3 курс / Фармакология / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 121

Объем и консистенция кала и содержание в нем воды во многом зависят от количества клетчатки в рационе. Клетчатка устойчива к действию пищеварительных ферментов и поступает в толстую кишку почти в неизмененном виде.

В зависимости от состава и растворимости она в той или иной степени подвергается ферментации микрофлорой толстой кишки, что имеет два важных последствия:

–образование короткоцепочечных жирных кислот, участвующих в трофике эпителия;

–увеличение количества бактерий.

Ферментация клетчатки обычно уменьшает количество воды в кишечном содержимом, но рост бактерий увеличивает его объем, тогда как жирные кислоты могут усиливать моторику толстой кишки. С другой стороны, сохранившаяся клетчатка вбирает воду, увеличивая объем кишечного содержимого. Суммарный эффект зависит от состава клетчатки (табл. 3); в целом, при запоре лучше помогает нерастворимая, устойчивая к ферментации клетчатка (например, лигнин).

Примечание:

*Выраженность и скорость послабляющего действия увеличиваются с повышением дозы.

Отруби содержат более 40 % клетчатки. Пшеничные отруби богаты лигнином и больше всего увеличивают объем кишечного содержимого. В овощах и во фруктах

122 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

много пектинов и гемицеллюлозы, которые лучше подвергаются ферментации и слабее влияют на скорость прохождения пищи по ЖКТ.

Семя подорожника входит в состав многих средств от запора, в частности выпускаемых в виде вафель. Содержит гидрофильную слизь, которая разрушается бактериями толстой кишки, способствуя их пролиферации. Обычная доза составляет 2,5–4 г (1–3 чайные ложки в 250 мл фруктового сока). Выпускается также полусинтетическая клетчатка, например метилцеллюлоза и поликарбофил. Она устойчива к ферментации и увеличивает объем кишечного содержимого за счет абсорбции воды.

Осмотические слабительные

Солевые слабительные. Эти средства содержат катионы магния или фосфатные анионы (сульфат, гидроксид и цитрат магния, фосфат натрия). Их послабляющее действие связывают с осмотическим эффектом – задержкой воды, которая стимулирует перистальтику. В этом процессе большую роль играют медиаторы воспаления. Считается, что препараты магния стимулируют выброс холецистокинина, который вызывает накопление воды и электролитов в просвете кишки, а также стимулирует моторику. Каждые 0,5 ммоль Mg2+ повышают массу кала примерно на 7 г.

Обычная доза этих слабительных содержит 20–60 ммоль Mg2+ и в течение 6 ч. вызывает стул объемом 300–600 мл. Сильный горький вкус некоторых препаратов магния может вызвать рвоту, для смягчения вкуса используют соки цитрусовых. Фосфаты всасываются в большей степени, чем ионы магния, и для послабляющего действия необходимо их принимать в больших дозах.

Как правило, назначают внутрь раствор фосфата натрия, содержащий 1,8 г гидрофосфата и 4,8 г дигидрофосфата натрия на 10 мл. Средняя доза для взрослых – 20– 30 мл с большим количеством воды. В большинстве случаев солевые слабительные переносятся хорошо, однако их следует избегать или назначать с осторожностью при почечной недостаточности, болезнях сердца, электролитных нарушениях и в сочетании с диуретиками. У таких больных надо исключать развитие гипермагниемии, гиперфосфатемии, гиперкалиемии, гипернатриемии и гипокальциемии. Фосфат натрия можно вводить и в клизме (при этом меняется вид слизистой прямой кишки).

Неперевариваемые моно- и дисахариды и спирты. К ним относятся глицерин,

лактулоза, сорбитол, маннитол.

Глицерин – трехатомный спирт, при приеме внутрь всасывается, но при введении в прямую кишку вбирает воду и смазывает слизистую. Задержка воды стимулирует перистальтику, и обычно менее чем через 1 ч. возникает стул. Препарат назначают только ректально – в свечах по 2–3 г и в виде клизмы с 5–15 мл 80 % раствора. Возможны неприятные ощущения в заднем проходе, жжение, местная гиперемия с небольшим кровотечением. Некоторые свечи содержат стеарат натрия, вызывающий местное раздражение.

