущем, возможно, будут применять блокатор рецепторов глюкокортикоидов — RU 486.

III.Избыток надпочечниковых андрогенов и эстрогенов

А. Вирилизирующие и феминизирующие опухоли надпочечников у детей нарушают половое развитие и вызывают ускорение роста. У девочек такие опухоли встречаются чаще, чем у мальчиков, и обычно секретируют андрогены или андрогены и кортизол.

Вирилизирующую опухоль надпочечников или врожденную гиперплазию коры надпочечников у мальчиков следует заподозрить в тех случаях, когда появление вторичных половых признаков не сопровождается увеличением яичек. У девочек наблюдаются гипертрофия клитора, гирсутизм и задержка менархе. Одни и те же симптомы наблюдаются при разных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, приводящих к увеличению продукции промежуточных метаболитов разных кортикостероидов. При врожденной гиперплазии коры надпочечников избыточная продукция этих метаболитов снижается под действием дексаметазона (см.

гл. 15).

Феминизирующие опухоли надпочечников у мальчиков сопровождаются гинекомастией, а у девочек — ложным преждевременным половым развитием. Опухоли надпочечников, проявляющие чисто феминизирующий эффект, у детей встречаются крайне редко.

Б. Диагностика. Биохимические признаки опухоли надпочечников, секретирующей половые гормоны: повышение уровня половых гормонов в сыворотке и усиление экскреции 17-кетостероидов с мочой на фоне сниженного содержания ЛГ и ФСГ. При аденокарциномах надпочечников обычно наблюдаются очень резкое повышение уровня 17-кетостероидов в моче и усиление секреции надпочечниковых андрогенов и эстрогенов. Лечение дексаметазоном в дозе 30 мкг/кг/сут в 3 приема на протяжении 7 сут не нормализует уровни половых гормонов в сыворотке и 17-кетостероидов в моче, как это происходит у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников. Для выявления опухоли используют КТ, МРТ, УЗИ или внутривенную пиелографию. Наиболее чувствительны два первых метода.

В. Лечение. Метод выбора — удаление аденомы или аденокарциномы. Когда опухоль имеет небольшие размеры и хорошо выраженную капсулу и может быть удалена полностью, прогноз благоприятный. Гистологическое строение опухоли не имеет большого прогностического значения. При неоперабельных опухолях продукцию половых гормонов можно уменьшить с помощью митотана (6—10 г/м2/сут); для предупреждения надпочечниковой недостаточности одновременно назначают глюкокортикоиды. Прием митотана часто сопровождается желудочно-кишечными нарушениями, дерматитом, сонливостью и атаксией.

IV. Гиперальдостеронизм (см. табл. 17.3)

172

А. Гиперальдостеронизм у детей встречается редко. Поскольку альдостерон действует на дистальные почечные канальцы, вызывая задержку Na+ и усиливая экскрецию K+ и H+, гиперальдостеронизм сопровождается гипокалиемией, метаболическим алкалозом и артериальной гипертонией. Частые симптомы гипокалиемии — слабость и полиурия.

Первичный гиперальдостеронизм у детей, как правило, бывает обусловлен двусторонней гиперплазией клубочковой зоны коры надпочечников и реже — аденомой. В редких случаях гиперальдостеронизм поддается лечению дексаметазоном, что указывает на зависимость секреции альдостерона от АКТГ.

Встречаются формы гиперальдостеронизма, обусловленные заболеваниями почек и печени, сопровождающимися повышением АРП (см. табл. 17.3). Например, синдром Бартера представляет собой нарушение реабсорбции хлорида в почечных канальцах и характеризуется задержкой развития, гипокалиемией, метаболическим алкалозом, а также повышением АРП, концентрации альдостерона в сыворотке и экскреции простагландинов с мочой. Псевдогипоальдостеронизм — это заболевание, при котором нарушена реакция дистальных почечных канальцев на альдостерон, вследствие чего, несмотря на повышенную концентрацию альдостерона в сыворотке, развивается гиперкалиемия. Ни синдром Бартера, ни псевдогипоальдостеронизм не сопровождаются артериальной гипертонией.

