3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Общая терапевтическая фармакология 51

ее лекарственного препарата, продолжительностью его употребления, додировкой, частотой приема и, естественно, психосоматическим профилем пациента.

Одни психотропные препараты вызывают преимущественно психическую, и другие психическую и физическую зависимость.

Лекарственная зависимость часто сопровождается развитием привыкания, особенно что касается наркотических анальгетиков.

Рекомендации по рациональному использованию психотропных препаратов:

–показания не означают автоматического назначения, надо пробовать обойтись альтернативными препаратами и методами;

–минимальные дозы минимальными чередующимися курсами под контролем состояния пациента;

–не прописывать заочно, не видя пациента;

–только ступенчатое снижение дозировки без резкой отмены;

–нет безрецептурному отпуску;

–не назначать больным алкоголизмом и употребляющим наркотики.

В целом, факторами неблагоприятных эффектов лекарственных средств являются:

–аномальное усиление предсказуемого фармакологического действия;

–изменение кривой доза-эффект с усилением действия лекарственного препарата при неизменной концентрации;

–аномально высокие концентрации в месте локализации рецепторов (месте действия), прямое цитотоксическое действие;

–изменения биодоступности из-за связывания с белком, скорости метаболизма, в результате конкуренции за рецепторы;

–расстройства обмена веществ у лиц с повышенной чувствительностью в результате генетических дефектов ферментной системы;

–аномальные иммунные реакции;

–дозирование без учета индивидуальных особенностей организма и уровня здоровья пациента;

–назначение на фоне полипрагмазии.

Наиболее часто встречаемые неблагоприятные эффекты лекарственного препарата: кожные зуд и сыпь, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства. Отмена препарата обычно имеет следствием обратное развитие этих эффектов, а повторный прием – к появление рецидивов.

Побочные реакции со стороны кожи развиваются как при прямом внешнем контакте с лекарственным препаратом, так и при его введении в организм, и могут носить разнообразный характер. Они могут быть токсическими, аллергическими, а также связанными с изменениями кожной микрофлоры. Крапивница и отек Квинке относятся к анафилактическим реакциям. Высыпания наподобие псориатических могут возникать при приеме -блокаторов.

52 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые является причиной смерти 1/3 пациентов. При развитии токсического буллезного некролиза эпидермиса (синдром Лайла) умирает половина пациентов.

Гиперпигментация кожи часто связана с отложением в коже серебра (аргироз), каротина или накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, адренокортикотропного гормона.

Коричневое прокрашивание кожи лица меланином развивается при многолетнем приеме гормональных контрацептивов.

Депигментация (витилиго) может быть результатом местного применения кортикоидов.

Фотодерматозы на открытых участках кожи развиваются при использовании фенотиазинов, тетрациклинов, сульфаниламидов, амиодарона, контрацептивов, барбитуратов, хлорохина, хлортиазида, хлорпропамида, сульфаниламидов, др.

Лекарственная пурпура и геморрагические некрозы кожи могут быть проявлениями аллергического васкулита или тромбоцитопении при лечении цитостатиками,-блокаторами, др.

Подкожные липоатрофии являются следствием многократных инъекций инсулина.

Панникулит (очаговые воспалительные изменения подкожной жировой клетчатки) часто является следствием быстрой отмены глюкокортикостероидов.

Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями развивается при приеме андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков.

Уменьшение роста или необратимая потеря (алопеция) волос развивается при приеме цитостатиков, и обратимая – андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов.

Гипертрихоз возникает при приеме глюкокортикостероидов, миноксидила, пеницилламина.

Гирсутизм (избыточный рост волос по мужскому типу у женщин и детей) развивается под влиянием избытка андрогенов.

Обратимые изменения цвета волос могут наблюдаться при лечении хлорохином. Изменения цвета ногтей могут развиваться после приема некоторых лекарственных препаратов. Желтый цвет дает тетрациклин, красный – фенолфталеин, темно-ко-

ричневый – золото, черный – нитрат серебра, темно-коричневый – дитранол, коричневый – марганцевокислый калий перманганат калия, желтый – клиокинол.

Нарушения роста ногтей возникают при приеме цитостатиков, а также некоторых других препаратов.

Побочные реакции со стороны системы крови проявляются на уровне всех ро-

стков кроветворения и являются одними распространенных. Основной точкой прило-

Общая терапевтическая фармакология 53

жения побочных эффектов лекарственных препаратов являются стволовая, полипотентные и унипотентные клетки крови, повреждение которых отражается на системном угнетающем действии на кроветворение или же отдельных из его ростков.