Частная терапевтическая фармакология 123

Лактулоза, сорбитол и маннитол в кишечнике гидролизуются до органических кислот, которые закисляют кишечное содержимое и создают осмотический градиент. По этому градиенту поступает вода, стимулируя перистальтику.

Сорбитол и лактулоза одинаковы по эффективности при запоре, вызванном опиоидами и винкристином, при запоре у пожилых и при идиопатическом хроническом запоре. Препараты выпускают в виде 70 % раствора, который назначают по 15–30 мл на ночь, при необходимости дозу увеличивают до 60 мл/сут. в несколько приемов. Стул может появиться только через 24–48 ч. В первые дни лечения часто наблюдаются метеоризм и усиленное отхождение газов, в дальнейшем эти явления уменьшаются.

Полиэтиленгликоль/электролиты. Длинноцепочечный полиэтиленгликоль плохо всасывается и благодаря большой осмотической активности задерживает воду. Чтобы избежать потери ионов через стенку кишечника, к нему добавляют изотонический раствор сульфата натрия, бикарбоната натрия, хлорида натрия и хлорида калия. В высокой дозе (4 л раствора за 3–4 ч.) препарат широко используют для опорожнения толстой кишки перед диагностическими процедурами, меньшие дозы (250– 500 мл/сут.) находят все большее применение при запорах, устойчивых к другим средствам.

Начат выпуск макроголя (полиэтиленгликоль 3350) в порошке, его обычная доза при запоре – 17 г/сут. в 225 мл воды.

Увлажняющие и размягчающие слабительные

Докузаты (диоктилсульфосукцинаты) – поверхностно-активные анионы; сни-

жая поверхностное натяжение, они облегчают смешивание каловых масс с водой и жирами, что размягчает кал и способствует дефекации. Вместе с тем, докузаты стимулируют секрецию воды и электролитов (очевидно, повышая концентрацию цАМФ) и увеличивают проницаемость слизистой ЖКТ.

Выпускаются докузаты натрия, калия и кальция в различных лекарственных формах. Несмотря на широкое применение, их эффективность в большинстве случаев сомнительна.

Вазелиновое масло – смесь алифатических углеводородов, получаемых из вазелина. Не переваривается и плохо всасывается. Прием в течение 2–3 дней размягчает каловые массы и может препятствовать всасыванию из них воды.

Раздражающие слабительные

Непосредственное воздействие этих препаратов на энтероциты, нейроны ЖКТ и гладкие мышцы только начинают изучать. Они вызывают небольшое воспаление в тонкой и толстой кишке, способствуя накоплению воды и электролитов и усиливая моторику. Эти эффекты опосредованы, в частности, простагландинами и оксидом

124 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

азота, вызывающими образование соответственно цАМФ и цГМФ и, возможно, ингибированием Na+, К+-АТФазы. К раздражающим слабительным относят дифенил-

метаны, антрагликозиды и касторовое масло.

Дифенилметаны. К этой группе относятся близкие по фармакологическим свойствам бисакодил и фенолфталеин. Фенолфталеин, когда-то один из самых частых компонентов слабительных, запрещен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration – FDA) из-за возможного канцерогенного действия. Оксифенизатин, также применявшийся в прошлом, снят с производства ввиду гепатотоксичности. Эффективные дозы дифенилметанов у разных больным, могут отличаться в 4–8 раз, поэтому стандартная доза иногда оказывается недостаточной, а иногда вызывает боль в животе и секреторный понос. Бисакодил выпускается в кислотоустойчивой оболочке. Его назначают 1 раз в сутки: взрослым по 10–15 мг; детям от 6 до 12 лет по 5–10 мг. Препарат активируется путем гидролиза в кишечнике, и его действие обычно начинается спустя не менее 6 ч. Поэтому бисакодил часто принимают на ночь, чтобы утром вызвать стул. Однако свечи действуют намного быстрее – через 30–60 мин. Из-за побочного действия бисакодил нельзя принимать более 10 суток подряд. Большая часть бисакодила выделяется с калом, около 5 % всасывается и выводится с мочой в виде глюкуронида. Дифенилметаны способны повреждать слизистую, вызывая энтероколит. Чтобы избежать активации препарата в желудке, что сопровождается раздражением слизистой и болью в животе, не следует разламывать или разжевывать таблетки, в течение часа до и после их приема нельзя пить молоко и принимать антациды.

