5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхолегочные_осложнения_хронических_лейкозов

целостности кожи, слизистой оболочки желудочнокишечного тракта, применение антибиотиков широкого спектра действия, применение глюкокортикоидов, иммуносупрессоров (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н., Галстян Г.М., 2007). При кандидозных поражениях используют амфоглюкамин или микогептин, амфотерицин В, флуцитазин или кетоконазол, эффективным противогрибковым препаратом является флуконазол (дифлюкан) (Клясова Г.А., 2008, 2012; Руковицин О.А., 2015).

Длительность и выраженность нейтропении могут повлиять на исход инфекционного процесса. Наличие длительной нейтропении и тканевой инфекции (сепсис, пневмония, абсцесс и др.), признаки инфицирования сосудистого катетера являются основанием для добавления к противоинфекционным препаратам гемопоетических колониестимулирующих факторов (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 2004; Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., 2007; Моисеева Т.Н. и

соавт., 2008).

1.3. Патология бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) составляет 20% в общей структуре гемобластозов, по данным международной и Российской статистики (Волкова М.А.,

2010; Воробьев, А. И., 2002; Latagliata R. et al., 2013).

ХМЛ - это опухоль, которая возникает из ранних кле- ток-предшественников миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм, клеточный субстрат лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы (Волкова М.А., 2010). Для ХМЛ характерны следующие изменения картины крови: постепенно нарастающий лейкоцитоз, увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, наличие незрелых гранулоцитов – миелоцитов, метамиелоцитов, при значительном лейкоцитозе – нередко промиелоцитов, а иногда единичных бластных клеток. Характерно увеличение содержания базофилов и эозинофилов («эози- нофильно-базофильная диссоциация»), уменьшение числа лимфоцитов. Для хронической фазы ХМЛ характерен тромбоцитоз, в фазах акселерации и бластного криза (острой) нарастает тромбоцитопения. Клиническая картина заболевания характеризуется гепатоспленомегалией, интоксикационным синдромом (Воробьев, А. И., 2002; Волкова М.А., 2010; Ломаи Е.Г., Лазорко Н.С., Саламатова Е.А., 2010).

Ежегодная заболеваемость ХМЛ в мире составляет 1 – 1,5 на 100000 населения (Воробьев А.И., 2002; Волкова М.А., 2010). В Амурской области среднегодовая заболеваемость этим гемобластозом за последние 13 лет составила 0,7 на 100000 населения; в структуре заболеваемости гемобластозами на долю ХМЛ приходится 7% (Войцеховский В.В., 2004).

ХМЛ – первый из описанных лейкозов (Р. Вирхов, 1845) и первое онкологическое заболевание, при котором у человека обнаружен специфический хромосомный маркер – филадельфийская (Ph) хромосома (Rowley J., 1973). В 1973 г. J. Rowley показала, что у всех обследованных больных ХМЛ обнаруживается транслокация (взаимный обмен частями генетического мате-

риала) между хромосомами 9 и 22 [t(9;22)], в результате которой и появляется Ph-хромосома – хромосома 22 с укороченным длинным плечом. На длинном плече хромосомы 9 располагается ген АBL. При t(9;22) часть этого гена оказывается перемещенной с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в локус расположения гена BCR. В результате образуется слитный ген BCR/АBL. В настоящее время доказано, что в тех редких случаях (5%) когда при ХМЛ не удается обнаружить t(9;22), специальные методы всегда позволяют выявить наличие химерного гена BCR/АBL. Образование в результате транслокации данного химерного гена приводит к следующим важнейшим изменениям в клетке: увеличивается ее пролиферативная активность, снижаются адгезия к белкам стромы костного мозга и межклеточное взаимодействие, ингибируется апоптоз. Активация различных тирозинкиназ является пусковым механизмом этого процесса. Преимущество в пролиферативной активности, которое приобретает в данной ситуации патологический клон, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии – к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемопоэза, в том числе клеток – предшественников, с появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке и печени. Снижение апоптоза играет значительную роль в увеличении массы опухоли, а благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями и в эволюции болезни в злокачественную стадию.