Прежде всего, речь идет об анемиях. Гемолитическая анемия может развиваться при приеме многих лекарственных препаратов, как, например, антибиотиков из групп пеццинилина и цефалоспорина, инсулина, хлорпропамида, ацетилсалициловой кислоты и др. Мегалобластная анемия относится к нередким побочным реакциям при лечении цитостатиками, фенитоином. Сидеробластная – изониазидом, циклосерином, левомицетином. Апластическая – цитостатиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, левомицетином, солями тяжелых металлов, хлорпропамидом, колхицином, стрептомицином, сульфаниламидами, толбутамидом.

Агранулоцитоз является одни из побочных действий цитостатиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, при лечении каптоприлом, цепорином, левомицетином, хлортиазидом, хлорпропамидом, фуросемидом, толбутамидом и др.

Тромбоцитопения имеет те же причины, что и анемия и агранулоцитоз и относится к осложнениями лечения цитостатиками, рядом антибиотиков, диуретиков, другими препаратами.

Серьезная тема – нарушение агрегатного состояния кови с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Тромбоз относится к осложнениям приема противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гистогенны.

Побочные реакции со стороны системы соединительной ткани и опорно-

двигательного аппарата не менее редки, чем со стороны крови, и объяснение этому в том, что, по крайней мере, вся система соединительной ткани имеет общее с клетками крови происхождение. Эти реакции возникают на большинство тех же препаратов, что и побочные реакции со стороны системы крови, и также оказываются самыми разнообразными.

Фиброз на разных уровнях, от гарудинного и заблюшинного пространств, до легких, эндо- и перикарда может развиваться под влиянием метисергида, -блокато- ров и др.

Лекарственная красная волчанка и дерматомиозит могут быть вызваны Д-пени- циллами-ном, метилтиоурацилом, метилдопой, гидралазином, изониазидом, новокаинамидом, противосудорожными средствами, хлорпромазином, др.

Атрофические изменения системы соединительной ткани следуют за назначением кортикостероидов, цитостатиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. На коже могут образовываться стрии, ухудшается заживание ран.

Артралгии и артриты являются как результатом прямого влияния лекарственных препаратов на соединительнотканный континуум опорно-двигательного аппарата, так и результатом аллергических реакций. Некоторые препараты могут спровоцировать подагрический артритвследствие задержки мочевой кислоты (салуретики, этамбутол, цитостатики).

54 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Близкие по природе к атрофическим изменениям системы соединительной ткани оказывается остеопороз, в котором, однако, важная роль принадлежит и нарушением обмена кальция. Этими побочными эффектами обладают противосудорожные, кортикостероидные, цитостатические и ряд других лекарственных препаратов.

Более тяжелое нарушение – асептический некроз кости – может возникать вследствие нарушений кровотока вследствие ангиоконтрастной артериографии.

Остеосклероз развивается при передозировке фторидов, витамина Д и антацидов.

Альгодистрофия, под которой понимают болезненные трофические изменения костей, мышц, суставов и кожи, является результатом фиброзирования, в частности тканей капсул суставов с развитием соответствующих клинических синдромов, как, например, синдрома плечо-рука. Может развиваться при при лечении изониазидом и фенобарбиталом.

Миалгии, в том числе сопровождающиеся мышечными судорогами и полинейропатией, могут возникать при лечении метисергидом, а также приеме гормональных контрацептивов.

Мышечная слабость может быть вызвана периферическими миорелаксантами, антибиотиками, местными анестетиками, -блокаторами, диуретиками, др.

Повышение тонуса мускулатуры может быть следствием лечения хлорохином, аминокапроновой кислотой.

Нарушение координации мышечных усилий (атаксия) может вызвать передозировка нейролептиков, и тремор – прием -два-адреностимуляторов.

Рабдомиолиз может вызываться цитостатиками, амфотерицином, карбеноксолоном, статинами, др.

Следствием миопатий может быть злокачественная гиперпирексия, летальность при которой достигает 70 %. В ее основе лежит аутосомно-доминантное наследование нарушений связывания кальция в саркоплазматическом ретикулуме.

Побочные реакции со стороны пищеварительного канала разнообразные и воз-

никают при приеме многих лекарственных препаратов, с разнообразными клиническими проявлениями. Поэтому многие из них рекомендуется принимать вместе с пищей. Наиболее распространены такие проявления, как тошнота, рвота, диарея и запор.

Нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты, цитостатики и др. могут быть причиной гастрита, лекарственной язвы с вытекающими последствиями. Противозачаточные средства могут вызывать обострение панкреатита.

Побочные реакции со стороны печени чаще возникают при энтеральном приеме лекарственных веществ. Они могут быть результатом прямого токсического действия лекарственных препаратов (парацетамол, галотан) и/или их метаболитов, включая идиосинкразию, на гепатоциты с нарушениями обмена билирубина, повреждением других структур печени, от умеренного повышения активности аминотрансфераз до активного гепатита с исходом в цирроз печени.

Общая терапевтическая фармакология 55

Прием лекарств является причиной 2 % печеночных желтух, которые характеризуются высокой вероятностью неблагоприятных исходов.

Побочные реакции со стороны почек одни из наиболее частых из-за выведения большинства лекарственных препаратов и их метаболитов этим органом.

Лечение аминогликозидами и цефалоспоринами в своих побочных реакциях может иметь развитие острого канальцевого некроза, а также глухотой.

Лечение сульфаниламидами, рифампицином, некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками, тиазидными диуретиками, препаратами золота и лития, D-пеницилламином, толбутамидом может осложниться острым интерстициальным нефритом с системными проявлениями в виде кожной сыпи, лихорадки и артралгий.

Длительное использование гидралазина, бутадиона, сульфаниламидов чревато лекарственным гломерулонефритом.

Длительный прием лекарственных препаратов, содержащих кальций, может осложниться образованием камней в мочевыделительной системе.

Лечение химиотерапевтическими и сульфаниламидными препаратами может стимулировать ускоренный распад нуклеопротеидов с выделением в избытке уратов.

Побочные реакции со стороны легких проявляются в виде респираторного дистресс-синдрома, легочного васкулита, легочных тромбоэмболий и тромбозов, легочной эозинофилии, бронхиальной астмы, альвеолита, нарушений иннервации легких, др.

Легочный васкулит может развиваться при лечении нитрофуранами, сульфаниламидами, пенициллином, гидралазином и прокаинамидом. Он проявляется в дополнение к этому системными реакциями с поражением кожи, суставов, мышц, др. При использовании D-пеницилламина возможно развитие синдрома Гудпасчера.

Бронхоспазм относится к наиболее распространенным аллергическим реакциям на многие лекарственные препараты. В их числе антибиотики, -блокаторы, холиномиметики, симпатолитики, нестероидные претововоспалительные препараты, сульфаниламиды, др.

Альвеолит может разивиться при использовании инсулина, адренокортикотропного гормона, химотрипсина, цитостатиков, производных нитрофурана, хлорпропамида, амиодарона, др.

Нарушения иннервации легких могут происходить на центральном (блокада дыхательного центра наркотическими, седативными препаратами и транквилизаторами) и периферическом (блокада нервно-мышечных синапсов аминогликозами, полимиксинами, курареподобными препаратами) уровнях.

Поражение плевры сопровождает изменения паренхимы легких: серозит при реакциях гиперчувствительности, волчаночном синдроме; фиброз при лучевой терапии, лечении пропранололом; склероз при лечении алкалоидами спорыньи, др.

56 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Псевдолимфоматозная трансформация лимфатических узлов развивается при использовании дифенилгидантонина или метотрексата, липоматоз медиастинальной клетчатки – при лекарственном синдроме Иценко-Кушинга.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы проявляются тахикардией или брадикардией в комбинациях с разного рода нарушениями нарушения ритма и проводимости, падением или повышением артериального давления, нарушением сократительной функции сердца сократимости миокарда.

Особенно выраженными они оказываются у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями. Симпатомиметики в сочетании с некоторыми анестезирующими препаратами оказывают аритмогенное действие. Описаны случаи развития аллергического миокардита в ответ на пенициллин, противоопухолевые антибиотики, фенилбутазон, метилдопу, др.

Побочные реакции со стороны органа зрения могут проявляться изменениями кожи век, конънктивы, радужной оболочки, хрусталика, сетчатки, зрительного нерва, внутриглазного давления, глазодвигательных мышц.

Птоз может развиваться под влиянием снотворных и седативных препаратов, нейрорелаксантов, цитостатиков, симпатолитиков, нистагм – противоэпилептических, нейролептических, снотворных, противомалярийных препаратов, препаратов золота и салицилатов.

