2.1.4. Легкие

Легкое – орган идеально подходящий для выполнения главной функции – аэрации

крови. На вершине воздухоносных путей трахея раздваивается, и легкие разделяются на 2

доли. Внутри каждой доли разветвление происходит еще 23 раза, причем с каждым разом

уменьшается диаметр воздухоносных путей, окончательно образуя 10-20 х 106 респираторных

бронхиол. К каждому из них прикреплено около десятка альвеол (воздушных мешочков) с

диаметром приблизительно 0,25мм. Для сравнения – печень состоит из 106 функциональных

единиц, почки – из 106 нефронов, кожа содержит около 3х106 потовых желез. Легкие

содержат 300х106 альвеол, общая поверхность которых составляет 70м2 (площадь

поверхности кожи – 1м2).

Процесс аэрации крови требует постоянной вентиляции легких. Обычно мы вдыхаем

около 1.5 литра воздуха 4 раза в минуту, в день это составляет 10-20 х103 литров. Таким

образом, даже низкая концентрация токсинов в воздухе может приводить к значительной

экспозиции при вдохе. Заметим, чтобы получить эквивалентное количество соединения из

питьевой воды (из расчета 2 литра воды в день), концентрация веществ должна быть в 10

000 раз выше. От эластичности легких зависит эффективность удаления воздуха при

выдохе. Потеря эластичности поддерживающих тканей, например из-за фиброза, приводит к

пропорциональному ухудшению вентиляции и газообмена. Свойство аэрации подразумевает

свободную диффузию газов (О2, СО2) между кровью и альвеолами. Барьер между ними обычно

составляет от 1 до 0.1 μм. Повреждения и утолщения барьера приводят к ухудшению

газообмена. Другим критическим параметром является капиллярная перфузия. Скорость

потока крови, который прокачивается через легкие, составляет около 60 л/мин.

Воздухоносные пути на всем протяжении погружены в жидкость. По этой причине, место

токсичного действия газов сильно зависит от его растворимости в воде. Поскольку NH3 и

HCl хорошо растворимы, то они проникают в окружающую жидкость в верхних отделах

дыхательной системы, вскоре после вдоха и повреждают клетки, с которыми контактируют,

изменяя локальный рН. Оксид серы и хлор умеренно растворимы и реагируют с

терминальными бронхиолами и альвеолами. Каждый из них может соединяться с водой с

образованием сильной кислоты, как показано ниже. Аналогично сульфат фтора (SO2F2),

пестицид, соединяясь с водой, образует H2SO4 и HF. Хлор может образовывать слабую

гипохлористую кислоту, ионной формой которой является гипохлорит, оксидант (в

бытовых целях применяется для отбеливания).

SO2 + H2O → H2SO3

Cl2 + H2O → HCl + HOCl

SO2F2 + 2H2O → H2SO4 + 2HF

Озон и оксида азота слаборастворимы, поэтому они достигают альвеол и могут

вызвать окислительный стресс. Повреждения эпителиальных клеток, особенно в нижних

отделах ослабляет плотность их соединения. Значительная экспозиция приводит к

разрушению межклеточных контактов и к кровоизлияниям. Химически инертные газы не

повреждают эпителий, однако, вызывают асфиксию. Газы типа N2 могут делать это пассивно,

просто в отсутствии кислорода, а H2S и CO вытесняют кислород из гемоглобина, поэтому

вызывают асфиксию в более низких концентрациях.

Распределение вдыхаемых частиц зависит от их аэродинамических характеристик

(форма, размер, вязкость). Большие частицы удаляются еще в верхних отделах дыхательного

тракта, включая носовые пазухи и зев, а мелкие (менее 1μм в диаметре) могут

проходить по воздухоносным путям и попадать в альвеолы. Удлиненные частицы (волокна)

застревают в бифуркациях бронхов. Гигроскопичные частицы могут увеличиваться в размере.

Существует 2 пути удаления оседающих в легких частиц. Это образование слизи в верхних

отделах. У человека слизь экскретируется клетками, окаймляющими трахеи и верхние отделы

бронхов, и транспортируется по направлению ко рту с помощью мерцающих ресничек со

скоростью около 5см/час. Частицы, впечатанные в слизь, окончательно отхаркиваются

и/или попадают в желудочно-кишечный тракт. Этот процесс могут затормозить вещества,

парализующие мерцательное движение (цианид) или вещества, стимулирующие выработку слизи

(раздражители). Табачный дым содержит и цианиды, и раздражители и препятствует

выведению частиц. Эксперименты показали, что время полувыведения частиц красного

железняка (гематит, Fe3O4) из легких некурящих индивидов составляет около 2 месяцев, а

из легких курящих 11 месяцев. Второй способ выведения – с помощью макрофагов. Эти

клетки покрывают до 1% поверхности альвеол. Они поглощают частицы фагоцитозом и затем