Антрагликозиды. К ним относят слабительные растительного происхождения (из алоэ, крушины и сенны). После отщепления сахара препараты превращаются в активные агликоны (реин и франгулин), состоящие из трициклического антраценового ядра с гидроксильными, карбоксильными и метальными группами. Агликоны раздражают слизистую рта, но при хранении и высушивании они превращаются в менее активные димеры (диантроны) и антрагликозиды, а микрофлора толстой кишки вновь активирует антрагликозиды. Сенну получают из сушеных листьев и стручков кассии остролистной (Cassia acutifolia) и узколистной (Cassia angustifolia), она содержит гли-

козиды диреинантрона – сеннозиды А и В. Кора крушины содержит гликозиды барбалоин и хризалоин, первый имеется также в алоэ. Ревень – еще одно растение, образующее антрагликозиды и применяемое в качестве слабительного. Антрагликозиды можно получать и искусственно, однако синтетический агликон дантрон был снят с производства из-за канцерогенного действия. Антрагликозиды стимулируют перистальтические броски и секрецию воды и электролитов. Препараты плохо всасываются в тонкой кишке и активируются в толстой, поэтому их действие начинается лишь через 6–12 ч. после приема. Активные вещества частично всасываются в тол-

Частная терапевтическая фармакология 125

стой кишке и выделяются с желчью, со слюной, с мочой и молоком кормящей женщины.

Касторовое масло. Его получают из семян клещевины (Ricinus communis). Содержит два известных токсических вещества – крайне ядовитый белок рицин и триглицерид рициноловой кислоты (основная часть). В тонкой кишке липазы расщепляют последний на глицерин и рициноловую кислоту (активное вещество). Последняя действует в основном на тонкую кишку, стимулируя секрецию воды и электролитов и ускоряя прохождение пищи по кишечнику. Уже 4 мл касторового масла, принятого натощак, через 1–3 ч. оказывают послабляющее действие. Для опорожнения кишечника у взрослых используют более высокую дозу – 15–60 мл. Из-за неприятного вкуса и токсического действия на слизистую и нейроны ЖКТ касторовое масло сейчас назначают редко.

Прокинетические и иные слабительные

Эти средства действуют на особые рецепторы, вовлеченные в регуляцию моторики. Большие надежды возлагают на новые препараты, особенно на более активные стимуляторы 5-НТ4-рецепторов. Слабительным действием обладает мизопростол – синтетический аналог простагландинов, применяемый для профилактики изъязвления ЖКТ на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств. Простагландины стимулируют моторику толстой кишки, особенно ее левой половины, поэтому высокие дозы мизопростола вызывают понос. Этот эффект может быть использован для лечения запоров, устойчивых к другим средствам.

Показания и противопоказания

Общие показания: острый и хронический запор, подготовка к хирургическому вмешательству, применение в послеоперационном периоде у больных, находящихся на постельном режиме, для облегчения боли во время дефекации, когда натуживание может ухудшить течение сопутствующих заболеваний (обострение геморроя, грыжа).

Общие противопоказания: при пищевых (алиментарных), неврогенных и эндокринных запорах; при кишечной непроходимости, синдроме острого живота; острых лихорадочных состояниях; непереносимость компонентов препарата; беременность.

Раздражающие слабительные средства показаны при острых запорах (до хро-

нической стадии) и при случайных (транзитных) запорах.

Противопоказаны для длительного применения, а также грудным детям, беременным и кормящим матерям.

Осмотические слабительные средства используют при отравлении пищевыми или лекарственными веществами для эвакуации последних из ЖКТ и острых запорах. Полиэтиленгликоль показан беременным и кормящим матерям.

