3 курс / Фармакология / Диссертация_Шаталова_О_В_Сравнительная_клинико_экономическая_оценка

171

Около63%потрлекарствбления

к г.будет2020приходитьсяна

развитыестрнфонеаболеенывысокихценвозмдокступановымжности

самымд

орогимпреп.ПоданныратамIMSвдевятиразвитыхHealth,странах

расходыналекарстсостамлрд880доллв.аизкоторыхят, млрд575долл.

придетсянадолюСША.Объемфар

ацевтического рынкаКитая,явл ющегося

крупнейшейразвивающейсястраной, 202

0г.составитоколо165млрддолл.,

несмотряназаме

длениеэкономическогороста

(IMS Health,Электронный[ ресурс]

//Режимдоступа:

http://www.imshealth.com/ru_RU /дата(обращения: 01.11.16)

.

Данныебритансисследовательскойкомпании

GBI

Research

свидетельствуютотом,чток

2022г.глобальныйобъемпродажлекарственных

препаратовдлечясердечнония

-сосудистыхзаболеваний

(артериальной

гипертензии,дислипидемиитромбозов

),составит146,4млрддолларов

при

среднегодотемперовсомегота1,8% (

GBI Research,Электронный[ ресурс] //

Режимдоступа:

http://www.gbiresearch.com (датаобращения: 01.11.16)

.

Глобальныйрынокпрепаратовд ечениятромбоэмболических

осложненийк2025годувозрастетдо3,7млрддолларов,тогдакак2015дун

оценивался2

,8млрд.ПопрогконсалтинговойозамGlobalData,пании

среднегодовыетемпыростарынкасоставят11,2%.

(GlobalData,Электронный[

ресурс] Режим//доступа:

https://www.pharmaetrack.com

/датаобращения( :

01.11.16)

Аналитикипод,черкиваюттопервуюоче

редьнаразвитиирынка

скажетсяростпродажпредляпервичнпратотрфилактикиоймбоза

глубокихвенс2,4млрддолларов2015году3,5млрддолларов2025году.

Осожбенно идаетростспросаная

НОАК,таккакривароксабанедаби

гатран.

Поданным

IMS

Health,ривароксабанКсарелто()входиттоп

-20

Рис. Топ7.3

-20лекарственныхбрендпо ообъемуимостномупродаж

2015г . (IMS Health MIDAS)

Входеанализарозничногофа

рмацевтичесрынРФзак2012огоа

-2015гг.

наоснованииданныхежегодногоаудита,проводимогомаркетинговыми

компаниямиIMSбылоопределеноHealth,место

ЛПвобщейструктуре

коммерческогорынкаРоскаквстоимостномии,таквнатуральномвыражении.

Объемроз

ничныхпродажвденежномвыражении

вРФ АТС-группы[B]

подгруппы [B01]Антикоагулянты»«

в2012и2015гг.составил3893085 651

754рублей555 692

соответственно.Такимобразом,отмечаетсяувеличение

розничныхпродажпрактичесвдесятиразмере. киратном

ДолярынкаНОАК

(риварок саб,дабигатрнапикс)составляетбольшуюбанчасть3 267 284 128

рублей.

Средиважныхпоказателей

реализации

антикоагулянтов на

фармацевтическомрынкеР

Ф,отражающихсовершенствованиеподк одов

лекарственной

ерапии

тромбоэмболическсостоянийх

,являуветсяличение

доли НОАК.

173

Объемрынка

антикоагулянтов в

натуральномвыражении

отражает

прирост (+18,38%) в2015г.посравнению2012г.

Нарегиональнуровне.Волгоград( )такжеотчмпрослеживаетливо

тся

тенденциякувеличению

объемафармацевтическогорынтикоагулянтныхка

препаратов2015годупосравнению2012г.Отмечаетсяприростобъема

продажпероральантикокаквнаыхтгвыраженииуральномлянтов(+28,54%),

таки вденежномвыражении

. В2015г.розничныйрынпр кдаж

выросдо29

510

564,09рублей

.

Полученныеданарегиобщеональномуроссийскомвне

свидетельствуютозначительростебъемарозпродажномичныхпероральных

антикоагулянтовкакденежном,такивнатуральномвыражении.

Эффектибезопасностьивность

пользовНОАКсрасовнениюния

стандрежимомнымантикоагулянтнойтерапииприменение( НФГНМГлис

дальнейшимпереходомнаАВК)былаоцененаврамкахРКИ

III фазы.