Б. Синдром Лиддла — это первичное заболевание почек, которое можно спутать с гиперальдостеронизмом, так как у больных с синдромом Лиддла имеется и артериальная гипертония, и гипокалиемический метаболический алкалоз. Однако при синдроме Лиддла концентрация альдостерона в сыворотке снижена.

В. У больных с синдромом мнимого избытка минералокортикоидов также наблюдаются признаки избытка минералокортикоидов без явного повышения уровня альдостерона или дезоксикортикостерона в сыворотке. Показано, что этот синдром обусловлен недостаточностью 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы, превращающей кортизол в кортизон в клетках-мишенях. Избыток кортизола приводит к активации минералокортикоидных рецепторов (подробно см. гл. 16, п. VII).

Г. Диагностика. Биохимические критерии диагноза первичного гиперальдостеронизма: гипокалиемия и значительное повышение концентрации калия в моче (> 20 мэкв/л) в отсутствие лечения диуретиками, повышение уровня альдостерона в сыворотке и усиление его экскреции с мочой, снижение АРП. При оценке результатов определения уровня альдостерона в сыворотке и его суточной экскреции необходимо учитывать положение тела и физическую активность больного, а также суточное потребление натрия. Если АРП не снижена, следует заподозрить одно из заболеваний с повышенной АРП (см. табл. 17.3). Для выявления аденомы клубочковой зоны коры надпочечников используют сцинтиграфию с 131I-холестерином в сочетании с приемом дексаметазона. Больной принимает дексаметазон на протяжении 7 сут до и 5 сут после введения метки для подавления секреции АКТГ и снижения поглощения метки сетчатой и пучковой зонами коры надпочечников.

Д. Лечение. Единственный метод лечения альдостеромы — ее удаление. При двусторонней гиперплазии клубочковой зоны предпочтительно медикаментозное лечение спиронолактоном (1—3 мкг/кг/сут в 3 приема внутрь), поскольку адреналэктомия обычно не устраняет артериальную гипертонию. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии, лечат глюкокортикоидами в физиологических замещающих дозах (гидрокортизон или кортизона ацетат, 10— 25 мг/м2/сут; или другие глюкокортикоиды в эквивалентных дозах).

173

Литература

1.Carstenan H, et al. Autoimmune involvement in Cushing's syndrome due to primary adrenocortical nodular dysplasia. Eur J Pediatr 149:84, 1989.

2.Case records. N Engl J Med 300:1322, 1979.

3.Chudler R, Kay R. Adrenocortical carcinoma in children. Urol Clin North Am 16:204, 1989.

4.Conch RM, Winter J. Cushing's disease in childhood. J Pediatr Endocrinol 1:191, 1985.

5.Gross M, et al. The scintigraphic imaging of endocrine organs. Endocr Rev 5:221, 1984.

6.Guilhaume B, et al. Transsphenoidal pituitary surgery for the treatment of Cushing's disease: Results in 64 patients and long term follow-up studies. J Clin Endocrinol Metab 66:1056, 1988.

7.Hindmarsh D, Brook G. Single dose dexamethasone suppression test in children: Dose relationship to body size. Clin Endocrinol 25:67, 1985.

8.Howett T, et al. Megavoltage pituitary irradiation in the management of Cushing disease and Nelson syndrome: Long term follow-up. Clin Endocrinol 31:309, 1989.

9.Jennings A, et al. Results of treating childhood Cushing's disease with pituitary irradiation. N Engl J Med 297:957, 1977.

10.Kaye T, Crapo L. The Cushing syndrome: An update on diagnostic tests. Ann Int Med 112:434, 1990.

11.McArthur R, et al. Childhood Cushing disease: Results of bilateral adrenalectomy. J Pediatr 95:214, 1979.

12.Migeon C. Physiology and pathology of adrenocortical function in infancy and childhood. In R Collu, et al (eds), Pediatric Endocrinology. New York: Raven, 1981. Pp. 465.

13.New M, et al. Nanograms relating aldosterone excretion to urinary sodium and potassium excretions in the pediatric population. Am J Cardiol 37:658, 1976.