126 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Объемные слабительные средства показаны при слабовыраженных запорах. Мало эффективны в случае замедления кишечного транзита, так называемый запор «медленного транзита», расстройстве дефекации при постельном режиме, уплотнении фекалий, неврологических расстройствах и нарушении кишечной проходимости. Назначая пшеничные отруби, необходимо исключить синдром раздражѐнной толстой кишки как причину запора, поскольку имеет место усиление метеоризма при приѐме отрубей в большом количестве.

Противопоказаны при беременности из-за риска выкидыша.

Слабительные масла (детергенты) рекомендуют использовать при острых запорах. Противопоказания: гиперчувствительность, воспалительные процессы в брюшной полости, кишечная непроходимость, лихорадочный синдром, беременность.

Побочные эффекты

Раздражающие слабительные средства оказывают стимулирующее действие на кишечник, что делать систематически нельзя, так как это истощает его функциональные резервы. При длительном (более 2 недель) регулярном приеме этих слабительных средств, существует высокий риск формирования лаксативной болезни.

Осмотические слабительные средства при длительном употреблении (меся-

цами) могут привести к потере электролитов (солей калия, натрия и др.) с каловыми массами, что утяжеляет состояние пациентов с сердечной недостаточностью.

Объемные слабительные средства также способствуют развитию метеоризма.

Слабительные масла при длительном приеме в небольшом количестве всасываются из кишечника и могут поражать печень, селезенку и слизистую оболочку кишечника, вызывая в них воспаление или парафиномы. Эти слабительные препараты при постоянном применении вызывают истощение жирорастворимых витаминов и зуд ануса.

Издержки и осложнения неадекватно проводимой терапии слабительными настолько велики, что они позволили сформулировать положение о «Лаксативной болезни», которая развивается практически у всех больных, принимающих группу стимулирующих, раздражающих слабительных средств. Лаксативная болезнь – клинический синдром, с местными (кишечными) и общими расстройствами, связанными с нарушением водного, электролитного и витаминного баланса. Проявления сводятся к повреждению слизистой оболочки, водно-электролитным расстройствам с гипокалиемией, усиливаются (или появляются) боли в животе, боли носят как постоянный характер, так и в виде колик, развивается вздутие живота, жжение анального отверстия, обильный водянистый стул, сменяется усилением запоров в связи со снижением органических анионов в кале.

128 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

А09А Средства заместительной терапии, применяемые при нарушениях пищеварения, включая ферменты

А09АА Препараты ферментов

А09АА02 Полиферментные препараты (липаза, протеаза и др.) Дистал Ипентал Гранулы оразы Дигестал Дигестал форте Креон Ликреаз

Мезим форте 3500 Орнизим-Д Пангрол" 10 000 Пангрол" 25 000 Панзинорм" форте Панкреатин Панцитрат

Таблетки сомилазы 20 000 ЛЕ И 300 ЕД (растворимые в кишечнике) Трифермент Фестал Форте энзим Энзистал

А09АА10 Прочие Солизим

А09АВ Препараты кислот

А09АВ02 Бетаин гидрохлорид Бетаин цитрат

Цитрат беатина бофур (Ц.Б.Б.)

А09АС Комплексные препараты, содержащие кислоты и пищеварительные ферменты

А09АС01 Препараты, содержащие пепсин и кислоту Ацидин-пепсин Пепсидил

Клиническая классификация ПФ в зависимости от состава

–Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин (абомин, ацидинпепсин).

–Панкреатические энзимы, представленные амилазой, липазой и трипсином (панкреатин, панцитрат, мезим форте, креон).

–Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в комбинации с компонентами желчи, гемицеллюлозой и прочими дополнительными компонентами (дигестал, фестал, панзинорм форте, энзистал).

–Растительные энзимы, представленные папаином, грибковой амилазой, протеазой, липазой и др. ферментами (пепфиз, ораза).

–Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными энзимами, витаминами (вобэнзим).

Частная терапевтическая фармакология 129

– Дисахаридазы (тилактаза).

Фармакокинетика

ПФ не разрушаются в желудке и сохраняют активность в кишечнике. Принимаются перорально. Выпускаются в виде драже или таблеток в кишечнорастворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разрушения хлористоводородной кислотой желудочного сока. Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Тем не менее, известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твердые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм. Более крупные частицы, в частности ПФ в таблетках или драже, эвакуируются в межпищеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в двенадцатиперстной кишке. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения.