Послетого,

какбылиопубл

икованырезультатыисследований

длядабигатрана

(RE-COVER,

RE-COVER II), апиксабана

(AMPLIFY) и ривароксабана(

EINSTEIN-DVT,

EINSTEIN-PE),появиласьвозможность

сделатьобобщающиевыводысоценкой

интеграцирезультатовметай

-анализе.

Опубликованный в2012г.

мета-анализ B.D. Fox, et al., посвященный оценке

венозной тромбоэмболии,

показал

отсутствие

существенных различий в

событиях между НОАК и стандартной терапии. Длярив

ароксабанаОР=0,85;(

95% ДИ0,55

- 1,31), дабигатрана (ОР=

1,09; 95% ДИ0,76

-1,57);ксимелагатрана

(ОР=1,06;

95% ДИ0,62 - 1,80) иапиксабана

(ОР=0,98;

95% ДИ0,20 - 4,79).

Вэтомисследованиибылопоказано,чторивароксабан

снижаетриск

развитиятяжел

ыхкровпсраотечений

внениюстрадиционнымлечением

(ОР=0,57;ДИ 95%

0,39 - 0,84),в

отличиедругих

НОАК ОР= 0,76; 95%ДИ0,49

-

1,18 длядабигатран а; ОР= 0,54; 95%ДИ0,28

- 1,03дляксимелагатранаОР=

2,95;

95%ДИ

0,12 - 71,8 дляапиксабана).

174

Длявсехп

ричинсмертностине

былоникакихсущественныхразличий

между НОАК и стандартноголеченияОР=

0,96; ДИ95%0,72

-

1,27 для

ривароксабана;

ОР= 1,00; ДИ95%

0,67 - 1,50 длядабигатран

а; ОР= 0,67; ДИ95%

0,42 - 1,08 дляксимелагатрана;

ОР= 6,89; 95%ДИ0,36

– 1,32 для апиксабана.

Возм,ранееполученнрезультатыжносвязануровнемсоким

гетерогенновключенныхисследованиетиРКИ.

В 2015г.

былопубликовКокрановскиймета

-анализRobertson L et al.,

посвящоцеэффнныйкеибезопасностиктивностипрямыхингиби

торов

тромбинаРКИ(3:РКИпо2д бигатрану, РКИпо1ксимелагатрану)

пероральныхингиб

иторовфактораХаРКИ(8:поривар4 , по2ксабану

апиксабанупо2эдок

сабану)влеченииТГВ(n=27945).

Мета-анализтрехисследований(7596пациентов),сравнивающий

прямые

ингибиторытромбина

состандартной

терапиейнепоказалстатистически

достоверазницынойвчастотерецидивовВ,ТфаталЭОГВ

ьнойинефатальной

ТЭЛА.Однако

приназначениипрямыхингибиторовтромбинарисккровотечений

былзначимони

жеОР( 0,68;Д 95%

И0,47 -0,98).

Мета-анализвосьмиисследовпонгибиторамХфакторанийпоказал

отсутстразницывчастотевозникновенияиерецидивовВТЭОсравнении

со

стандартнойтерапиеОР(=0,89; 95%

ДИ0,73

- 1,07)ИнгибиХа.факторыа

ассоциировалисьнизкойчаст

отойрецидивовТГВО(=0,75; 95%

ДИ0,57

- 0,98).

ЧастотафатальнойинефатальнодинаковойТЭЛАбыладлябеихгрупп.

ПрименениенгибифактХахарактеоровснижениемрисказовалось

возникновениякр

овотеченийОР(=0,57; 95%

ДИ0,43 - 0,76) (Robertson L., et. al.,

2015).

175

Выполненныйстатистический

анализэффективностибезопасности

результатовРКИНОАК,зарегистрированныхнатерриторииРФ,

продемонстрировалреальнуютернативуАВКлечентромбозовозныхии.

Большоеколичествопациентованализ( эффект

ивности - 18632,

анализ

безопасности - 18718),включенныхмета

-анализ пятиРКИ,позвосделатьили

выводыдажеприотносительноредкихсобытиях,включаяпоказатели

смертности,высокстепеньюдостоверностий.

Выполненный мета-анализсвидетельствуетотом,что

НОАКбылиболее

эффективными,чемАВКпредотвращеразвиповторноготромбозаияии

(ОР=0,82;ДИ0,6395%

- 1,08; р=0,16). Нафонефармакотерапииингибитора

Xa

фактораапиксабанаривароксабанаисследов(

нии

EINSTEIN

DVT)

значительнорежеразвиваетсярециди

вОР(=0,61;

95%ДИ 0,35 - 1,06)вотличие

дабигатрана(

RECOVER и RECOVER II)ОР=0,88;(

95%ДИ

0,45 - 1,72иОР=1,49;

95%ДИ 0,80 - 2,73).