Нарушение конвергенции с диплопией, стробизмом наблюдается при лечении нейролептиками, амфетамином, седативными, стрептомицином, глюкокортикоидами, салицилатами.

Изменение цвета век связано с использованием препаратов серебра (аргироз), золота, ртути, фенотиазинов. Конъюнктивит и кератоконъюнктивит в виде аллергических ракций развиваются при использовании многих препаратов. Расширение зрачков с изменением внутриглазного давления вызывают симпатомиметики средства, индометацин, хлорпропамид, противосудорожные препараты.

Токсическое повреждение сетчатки с нарушением зрения возможно при лечении сульфаниламидами, салуретиками, сердечными гликозидами.

Неврит зрительного нерва с уменьшением ночного зрения, ухудшением различения цветов в результате демиелинизирующего поражения связан с этамбутолом, изониазидом, хлорамфениколом, хлорохином, сердечными гликозидами.

Тромбоэмболические поражения сосудов сетчатки с ишемией и атрофией сосочка могут возникать при использовании гормональных контрацептивов.

Повышение внутриглазного давления могут вызывать парасимпатолитики, нейролептики, симпатомиметики и глюкокортикостероиды.

Общая терапевтическая фармакология 57

1.6.1. МОНИТОРИНГ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Профилактика неблагоприятных эффектов лекарственных препаратов основывается, прежде всего, на их знании и высокой степени настороженности к появлению любого нового признака (симптома), как возможно связанного с неблагоприятным эффектом.

Важным является тщательный лекарственный анамнез, а именно, какие лекарственные препараты употреблялись по назначению врача, какие без назначения врача, какие при наблюдении у нескольких врачей и какие назначались разными врачами – нейтрализующее, усиливающее действие и т. д.

Залогом эффективности мониторинга лекарственных препаратов является достаточно гибкая и простая система подачи и поступления информации в соответствующие национальные и международные структуры.

Обнаружение возможной причинно-следственной связи между приемом лекарственного средства и неизвестным неблагоприятным эффектом является основанием для подачи «аварийного сигнала»: публикация материалов клинических испытаний, научных статей, эпидемиологических исследований.

Возможен и прямой доступ через Internet непосредственно на сайты этих организаций. В Великобритании используется специальная форма «аварийного сигнала» – «желтая карта», которую врач добровольно может заполнить и направить в МCA, фирме-производителю и в Центр международного мониторинга лекарственных препаратов.

В Украине, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, Европейского Союза и Совета Европы, поступление информации о фактах неблагоприятной реакции в результате применения лекарственного средства в отдел фармакологического надзора Государственного Фармакологического Центра (ГФЦ) организуется по четырем независимым каналам.

Первый канал. «Сообщение о побочных реакциях лекарственных средств», или форма № 137, заполняется в соответствии с инструкцией, утвержденной приказом МЗ Украины № 347 от 19.12.2000 г. (регистрация в Министерстве юстиции Украины за № 947/5168 от 26.12.2000 г.).

Срок направления формы № 137 в отдел фармакологического надзора ГФЦ определяется характером выявленной неблагоприятной реакции лекарственного средства. В случае серьезной неблагоприятной лекарственной реакции он составляет 2 суток от момента выявления, в остальных случаях – 15 суток.

Второй канал. «Отчет о случаях побочной реакции/действия лекарственных средств в лечебно-профилактических учреждениях», или форма № 69 – здоров, ежегодно (до 30 января) подается в отдел фармакологического надзора ГФЦ руководителями областных отделов здравоохранения, Автономной Республики Крым, Главных управлений здравоохранения Киевской и Севастопольской городских государственных

58 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

администраций. Этот отчет составляется на основании аналогичных отчетов руководителей всех лечебно-профилактических учреждений по данным карты стационарного больного, выписки из карты стационарного больного и амбулаторной карты.

Во всех этих документах врачи впервые в медицинской практике будут делать статистическую отметку о наличии побочной (неблагоприятной) реакции в результате применения лекарственного средства. Эта информация должна помещаться в ту же графу, что и диагноз заболевания (Приказ МЗ Украины № 292 от 16.07.2001 г.).

Третий канал. Информация производителя лекарственного препарата в отдел фармакологического надзора о всех неблагоприятных реакциях, развивающихся в результате применения данного лекарства: в течение первых двух лет после регистрации в Украине – два раза в год, в последующие 3 года – один раз в год и уже только новые данные. В развитых странах лекарственный мониторинг принято проводить в течение 15 лет с момента появления лекарственного препарата на фармацевтическом рынке.