Патогенетически в процессе опухолевой прогрессии ХМЛ проходит две фазы: доброкачественную (моноклоновую) – хроническую и злокачественную (поликлоновую) – острую (бластный криз). Однако в клинической практике часто выделяют промежуточную (переходную, фазу акселерации) (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Руковицин О.А, 1998; Волкова М.А., 2007; Воробьев А.И., 2002).

Терапия ХМЛ постоянно совершенствуется. Современная терапия ингибиторами тирозинкиназ позволяет достигать полного цитогенетического и большого молекулярного ответа у 70% больных (Зарицкий А.Ю., 2011; Зарицкий А.Ю., Абдулкадыров К.М., Ломаи Е.Г., 2011), что дает повод ставить вопрос о возможности излечения этого заболевания (Santoleri F., et al., 2013; Phillips K.M., et al., 2013). В то же время успех в лече-

нии больных данным заболеванием часто определяется возможностями своевременной профилактики инфекционных осложнений, адекватностью проводимой терапии оппортунистических инфекций (Leventakos K., Lewis R.E., Kontoyiannis D.P., 2010; Danes C., et al., 2002).

В хронической стадии ХМЛ заболеваемость инфекционными осложнениями невысокая, по мере прогрессирования опухоли и присоединения выраженного иммунодефицита количество инфекционных осложнений увеличивается (Волкова М.А., 2010; Воробьев А.И., 2002; Мещерякова Л.М., Колосова Л.Ю., Ковале-

ва Л.Г., 2005; Latagliata R. et al., 2013; Sotomayor E. et al., 2013). Бластный криз по сути своей является трансформацией хронического миелолейкоза в острый лейкоз, со всеми его клиническими проявлениями, в том

числе развитием экстрамедуллярных очагов кроветворения в органах средостения и развитием выраженного иммунодефицита с тяжелыми инфекционными осложнениями, в первую очередь, со стороны бронхолегоч-

ной системы (Ewig S., et al., 1998; Villmow T., KemkesMatthes B., Matzdorff A.C., 2002).

Инфекционные осложнения при ХМЛ являются ведущей причиной смертности, особенно среди больных молодого возраста (Багирова Н.С., Дмитриева Н.В., 2002; Ohrmalm L., et al., 2012). Инфекционные осложнения в структуре смертности, при ХМЛ составляют до 61,3% (Филатова Е.А., 2015). На восприимчивость больных ХМЛ уже в начальной стадии к инфекциям влияет развитие вторичного иммунодефицита. Вторичный иммунодефицит обусловлен как самой опухолью, так и иммуносупрессивным действием цитостатиков. Причиной возникновения инфекционновоспалительных процессов бактериальной природы у больных ХМЛ является количественная и функциональная недостаточность фагоцитирующих и иммунокомпетентных клеток, приводящая к нарушениям кооперативных взаимодействий между лимфоцитами и нейтрофилами (Абдулкадыров К.М., Гусева С.А., 1993; Соболева В.В., 2000). Также при ХМЛ наблюдается снижение содержания предшественников лимфопоэза, которое приводит к нарушениям процесса дифференцировки Т-клеток, проявляющимся в снижении Т-хелперных, супрессорных и киллерных лимфоцитов (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Руковицин О.А, 1998; , Danes C., et al., 2002).

Проведение цитостатической терапии также является агрессивным воздействием, в первую очередь, на звенья Т-клеточного иммунитета. Нейтропения, обусловленная химиотерапией, является основным фактором риска инфекций у больных гемобластозами. Современная терапия ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ, при их правильном применении редко сопровождается фебрильной нейтропенией (Lamour C., Bergeron A., 2011; Santoleri F., et al., 2013; Danes C., et al., 158). Од-

нако у небольшой части пациентов (33%) (Phillips K.M., et al., 2013) отмечается первичная или вторичная резистентность к ингибиторам тирозинкиназ первого поколения, у некоторой части из этих пациентов заболевание, по-прежнему, трансформируется в бластный криз, и им проводится программная химиотерапия по протоколам соответствующего варианта острого лейкоза. У таких пациентов часто развивается нейтропения и агранулоцитоз (Галстян Г. М., 2002; Young, JA., 2011).