Приколичесанализелетальвенотвсехпричинно, мсти

получены

сопоставимыеданныеОР(=0,93; 95%

ДИ0,76 - 1,13; р=0,4 6).

Пристатистическоманализебез

опасн,НОАКсравнениюостисо

терапиейдостоврежспособствовалиеразвитиюномасси

вныхкровотечений

(ОР=0,54; 95%

ДИ0,42

- 0,69; р<0,00001). ДляапиксабанаОР= 0,31; 95%

ДИ 0,17 -

0,55;р

ивароксабана(

EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE)ОР= 0,70; 95% ДИ 0,35 -

1,38иОР=0,50; 95%

ДИ 0,31 - 0,80;дабигатрана(

RECOVER и RECOVER II) ОР=

0,83; 95%ДИ 0,46 - 1,49и

ОР=0, 69; 95%ДИ 0,36 - 1,32.

Сцельюустойчивостиполученныхрезультатов,выполненанализ

чувствительности,котп рыйдтвер

дилданныемета

-анализа.

Апиривароксабанпосравнесостатерапиедартнойию

(НМГ/варфа)достоврежвызываютинрецидиврноТГВОР=0,67; 95%

ДИ 0,47 -

0,95; p=0,02имассикровотеченияОР=0,45;ные 95%

ДИ 0,33 - 0,62;р<0,00001.

Такимобразом,ме

та-анализэффективностибезопасностиНОАК

176

ВТЭО

и,вчастности,ТГВ

свидетельствуетодостоверном

снижениичастотымассивныхкровотеченийприсопоставимойэффективности.

Однако,ж

есткпротоколисследовстьсоздаетограниченияпо й

включениюпациент,резульчеговзникаютатерудностивэкс

траполяции

полученныхрезультатовнаповседклиническуюпрактикуевную.

Поэтомуд

ляизучения

эффективности

безопасностиприменения

ривароксабанаидабигатрана

упациентовсТГВреакльинической

практикебыловеденоткпроытоесправнктисследованиевноет. льное

Впроспектравнительномисследованиивном

эффективности

безопасностипримененияривароксабана

идабигатранавс

равнениисо

стандартнойтер

апиейрандомизировано105

пациентов.Ванализполученных

данныхбылавкл

юченапопуляцияРР(perкотсprotocol),оставиларая

92

человека.

Диагнозверифицирподтвержденторнымилаб и а

инструментальнымиметодамиисследования

.

Поосновнымдемографическимхарактвсгруппыоказалисьристикам

отнодносительнокр( однымиитерзначпревышалмостий0,05)Средний.

возрастбылнаибольшупациентвысокогор, скамлучавшихривароксабан

,

варфариндабигатран

длеченияТГВстра(

та1

, 3 и5 )Возраст. старше65ле

являетсянезависимым

предиктором рискаразвитиягеморрагичосложнескихний

нафоантикоагулянтнойетерапии.

Внашем

исследованиичислопациентов

старшелет65былонаибольшимсредипациентоввысокриска,чт го

согласуетсяданнымилитератуовлвозянчастотурииыразвития

кровотечений(Werth S. et al., 2015).

Прианализесопутствующей

патологии упациен,входящихстратыов

высокогорискачащебыливыявленызаболеванияпечени

и почек,которые также

являютсяфа

кторарискагеморрагичосложн(PistersескихнийR. et al., 2010).

Вданномисследовцельюстратифпацниипоиентовкацииску

развитиякровотеченийиспользоваласьшкалаHAS

-BLED,котораяшироко

зарекомендоваласебяроссийскихисследованиях,посвяще

нныхмониторингу

177

безопасностиантикоагулянтной

терапииупациентовс

ФП

(Морева

О.В.идр., 2015;Зак

ировН.У.идр.,

2013).

ШкалаHAS

-BLEDпокнаибольшуюзалапредсказательнуюдоступность

средивсехимеющдляоценкирискагеморрагичхсяосложну ескихний

пациентовсВТЭО,чтослужиловозможностьюиспееданномльзовать

проспективномисследовании(Piovella C. et al., 2014; Riva N. et al., 2014).