14.Nieman L, et al. Successful treatment of Cushing's syndrome with the glucocorticoid antagonist RU 486. J Clin Endocrinol Metab 61:536, 1985.

15.Oberfield S, et al. Adrenal glomerulosa function in patients with dexamethasone-suppressible hyperaldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 53:158, 1981.

16.Sklar C, et al. Evidence for dissociation between adrenarche and gonadarche: Studies in patients with idiopathic precocious puberty, gonadal dysgenesis, isolated gonadotropin deficiency and constitutionally delayed growth and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 51:548, 1980.

17.Streeten D, et al. Hypercortisolism in childhood: Shortcomings of conventional diagnostic criteria. Pediatrics 56:797, 1975.

18.Styne D, et al. Treatment of Cushing's disease in childhood and adolescence by transsphenoidal micro adenomectomy. N Engl J Med 310:889, 1984.

19.Suda T, et al. Effects of cyproheptadine, reserpine and synthetic corticotropin-releasing factor on pituitary function in patients with Cushing's disease. J Clin Endocrinol Metab 56:1094, 1983.

20.Tindall G, et al. Cushing's disease: Results of transsphenoidal microsurgery with emphasis on surgical failures. J Neurosurg 72:363, 1990.

21.Ulick S, et al. Pathogenesis of the type 2 variant of the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. J Clin Endocrinol Metab 70:200, 1990.

22.Young WF, et al. Familial Cushing's syndrome due to a primary pigmented nodular adrenocortical disease: Reinvestigation 50 years later. N Engl J Med 21:1659, 1989.

174

Глава 18. Надпочечниковая недостаточность у детей

Т. Уилсон, Р. Близард

I.Общие сведения. Надпочечниковая недостаточность у детей бывает врожденной и приобретенной и может быть вызвана как первичным заболеванием надпочечников, так и дефицитом АКТГ или кортиколиберина. Вторичная надпочечниковая недостаточность обычно сопровождается дефицитом других гормонов аденогипофиза и гипоталамуса. Наиболее частые симптомы надпочечниковой недостаточности: недомогание, слабость, задержка развития, потеря веса, анорексия, гипогликемия, боли в животе, рвота, артериальная гипотония. Для первичной надпочечниковой недостаточности характерны гиперпигментация кожи и слизистых вследствие усиленной секреции АКТГ, повышенное потребление соли, гипонатриемия и гиперкалиемия из-за дефицита альдостерона. Напротив, у больных со вторичной надпочечниковой недостаточностью функция ренинангиотензиновой системы не нарушена. Поэтому концентрация альдостерона в сыворотке находится в пределах нормы, а уровни электролитов, как правило, не изменяются. Исключение составляет гипонатриемия разведения, которая может развиться при любой форме дефицита кортизола из-за нарушения выведения воды почками.

II. Этиология (см. табл. 18.1)

А. Врожденная надпочечниковая недостаточность

1.Первичная врожденная надпочечниковая недостаточность чаще всего обусловлена дефектами ферментов стероидогенеза (см. гл. 15), реже — гипоплазией коры надпочечников. Еще более редкая причина первичной врожденной надпочечниковой недостаточности — резистентность клеток пучковой зоны к АКТГ

(см. гл. 2, п. III.Г). При изолированной резистентности к АКТГ наблюдаются глюкокортикоидная недостаточность, гиперпигментация, гипогликемия, гипонатриемия без гиперкалиемии. При синдроме Оллгрова к этим признакам присоединяются ахалазия кардии и нарушение слезоотделения.

2.Вторичная врожденная надпочечниковая недостаточность может быть обусловлена дисфункцией аденогипофиза (например, при врожденном гипопитуитаризме) или гипоталамуса.