Наиболее часто у больных ХМЛ встречаются воспалительные неспецифические поражения легких: пневмонии, плевриты, трахеиты, бронхиты, бронхиолиты (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Руковицин О.А, 1998; Брякотина Е.В., 2004; Клясова Г.А., 2012; Saldías P.F., et al., 2012). Инфекционные пораже-

ния легких могут быть вызваны бактериями, грибами, вирусами, простейшими (Багирова Н.С., Дмитриева Н.В., 2002; Галстян Г.М., Клясова Г.А., Городецкий В.М., 2012; Ковалева Л.Г., Мещерякова Л.М., Колосова Л.Ю., 2004; Чеботкевич В.Н., Бурылев В.В., Кайтан-

джан Е.И., 2010; Leventakos K., Lewis R.E., Kontoyiannis D.P., 2010; Cella G., et al., 2010). Они являются

наиболее частой причиной легочной патологии при заболеваниях системы крови и обнаруживаются у 19 -

70% больных (Клясова Г.А., 2012; Internullo M., et al., 2014). У больных с нейтропенией выделяют следующие факторы риска развития пневмоний: нарушение нормальной микрофлоры, повреждение слизистой оболочки дыхательных путей лучевым или лекарственным воздействием, аспирация (у больных, получающих препараты, вызывающие нарушение сознания), микроаспирация во время рвоты (Галстян Г.М., Клясова Г.А., Городецкий В.М., 2012).

По данным А.Н. Соколова и соавт. (2007), пневмонии у больных гематологическими заболеваниями могут быть вызваны следующими возбудителями: при нейтропении преобладают энтеральные грамотрицательные бактерии, анаэробы, streptococcus, staphylococcus, дрожжевые грибы, в основном Candida,

плесневые грибы, в основном Aspergillus; при нарушении Т-клеточного звена иммунитета - legionella, nocardia, salmonella spp., mycobacterium tuberculosis и

атипичные микобактерии, а также диссеминация туберкулёзного процесса после вакцинирования (БЦЖ), cryptococcus neoformans, histoplasma capsulatum, coccidioides immitis, candida spp., pneumocystis carinii, toxoplasma gondii, cytomegalovirus, virus herpes simplex;

вследствие гипогаммаглобулинемии – str. pneumoniae, s.аureus, haemophilus influenzae, neisseria spp., enterovirus spp; при патологии комплемента – str. pneumoniae, staphylococcus spp., haemophilus influenzae, neisseria spp.

Mulinde и Joshi (2007) у больных с нейтропенией после химиотерапии и трансплантации костного мозга выделяют определённые сочетания видов лёгочных инфильтратов и их этиологии. У больных с локализованными инфильтратами в начале периода нейтропении, когда преобладают бактериальные инфекции, основными возбудителями выступают Klebsiella spp.,

другие Enterobacteriaceae и Pseudomonas аeruginosa. S.Aureus в качестве возбудителя пневмоний на данном этапе наблюдается в 20% случаев. Рефрактерные к эмпирической антибиотикотерапии пневмонии вызывают либо резистентные штаммы Enterobacteriaceae,

Pseudomonas аeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia,

Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida spp., Aspergillus spp., Mycobacterium tuberculosis и атипичные микобактерии, cytomegalovirus, virus herpes simplex.