мигрируют в верхние дыхательные пути, где и отхаркиваются. Для повседневной жизни этих

способов оказывается достаточно, чтобы сохранять легкие чистыми и стерильными. Однако

большое количество вдыхаемых частиц может сокрушить эту защиту. Известно три

болезненных состояния, связанных с профессиональной деятельностью: черное легкое

(уголь), белое легкое (асбест), коричневое легкое (хлопок). Некоторые вещества являются

вредоносными не только потому, что встречаются в большом количестве, но и потому что

повреждают механизм удаления. Примерами могут служить песок и асбест, причем последний

является волокнистым кремнеземом. Вдыхаемые частицы песка могут проникнуть глубоко в

легкие, а асбест обычно оседает в местах бифуркаций в бронхах. В каждом случае

макрофаги пытаются удалить частицы, однако минералы оказываются токсичными для этого

типа клеток, вызывая их лизис. В результате высвобождаются токсичные производные

кислорода, такие как супероксид радикал, которые являются более токсичными для

эпителиальных клеток, чем для подстилающих их фибробластов. Кроме этого высвобождаются

факторы роста фибробластов, и факторы, привлекающие фибробласты к данному участку.

Если повреждения происходят продолжительное время, это может привести к усилению

роста фибробластов (фиброз) и к потере эластичности легких. Повреждения легких

минеральной пылью (например, кремниевой) являлось профессиональной болезнью более

столетия. Асбест способствует возникновению не только бронхогенной карциномы, но и

мезотелиомы. Широкое использование асбестовой изоляции вело к эпидемии мезотелиомы

среди тех, кто по роду занятий подвергал себя воздействию, а иногда и среди членов

семей, на которых действовала пыль, принесенная домой с рабочей одеждой.

Окислительный процесс способствует индукции фиброза. Примером может служить

гербицид паракват (используется для уничтожения марихуаны), который селективно

откладывается в альвеолярных клетках, даже если экспозиция продолжается месяц. Это

органическое основание подвергается процессу циклического восстановления и окисления,

генерируя супероксид радикал, как показано на рис. 13.

В результате этого процесса альвеолярные клетки погибают, а свободные места

заполняются активно пролиферирующими фибробластами, а фатальный итог наступает спустя

несколько недель.

Рис. 13. Цикл окисления-восстановления параквата

Озон является намного менее специфичным, чем паракват, но встречается более

часто. Он генерируется в нижних слоях атмос- феры под действием солнечных лучей и

оксидов азота на углеводороды. Известно, что значительная часть популяции (около 25%)

является чувствительной к эффектам озона, обычно это люди с предшествующими болезнями –

астмой, эмфиземой, бронхиты, или даже люди, вдыхающие большое количество воздуха через

рот (заметим, что большинство лабораторных животных обладают облигатным носовым

дыханием). Эпидемиологические исследования продемонстрировали эффект загрязнения

воздуха на чувствительных индивидов, включая приступы астмы, снижение легочной

функции у детей. Хронически низкий уровень экспозиции озоном ведет к утолщению тканей

подстилающих эпителий нижних путей.

В легких также осуществляются реакции биотрансформации, что в некоторых случаях

приводит к токсичным эффектам. Доля активности цитохромов Р450, приходящейся на ткани

легких, невелика по сравнению с печенью (хотя это орган наиболее активный после

почек). Большая часть активности приходится на клетки Клара. Эти клетки являются

мишенью для 2-х типов соединений – CCl4 и 4-ипомеанола. Первое, так же как и в

печени, активируется восстановлением, а последнее – эпоксидированием с участием Р450

(рис. 14).

Рис. 14. Реакция окисления 4-ипомеанола

4-ипомеанол является микотоксином, присутствующим в некоторых сортах сладкого

картофеля, вызывающим респираторные отравления. В экспериментах на мышах была показана

специфичная деструкция Клара клеток. Когда действие подобных соединений только

начинали изучать, было неясно, в печени или в легких локализованы цитохромы Р450,

отвечающие за их активацию. Полагали, что соединения активируются в печени, а затем

переносятся в легкие, где их эффекты оказываются токсичными, в то время как печень

имеет адекватную защиту. Однако ряд экспериментов подтверждал, что легкие обладают

собственной метаболической активностью. Во-первых, препараты цитохромов Р450 из легких

способны метаболизировать 4-ипомеанол. Во-вторых, при введении животным радиоактивного

4-ипомеанола, его аддукты регистрировались в клетках Клара. В-третьих, индукторы

цитохромов Р450 печени, фенобарбитал или 3-метилхлорантрацен снижали токсичность для

легких. Кроме того, показано, что у птиц отсутствует легочный метаболизм 4-ипомеанола

и отсутствует легочная токсичность, тогда как метаболизм в печени приводит к

токсическому эффекту. В настоящее время охарактеризовано несколько изоформ цитохромов

Р450 легких человека и лабораторных животных