Б. Приобретенная надпочечниковая недостаточность

1.Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, или болезнь Аддисона, обусловлена разрушением коры надпочечников. В прошлом главной причиной этой болезни был туберкулез. В настоящее время первичная надпочечниковая недостаточность чаще является результатом аутоиммунного процесса, приводящего к лимфоцитарной инфильтрации и разрушению коры надпочечников. В сыворотке могут выявляться аутоантитела к антигенам надпочечников, но их роль в деструкции коры надпочечников остается неясной. Первичная надпочечниковая недостаточность может быть компонентом аутоиммунного полигландулярного синдрома. При аутоиммунном полигландулярном синдроме типа I первичная надпочечниковая недостаточность сочетается с гипопаратиреозом, первичным гипогонадизмом, хроническим генерализованным гранулематозным кандидозом (кандидозом кожи и слизистых), кератопатией, витилиго, алопецией, аутоиммунным гастритом, дистрофией ногтей и зубной эмали, а также хроническим активным гепатитом. Этот синдром наследуется аутосомно-рецессивно; у многих больных выявляется аллель

HLA-A28. Аутоиммунный полигландулярный синдром типа II включает первичную надпочечниковую недостаточность, хронический лимфоцитарный

175

тиреоидит и инсулинозависимый сахарный диабет; предрасполагающие аллели —

HLA-DR3 и HLA-DR4.

Редкие причины первичной надпочечниковой недостаточности: кровоизлияние в надпочечники, молниеносный сепсис с кровоизлиянием в надпочечники (синдром Уотерхауса—Фридериксена), болезнь Волмана (наследственная болезнь накопления липидов; приводит к гепатоспленомегалии, нарушению всасывания в кишечнике и обызвествлению надпочечников), адренолейкодистрофия (наследственная болезнь, обусловленная нарушением окисления длинноцепочечных жирных кислот в пероксисомах; проявляется прогрессирующими неврологическими нарушениями и надпочечниковой недостаточностью). Описаны две формы адренолейкодистрофии. Первая развивается у грудных детей и наследуется аутосомно-рецессивно; вторая более характерна для детей старшего возраста и подростков и наследуется рецессивно, сцепленно с X-хромосомой.

2. Вторичная надпочечниковая недостаточность обусловлена дефицитом кортиколиберина или АКТГ. Чаще всего встречается ятрогенная надпочечниковая недостаточность: длительное (> 2 нед) лечение глюкокортикоидами угнетает гипоталамо-гипофизарную систему. Для полного восстановления активности этой системы требуется несколько месяцев (иногда до года). Приобретенная вторичная надпочечниковая недостаточность встречается также при интраселлярных и супраселлярных опухолях гипофиза, воспалительных процессах, после операций на гипоталамо-гипофизарной области и после облучения головы.

В. Гипоальдостеронизм. Гипоальдостеронизм иногда встречается у больных с первичной надпочечниковой недостаточностью и при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, но может развиваться и как самостоятельное заболевание. У детей с недостаточностью 18-гидроксилазы, превращающей кортикостерон в альдостерон, наблюдаются задержка роста и физического развития, усиленное потребление соли, гипонатриемия, гиперкалиемия и повышенная АРП (сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников). Сходная клиническая картина характерна для детей с псевдогипоальдостеронизмом. Это заболевание обусловлено отсутствием или значительным снижением числа рецепторов минералокортикоидов в клетках почечных канальцев и, вследствие этого, резистентностью к альдостерону. В отличие от врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной недостаточностью 18-гидроксилазы, при псевдогипоальдостеронизме уровень альдостерона в сыворотке резко повышен.

III. Диагностика. Врач должен быть особенно внимателен при обследовании ребенка с подозрением на надпочечниковую недостаточность, так как симптомы этого заболевания часто слабо выражены, а ранний диагноз может спасти жизнь. Прежде всего выясняют, подвергался ли больной лечению кортикостероидами; обращают внимание на семейный анамнез и наличие других аутоиммунных эндокринных заболеваний (особенно гипопаратиреоза). Результаты случайных определений концентрации кортикостероидов в сыворотке имеют небольшую диагностическую ценность. Точный диагноз устанавливают с помощью пробы с АКТГ и пробы с метирапоном. Перед проведением проб проводят лечение кортикостероидами и инфузионную терапию.

Диагностика надпочечниковой недостаточности включает оценку состояния гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы в целом (см. табл. 18.2) и собственно оценку функции коры надпочечников (см. табл. 18.3). Усиленная секреция АКТГ на фоне непропорционально низкой концентрации кортизола в сыворотке указывает на первичную надпочечниковую недостаточность или на резистентность коры надпочечников к АКТГ.

А. Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

176

1.Гипогликемическая проба с инсулином. В норме гипогликемия, вызванная введением инсулина, стимулирует секрецию кортиколиберина и АКТГ, что должно приводить к увеличению концентрации кортизола в сыворотке до уровня > 18 мкг%.

Во время исследования необходимо непрерывно наблюдать за больным:

при потере сознания или судорогах, вызванных гипогликемией, немедленно вводят глюкозу в/в.

2.Пробы с метирапоном. Метирапон ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. У здоровых людей подавление секреции кортизола вызывает повышение уровня АКТГ в плазме и 11дезоксикортизола в сыворотке и усиление экскреции тетрагидро-11- дезоксикортизола с мочой. Обычно используют длинную пробу с метирапоном.

В норме после приема метирапона содержание 17-ГКС в суточной моче в 2—3 раза превышает базальный уровень, который составляет 3 ± 1 мг/м2/сут. Определение 17ГКС в моче более информативно, чем определение 17-кетогенных стероидов. У здоровых людей через 4 ч после приема последней дозы метирапона концентрация 11-дезоксикортизола в сыворотке должна превышать 10,5 мкг%, а концентрация кортизола в сыворотке должна быть ниже 5 мкг%.

Б. Оценка функции коры надпочечников. Недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке в ответ на введение инсулина или слабое повышение уровня 11дезоксикортизола в сыворотке после приема метирапона подтверждает диагноз надпочечниковой недостаточности, но не позволяет дифференцировать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. Поэтому необходимо оценить реакцию коры надпочечников на АКТГ либо прямым способом — путем введения АКТГ, либо косвенно — путем определения концентрации АКТГ в плазме. Обычно используют короткую пробу с АКТГ, но это исследование не позволяет уверенно исключить вторичную надпочечниковую недостаточность. Если данные, полученные в короткой пробе с АКТГ, ненадежны, проводят 6-часовую пробу с АКТГ или длинную пробу с АКТГ (см. табл. 18.3). Критерий диагноза первичной надпочечниковой недостаточности — недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке или содержания 17-ГКС и свободного кортизола в моче после введения АКТГ.

IV. Лечение

А. Острая надпочечниковая недостаточность (гипоадреналовый криз).

Незамедлительно начинают инфузию жидкости и лечение глюкокортикоидами. Вводят 5% глюкозу в 0,9% NaCl; 450 мл/м2 в течение 30—60 мин, чтобы вывести больного из гипоадреналового криза; затем по 3200 мл/м2/сут. При гипогликемии назначают глюкозу в больших количествах. Пока состояние больного не стабилизируется, каждые 4 ч вводят гидрокортизон (2—5 мг/кг в/в) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. При гипонатриемии или гиперкалиемии можно вводить и более высокие дозы гидрокортизона (5—10 мг/кг каждые 6 ч) с целью добиться минералокортикоидного эффекта. Можно также назначить флудрокортизон внутрь. Сильным минералокортикоидным действием обладает дезоксикортона ацетат.

Б. Хроническая надпочечниковая недостаточность 1. Заместительная глюкокортикоидная терапия. При назначении

глюкокортикоидов стараются имитировать нормальную скорость секреции кортизола (7—12 мг/м2/сут). Дозы подбирают индивидуально, чтобы, с одной стороны, обеспечить нормальный рост, а с другой — предотвратить утомляемость, недомогание и слабость. Избыток глюкокортикоидов тормозит рост ребенка. Дозы глюкокортикоидов для приема внутрь должны примерно вдвое превышать дозы для парентерального введения. Эквивалентные дозы различных глюкокортикоидов

177

указаны в табл. 18.4. Грудным детям и детям младшего возраста сильнодействующие препараты не рекомендуются, поскольку трудно точно подобрать дозы, не препятствующие нормальному росту и одновременно устраняющие симптомы надпочечниковой недостаточности. Для лечения грудных детей целесообразнее применять кортизона ацетат в/м, так как в этой возрастной группе трудно обеспечить равномерный прием препарата внутрь. В стрессовых ситуациях (например, при инфекционных заболеваниях, хирургических вмешательствах) дозы глюкокортикоидов необходимо увеличивать в 2—3 раза. Больные, получавшие обычные дозы глюкокортикоидов в течение более чем 2 нед на протяжении последних 6—12 мес, в периоды стрессов нуждаются в утроенных дозах глюкокортикоидов для предотвращения гипоадреналового криза.