Четвертый канал. Результаты клинических исследований как инструмент выявления неожиданных неблагоприятных лекарственных реакций, сравнения клинической эффективности и безопасности различных препаратов. Результаты фармакоэпидемиологических исследований как объективный показатель этнического, возрастного, полового и иного распределения случаев неблагоприятных лекарственных реакций. Если поступающих сигналов о неблагоприятной реакции конкретного лекарственного препарата становится достаточно много и представленная информация имеет высокую степень достоверности, структуры, ответственные за лекарственную безопасность, обязаны отреагировать.

Возможные виды реагирования:

–дополнительные целенаправленные исследования или специализированный мониторинг оценки значимости поступившей информации;

–внесение в инструкцию по применению лекарственного препарата дополнительной информации, указывающей на выявленные неблагоприятные лекарственные реакции с перечислением факторов, предрасполагающих к их появлению, и/или групп риска, а также предупреждающей пациентов о необходимости отслеживания появления указанных реакций и информирования специалистов. Дополнительно издается распространяемый среди медиков и фармацевтов информационный листок;

–ограничение использования лекарственного препарата, если соотношение риск/польза это позволяет;

–отзыв лекарственного препарата с рынка или запрет на его использование. Наряду с контролирующими структурами и фирмами-производителями ключе-

вым звеном системы обеспечения лекарственной безопасности является практикующий врач. Его информированность в этих вопросах, неравнодушие и активная жизненная позиция – важные составляющие безопасной фармакотерапии.

Общая терапевтическая фармакология 59

Пристальный лекарственный мониторинг со стороны врача-практика может позитивно отразиться и на национальных производителях лекарственных средств, стимулируя разработку и изготовление ими более безопасных и конкурентоспособных отечественных медикаментов. Кроме того, возникнут предпосылки для уменьшения вероятности применения на рынке Украины и небезопасных импортных лекарственных средств. Главное, в выигрыше будет население, поскольку, наряду со здоровым образом жизни, использование высокоэффективных и безопасных лекарственных средств – залог уменьшения заболеваемости и смертности, продления активного долголетия и улучшения других показателей, характеризующих здоровье нации.

Ятрогении нет

Ятрогения не редкое событие. Она в практике каждого врача, часто проходя незамеченной. Но от того не легче, в первую очередь пациенту.

60Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

1.7.ИСПЫТАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Вмире на сегодня зарегистрировано более 200 000 лекарственных препаратов, до 80 % из которых появились только в последние десятилетия. Темпы создания и выхода на фармацевтический рынок новых лекарственных препаратов умножаются.

Эти процессы регулируются кодексами качественной лабораторной (GLP), клинической (GCP) и производственной (GMP) практики.

GLP или good laboratory practice (качественная лабораторная практика) регулирует тщательное исследование фармакологических средств – кандидатов в лекарственные препараты на экспериментальных животных для избежания неожиданных неблагоприятных последствий применения у че.

GCP или good clinical practice (качественная клиническая практика) регулирует тщательное исследование фармакологических средств на человеке с гарантией надежности и достоверности получаемых данных с обеспечением защиты прав человека. Сегодня принципы GCP распространяются на клиническую практику в целом.

GMP или good manufacturing practice (качественная производственная практика) обеспечивает производство лекарственных препаратов в соответствии с утвержденными государственными органами стандартами.

1.7.1.ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Вдоклинических испытаниях осуществляется скрининг биологически активных веществ с целью поиска фармакологических средств – кандидатов в новые лекарственные препараты.

С развитием медико-биологических наук стало возможным проводить направленный синтез биологически активных веществ с улучшенными свойствами и определенной фармакологической активностью.

Так как действие биологически активных веществ на здоровый и больной организм может различаться, в доклинических исследованиях используются модели соответствующих заболеваний и патологических состояний.

На подготовительном (теоретическом) этапе проводится расчет предполагаемых фармакологических эффектов «кандидата» на лекарственный препарат в соответствии

сего химической структурой и при сопоставлении с аналогичными уже имеющимися субстанциями. На следующем этапе выполняются лабораторные исследования (на образцах тканей и in vitro) по обнаружению предполагаемых и поиску непрогнозируемых (неожиданных) эффектов.

Этап исследований на лабораторных животных возможен только в случае успешности (выявления у тестируемой субстанции потенциальных фармацевтических свойств) первых двух.