СпомощьюшкалыHAS

-BLEDпациенты,получавшие

НОАК

(ривароксабан

илидабигатран)

или

традиционную

терапию

(э ноксапарин/варфарин)

,были

стратифицированы

порискуразвития

геморросложнантикгическихний

оагулянтнойтерапии,врезультатечего

сформировались 6страт . Стратывысокогориска

– 1,3и5,атакжестратынизкого

рискагеморрагичосложнескихний

– 2,и64 .

Средипоказателейфильтрационнойспосбылочекбностиопределено

статистическизначимоеповышенконцентрацкреатисниСКФжениеуи а

пациентвысокогориска, лучавшихтер пиюрфарином

,дабигатраном

ривароксабаном.Хроническиезаболеванияп

очекащевстречалисьдиагнозаху

пациен,входящихстратыов1

, 3 и5 .Следуотмети,чтовс тсьветствии

инструкциейпомедицпр ривароксабанаменениюнскому

идабигатрана ,у

пациентовсХБПкорежимарекцдозп яеповнеосуществляласьратания

,

посколькупрепаратприменяетсявстандартныхтерапевтическихдозаприСКФ

выше30мл/мин/1,732Инст( порукцияименениюлекарственногопрепарата

длямедицприКсаременениянского®табплтоеткикрытыепленочной

оболочкоймг15,мг,20БайШеФаринг

рмаАГ,Германия

; Инструкцияпо

применениюлекарствпрепаратадлянногодицименениянского

Прадакса®

капсулы 150 мг,Б

ерингер ИнгельхаймЛТД

)Пациенты. стяжелойпочечной

недостаточностьюСКФ( менее30мл/мин/1,732

)невключалисьисследование.

Однимизфакторрискагеморрагичосложнвявляналичиескихнийтся

предшествующегокро анамнотечения,или драсположенностьзекнему

(наличиеанемсиндр)ческоМежду. нцмагеомоглобинантрацией

большимикровотечениясуществуетобратнаявзаимосви

язь:снижение

178

гемоглобинакаждые/ 10

увелркровотеченийскчи 45%ает

(отношениерисков

0,65; 95%ДИ0,56 - 0,75) (Di Nisio M., Ageno W., Rutjes A.W.,

2016).

ПрирассмотрениирезультОАКисходноч анемическоготовстота

синдромасоставила

от13% до 20%встратахвысокогоиска

от 6% до 13%в

стратахнизкогориска.Водеисследованиястраты

достоверно неразличалисьпо

показатгемоглнее110г/лкакобинаюпризнанемии.Такобразомим,у

снижениеданногопоказателяне навлиялочастотуреги

страции

геморрагичосложнвстратах. ескихний

Монитлаборпоказателейаторныхинггемостазавыявилдозозависимое

удлинениепротромбиновоговр пациентовмени,получавшихривароксабан

,

дабиатран иварфарин.Согласнолитературнымданным,варфок зываетрин

болеежесткийэффектнапроцессформироватро,чтомобиприводитьжетнаия

кудлинениюпротромбиновоговремувенилразвитияскаченю

кровотечений(Tajiri K. et al., 2015).

Теривароксабаномапия

идабигатраном

характеризуетсястабильным

гипокоагуляционнымдействием,чтонаходитсвпод приверждениеконтроле

протромбвремени.Подансследоовогоым,приемвароксабананий

характеризуетудлиненипротромбиновоговр,емся,едониднемс17,с

максимальнымувеличениемдо30

-32с( Nakano Y. et al

., 2015).

Контрольтерварфапиивстратахи3осуществлялсяином4 помощью

мониторизначенийМ.НесмотряОто,гаитрдозыварфаринация

осуществлял78%и 62%случаяхстратахи3соответственнось4 ,время

нахожденияМНОвтерапевтическом"

кне" (TTR)составило52%55%.

Данные

показатели

согласовываются

сданными РКИпо

изучениюэффективности

безопасностиНОАКупациентовсВТЭО.

РКИ показатель TTR варьировал от

Назначенлекарственныхпрепараигруппызан икоагулянтов

различнойчастотойопровождаразвитигеморрагичосложнтся. ескихний

В

179

исследованииКалР.Е.др.нина

частота геморрагичосложнескихний

антикоагулянтнойтерапиивенозныхтромбозовсоставиисследовании16,8%,

КривощековаЕ.П.и

др., -

12,5%КривощековЕ.П(

., Калинин2015;Р.Е.др.,

2015).

Порезультатамданногоисследованияобщчислог моррагических

осложненийсоставило17,7%,изкоторыхнадолюбольшихкровотечений

пришлось4,8%,надоклюизнаинебольшихческиимых

- 12,9%.