2.Заместительная минералокортикоидная терапия необходима только больным с первичной надпочечниковой недостаточностью (см. табл. 18.5). Дозы минералокортикоидов не зависят от возраста и веса ребенка, поскольку секреция альдостерона на протяжении жизни меняется незначительно (у взрослых уровень альдостерона в сыворотке всего в 2 раза выше, чем у грудных детей). Передозировка минералокортикоидов может вызывать артериальную гипертонию и гипокалиемию.

3.Добавки поваренной соли обычно требуются грудным детям с первичной надпочечниковой недостаточностью. Доза, как правило, составляет 2—4 г/сут (4 г = 1 чайная ложка).

Литература

1.Ahonen P, et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 322:1829, 1990.

2.Ahonen P, et al. The expression of autoimmune polyglandular disease type 1 appears associated with several HLA-A antigens but not with HLA-DR. J Clin Endocrinol Metab 66:1152, 1988.

3.Borst G, et al. Discordant cortisol response to exogenous ACTH and insulin-induced hypoglycemia in patients with pituitary disease. N Engl J Med 306(24):1462, 1982.

4.Francke U, et al. Congenital adrenal hypoplasia, myopathy and glycerol kinase deficiency: Molecular genetic evidence for deletions. Am J Hum Genet 40:212, 1987.

5.Heazelwood N, et al. Plasma cortisol delivery from oral cortisol and cortisone acetate: Relative bioavailability. Br J Clin Pharmacol 17:55, 1984.

6.Kruse K, Sippell W, Schnakenburg. Hypogonadism in congenital adrenal hypoplasia: Evidence for a hypothalamic origin. J Clin Endocrinol Metab 58:12, 1984.

7.Linder B, et al. Cortisol production rate in childhood and adolescence. J Pediatr 117:892, 1990.

8.McLaren N, Riley W. Inherited susceptibility to autoimmune Addison's disease is linked to human leukocyte antigens-DR3 and/or DR4, except when associated with type 1 autoimmune polyglandular syndrome. J Clin Endocrinol Metab 62:455, 1986.

9.Moser H, et al. The adrenoleukodystrophies. Crit Rev Neurobiol 3:29, 1987.

10.Oelkers W. Hyponatremia and inappropriate secretion of vasopressin (ant diuretic hormone) in patients with hypopituitarism. N Engl J Med 321:492, 1989.

11.Smith E, et al. An ACTH receptor on human mononuclear leukocytes. N Engl J Med 317:1266, 1987.

12.Wheldon V, et al. Aldosterone secretion rates in normal subjects from infancy to adulthood. Pediatrics 39:713, 1967.

178

IV. Болезни половой системы

Глава 19. Нарушения половой дифференцировки

Б. Липпе

Главный признак нарушений половой дифференцировки — наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

I.Этапы и механизмы половой дифференцировки. В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).

А. Генетический пол зависит от кариотипа зиготы. Кариотип 46,XX соответствует женскому полу, а 46,XY — мужскому. Причины нарушений генетического пола:

1.Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при

гаметогенезе. Синдром Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X- хромосом (например, 46,X[delXp–]).

2.Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.

3.Точечные мутации генов на половых хромосомах, например — мутации гена SRY на Y-хромосоме (см. гл. 19, п. I.Б).

Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации — методами молекулярной генетики.

Б. Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3-

й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки — предшественники оогониев и сперматогониев. На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения — половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5—6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных

179

почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички — если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек.

1.Развитие яичек. На 6—7-й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества — в клетки Лейдига. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига — тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).

2.Развитие яичников. На 7-й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5—6- му месяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка, а остальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1-е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий — гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17—20-й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников. Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы.

В. Нарушения гонадного пола

1.Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой — яичник.

180