6. Вспомогательные вещества в производстве таблеток

Вспомогательные вещества вводят в таблетируемую массу с целью придания необходимых технологических свойств, обеспечения точности дозирования, требуемой прочности, распадаемости и скорости высвобождения (растворимости). Ассортимент и основные нормы качества вспомогательных веществ опре­делены ГФ XI, общей и частными статьями на «Таблет­ки». Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кис­лота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1%, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях. Общее количество вспомогательных веществ от массы таблетки не нормируется.

К вспомогательным веществам предъявляются следующие требования:

• химическая совместимость с лекарственными веществами;

• индифферентность по отношению к макроорганизму;

• отсутствие влияния на количественное определение лекарственных веществ;

• не должны быть дорогостоящими и сложными в получении;

• обеспечение необходимой скорости и полноты высвобождения лекарственных веществ.

Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:

1. Наполнители (разбавители) – это вещества, ис­пользуемые для придания таблетке определенной мас­сы в тех случаях, когда лекарственное вещество вхо­дит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01-0,001 г). В качестве наполнителей применяют сахарозу, свекловичный сахар, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат, натрия гидрокарбонат, мочевину и некоторые другие вещества. На­полнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высво­бождения, скорость и полноту всасывания лекарст­венного вещества, а также его стабильность, поэто­му их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован.

2. Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического раз­рушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие груп­пы:

• вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью;

• улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствую­щие ее распадению и растворению;

• обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набу­ханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая (полисахарид из бурых морских водорослей) и ее натриевая соль, амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na- КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар (полисахарид из багряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП).

К разрыхляющим веществам второго типа относятся неионогенные поверхностно-активные вещества (твины), улучшающие смачиваемость таблетки и спо­собствующие образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Чаще всего используют твин-80, который обладает резко выражен­ной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2 % от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания некоторых лекарственных веществ. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которого обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37 °С, составляет всего 5-10%), сколько увеличением по­ристости таблеток и созданием условий для проник­новения в них жидкости. Показано, что наилучшим разрыхляющим действием обладает крахмал рисовый.

При получении «шипучих» таблеток используют газообразующие смеси: кислота лимон­ная (или винная) с натрия гидрокарбонатом; кислота лимонная с кальция карбонатом. При проник­новении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, про­исходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.

За счет собственной хорошей растворимости улучшают распадаемость и растворимость таблетки сахар и глюкоза.

3. Связывающие вещества вводятся в состав таблеточных масс в сухом виде или в гранулирующем растворе для обеспечения проч­ности гранул и таблеток.

При сухом гранулировании часто добавляют не­большое количество таких связывающих веществ, как целлюлоза или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует поло­жение: если требуется добавить небольшое количе­ство увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), которые частично растворяют таблетируемый материал; природные ка­меди (акации, трагаканта), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50-67% по массе), крах­мальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. Наиболее часто применяе­мые связывающие вещества представлены в табл. 1.

Таблица 1

Связывающие вещества, их концентрация

и применяемый растворитель (Л.А. Иванова, 1991)

Вещество	Концентрация от общего состава, %	Растворитель
1	2	3
Желатин	1-4	Вода
Сахар	2-20	«
Крахмал	1-4	«
1	2	3
Натрия альгинат	3-5	«
МЦ	1-4	«
Na- КМЦ	1-4	«
Этилцеллюлоза	0,5-2	Этанол
Оксипропилметилцеллюлоза	1-4	Вода, этанол – вода, хлороформ, метиленхлорид – этанол
ПВП	2-5	Вода, этанол

Количество связывающих веществ зависит от величины удельной поверхности и гидрофильности порошкообразных материалов, поэтому их подбирают индивидуально для каждой прописи. Свя­зывающие вещества распределены на три группы для получения модельных таблеток с механической проч­ностью (разрушающим усилием) 1-4 кг, 4-7 и бо­лее 7 кг.