Внашемисследованиизавесьпериоднаблюденияупациентов,кот

орые

получалиНОАКривароксабан( дабига),частотагеморрагичеран

ских

осложненийбыластатистическименьше,чемвгруппеварфаринаОР(=0,208; 95%

ДИ0,048 -0,89,р=0ривароксабан034 (

vs варфарин))иОР(=0,22;ДИ0,05295%

-

0,94;р=0,04дабигатран(

vs варфарин).

Наибольшееколичслучаг моррагичствоосложнескихний

зарегистрированонафонеприемаварфарина.Несмотрято,чтоб льным

постояннопр

оводимонитлабся орпоказателингаторныхМНО(),коррекцияй

дозывзав

исимотпостилучензначе,начинаяс4ыхийеделирискразвития

геморрагическихосложненийдостоверно

увеличивалсякнеделе8при ма

варфаринаОР(=1,69;ДИ1,00695%

- 2,84; p=0,047).

Средипацвысокоэпизодыентоври кагеморрагичосложнескихний

(большихклизнанебольшихческиимых)характеризовалисьтенденцией

болеечастомуразвитпациеню

тов,получавшварфар:ОР=0,33;ДИихн 95%

0,08 - 1,39;р=0,13ривароксабан(

vs варфарин),ОР=0,3;ДИ0,0795%

- 1,24;

р=0,096дабигатран(

vs варфарин)Получнные. данпротиворечатмета

-

анализу Di Minno MN, опубликова2017го.Вданметанному

-анализе

включено41

015пациентовсВТЭ

О. Упациент,которыеотнгруппевсились

высокогорисразвитиякр вотеченийвозраст(>75лет;массател<65кг;

нарушениефункциипочек),достовчащрегистрирногеморовалисьрагические

осложнафоприеманеварфния

арина (ОР =1,62, 95%ДИ 1,28 - 2,05; р<0,0001 ;

ОР=1,20,ДИ1,0395%

- 1,40;р=

0,02; ОР=1,59, 95%ДИ1

,30 - 1,94; р <0,00001).

180

Средипацснизкиментов

рискомразвитиякровотеченийэпизоды

большихкровотзарегистрированычбылиенийОР(=0,89;ДИ0,0295%

- 42,26;

р=0,95)Частотавстречаемости. небольшихклизнакровотеченийескиимых

характеризоваласьтенденцкувелихупациентовченей,пр нимающих

варфаринстрата( ОР4):=0,13;ДИ0,00795%

-

2,27;р=0,16ривароксабан(

vs

варфарин),ОР=0,16;ДИ0,095%2

- 2,89; p=0,21дабигатран(

vs варфарин).

Такимобразом,проведенноеисследованиепродемонстрировало

зависимостьмеждугеморрагическосложнениямиприназначен и

антикоагулятерп пцсТГВпрогнозентихразвитиянойамс

использованиемспец

иально разработаннойшкалыHAS

-BLED,спомощью

котпорявляетсявозмой

жностьвыделпацвысокогоиетьинизкоготовриска

развитиякровотечений.С

огласнорезультатампроведеннисследования,для го

пациентоввысокогорискахарактерноувелчислакровотеченийчение

,особенно

больших,которыеявляю

тсянаибгросложнениямизнымилееантикоагулянтной

тераитребуютприи

оведополнительныхениялечебно

-диагностических

мероприятий.

Эффекпроводимоймногомстьтерапииопределяетсятем,вкакой

степенипациентслед

уетуказаннымрекомендациям,илиприверженностью.По

определениюВОЗ,привтерапииженность

-

этос ответствиеповедения

пациентарекомендациврача,включаприемпрепаратов,дяи/милиету

изменениеображи а

(WHO, 2003).Какпоказываютопубликованные

к

настоящемувр

емениисследов,привержлечениюстьацнк еянтов

являетсяключевымфакторомуспешности

фармакотерапиипозволяет

существенноснизитьрискразвитияССОнезавиотклассапринимаемого

препарата (Sokol MG, et. al., 2005; Simpson SH, et al., 2006).

Внашемисследованиипо

даннымвалидизитестаМорованногоиски

-Грина

чер12неантикоагулянтнойздельтерапии

приверженнымилечению(4баллапо

тесту)были

74%пациента(68/92)

,недостаточноприве

рженнымибалла(3)

-

17,4% (16/92),неприверж

енылечению(2балла<)

- 8,6%больныхТГВ(8/92),

принимающиепероральныеантикоагулянты.