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом были созданы ПФ нового поколения в виде микротаблеток (панцитрат) и микросфер (креон, ликреаз), диаметр которых не превышает 2 мм. Препараты покрыты кишечнорастворимыми (энтеросолюбельными) оболочками и заключены в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5,5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка.

Фармакодинамика

Нормализующее действие ПФ базируется на их специфической биологической функции расщеплять практически все природные белки, жиры и углеводы. Пищеварительные ферменты (амилаза, липаза, протеаза), входящие в состав ПФ, облегчают переваривание белков, жиров и углеводов, что способствует более полному их всасыванию в тонком кишечнике.

Группа ферментов, содержащих экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых является пепсин, направлена на коррекцию секреторной дисфункции желудка. Содержащиеся в их составе пепсин, катепсин, пептидазы расщепляют практически все природные белки. Эти препараты используются преимущественно при атрофическом гастрите, их не следует назначать при заболеваниях, протекающих на фоне нормального или повышенного кислотообразования.

130 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Препараты, включающие панкреатические энзимы, используются для коррекции нарушений процесса пищеварения, а также для регуляции функций поджелудочной железы. Применяются комплексные препараты, содержащие основные ферменты поджелудочной железы домашних животных (прежде всего липазу, трипсин, химотрипсин и амилазу). Эти ферменты обеспечивают достаточный спектр пищеварительной активности и способствуют купированию клинических признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, к которым относят снижение аппетита, тошноту, урчание в животе, метеоризм, стеато-, креато- и амилорею. Препараты отличаются по активности компонентов, что следует учитывать при подборе у конкретного больного. Входящая в комплекс амилаза разлагает крахмал и пектины до простых сахаров - сахарозы и мальтозы. Амилаза расщепляет преимущественно внеклеточные полисахариды (крахмал, гликоген) и практически не участвует в гидролизе растительной клетчатки. Протеазы в ПФ представлены преимущественно химотрипсином и трипсином. Последний, наряду с протеолитической активностью, способен инактивировать холецистокинин-рилизинг-фактор, в результате чего снижаются содержание холецистокинина в крови и панкреатическая секреция по принципу обратной связи. Кроме того, трипсин является важным фактором, регулирующим моторику кишки. Это осуществляется в результате взаимодействия с RAP-2-рецепторами энтероцитов. Липаза участвует в гидролизе нейтрального жира в тонкой кишке.

Комбинированные препараты наряду с панкреатином содержат желчные кислоты, гемицеллюлазу, симетикон, растительные желчегонные (куркума) и др. Введение в препарат желчных кислот существенно изменяет его действие на функцию пищеварительных желез и моторику желудочно-кишечного тракта. Препараты, содержащие желчные кислоты, увеличивают панкреатическую секрецию и холерез, стимулируют моторику кишечника и желчного пузыря. Желчные кислоты увеличивают осмотическое давление кишечного содержимого. В условиях микробной контаминации кишечника происходит их деконъюгация, что способствует активации цАМФ энтероцитов с последующим развитием осмотической и секреторной диареи.

Комбинированные препараты, содержащие компоненты желчи и гемицеллюлазу, создают оптимальные условия для быстрого и полного расщепления белков, жиров и углеводов в двенадцатиперстной и тощей кишках. Препараты назначают при недостаточной внешнесекреторной функции поджелудочной железы в сочетании с патологией печени, желчевыводящей системы, при нарушении жевательной функции, малоподвижном образе жизни, кратковременных погрешностях в еде. Наличие в составе комбинированных препаратов, кроме ферментов поджелудочной железы, компонентов желчи, пепсина и гидрохлоридов аминокислот (панзинорм) обеспечивает нормализацию процессов пищеварения у больных с гипоацидным или анацидным гастритом. Гемицеллюлаза, входящая в состав некоторых препаратов (фестал), способствует расщеплению растительной клетчатки в просвете тонкой кишки, нормализации мик-