В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухуд­шается распадаемость таблеток и скорость высвобож­дения лекарственного вещества. Поэтому для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать оптималь­ный количественный и качественный состав связыва­ющих веществ, чтобы, получив наилучшие механи­ческие свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.

4. Вещества, способствующие скольжению (скользя­щие). К данной группе относятся вещества при прессовании таблетируемых масс улучшающие текучесть, предотвра­щающие налипание на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечивающие выталкивание таблеток из нее. Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы:

1) обеспечивающие сколь­жение, способствуют равномерному истечению таблетируе­мых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точ­ность и постоянство дозировки лекарственного веще­ства. Непосредственным следствием хорошей текуче­сти материала является бесперебойная работа табле­точной машины и высокое качество таблеток.

2) смазы­вающие вещества способствуют облегченному вытал­киванию таблеток из матрицы, предотвращая обра­зование царапин на их гранях.

3. препятствующие прилипанию вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Большинство скользящих веществ выполняют не­сколько функций. Характеристика свойств некоторых из них, наиболее часто применяемых, приведена в табл. 2.

Таблица 2

Характеристика скользящих веществ

(Л.А. Иванова, 1991)

Вещество	Свойства
	обеспечи­вающие скольжение	смазы­вающие	препятст­вующие прилипанию
Кальция и магния стеарат	0	+++++	++
Кислота стеариновая	0	++++	++
Тальк	++++	++	+++++
Крахмал	+++++	0	+++++
Полиэтиленоксид-4000	+++	+++	++

Примечание: 0 – не оказывает активности; + – оказывает активность.

Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости от свойств таблетируемых масс актив­ность скользящих веществ может проявляться по-разному. Например, минеральные масла, являясь пре­красными смазывающими веществами, не улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько скользящих веществ. Кроме того, некоторые скользящие вещества (тальк, стеараты, аэросил) снимают электростатический заряд с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть.

Скользящие вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1% массы таблетки. Измельчение частиц компонен­тов с небольшими концентрациями приводит к рав­номерности смешивания и повышению эффективности действия, которое проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую по­верхность таблетируемой массы при одинаковом ко­личестве они могут покрыть.

При выборе скользящих веществ обра­щают внимание на их совместимость с лекарственными ве­ществами, так как в ряде случаев они могут всту­пать во взаимодействие с некоторыми лекарственными веществами (кислота стеариновая, например, реаги­рует с кислотой ацетилсалициловой, ПЭО-4000 об­разует комплексное соединение с фенобарбиталом и препятствует его всасыванию в организме); гидрофобные скользящие вещества (тальк, стеа­раты, углеводороды и др.) затрудняют проникнове­ние пищеварительных жидкостей в пористую струк­туру таблетки, что ухудшает ее распадаемость.

5. Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида и для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, особо ядовитых (ртути дихлорид). В производстве таблеток используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный крас­ный 2С, тропеолин ОО, эозин (для окраски таб­леток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пиг­мент – титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофил, каратиноиды, окрашенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церулезум), желтый водорастворимый краситель КФ 6001.

В настоящее время в список запрещенных к применению при регистрации и производстве лекарственных средств отнесены амарант Е 123, эритрозин Е 127, цитратный красный Е 121.

6. Вещества для создания пролонгированного действия обеспечивают замедленное высвобождение лекарственных веществ из таблеток и, следовательно, более длительное действие препарата. С этой целью используют воск белый, этилцеллюлозу, кальция сульфат, аэросил, фталат целлюлозы, смесь фталата целлюлозы с триацетином, моно- и дистеарины, монопальметин, трилаурин, гидрогенизаты хлопкового и подсолнечного масла и т. д.

7. Стабилизаторы (кислота лимонная, кислота аскорбиновая, кислота виннокаменная) позволяют обеспечить стабильность лекарственного вещества в таблетках.

8. Вещества для покрытий подробно будут рассмотрены в разделе 7.7.