Локальные лёгочные инфильтраты, возникающие после 7 дня эмпирической антибиотикотерапии, часто обусловлены инвазивными грибковыми процессами (в

основном Aspergillus spp. и реже Candida spp.) (Че-

боткевич В.Н., Бурылев В.В., Кайтанджан Е.И., 2010; Птушкин В.В., Багирова Н.С., 2007). Другие виды грибов, хотя и встречаются редко, также могут вызывать на этом этапе развитие локализованного лёгочного ин-

фильтрата (Trichosporon beigelii, Fusarium spp., Zygomycetes) (Leventakos K., Lewis R.E., Kontoyiannis D.P.). У больных с диффузными инфильтратами более вероятной причиной выступают неинфекционные факторы. Инфекциями, вызывающими диффузные ин-

фильтраты, могут быть Pneumocystis carinii, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae и цитомегало-

вирус (Соколов А.Н., Галстян Г.М., Савченко В.Г., 2007; Чеботкевич В.Н., Бурылев В.В., Кайтанджан Е.И., 2010). Редкими, но возможными инфекциями выступают Streptococcus mitis, атипичные микобактерии, вирус Varicella-zoster, вирус простого герпеса, вирус гриппа A, респираторный синцитиальный вирус (Соколов А.Н., Галстян Г.М., Савченко В.Г., 2007; Internullo M., et al., 2014). По данным А.Д. Соболевой (1965), из 48 больных ХМЛ у 7 на вскрытии были обнаружены различные формы пневмоний: у 2 – крупозная, у 2 – мелкоочаговая бронхопневмония, у одного - инфарктоподобная, серозно-фибринозно-геморрагическая и у 2 – быстропрегрессирующий некротический процесс в легких.

При ХМЛ часто встречаются различные проявления легочного туберкулеза. Характер туберкулёзного поражения лёгких при гемобластозах имеет некоторые особенности. Поражение занимает более одного сегмента, в пределах множественных очагов могут образовываться мелкие полости. Встречается также милиарная форма туберкулёза лёгких (Кассирский И.А., 1970; Цукерман О.А., 1966).

Бронхолегочным осложнениям при ХМЛ способствует специфическая лейкемическая инфильтрация легочной ткани, непаренхиматозная инфильтрация, т.е. инфильтрация бронхов, сосудов и плевры, а также внутрисосудистые скопления лейкозных клеток (лей-

костазы) (Vianello F., et al., 2011; Tripodi A., et. al., 2013; Dai M. S., et al., 2001). По данным гистологиче-

ских исследований, частота лейкемических поражений легких при гемобластозах колеблется от 8 до 77% (Баев В. М., 1990; Кучеев В.В., 2005; Семенова Е.А., 1990). В

то же время при ХМЛ опухолевое поражение легких и плевры встречается реже, чем при острых лейкозах, хроническом лимфолейкозе и лимфомах (Смирнова О.В., 2012; Мазуров В.И., Богданов А.Н., 1992). Редкое развитие миелоидной метаплазии в легких и плевре при ХМЛ, по мнению ряда авторов, объясняется тем фактом, что при этом гемобластозе редко (только в стадии бластного криза) развивается опухолевое разрастание лимфатических узлов средостения, что обычно сопутствует лейкозной инфильтации в легких (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Руковицин О.А., 1998; Даштаянц Г.А., 1978). Поэтому при наличии у больных ХМЛ патологических изменений в легких, выявляемых клинически и рентгенологически, следует, в первую очередь, думать о воспалительном процессе, туберкулезе или грибковом поражении и только в последнюю очередь о лейкозной инфильтрации (Соколов А.Н., Галстян Г.М., Савченко В.Г., 2007; Руковицин О.А., 2015). По данным М.А. Волковой (2007), в терминальной стадии ХМЛ, в первую очередь поражаются лимфатические узлы, в том числе и медиастинальные, в дальнейшем развивается лейкемическая инфильтрация внутренних органов, в том числе и легочной ткани. М.А. Волкова (2007) описала клинический случай с появлением лейкозной инфильтрации легочной ткани и плевры у пациента в терминальной стадии ХМЛ с резкими болями при дыхании и кровохарканием. В легких инфильтраты располагались в основном перибронхи-

ально. Отмечались определенные различия в клеточном составе лейкозных разрастаний в зависимости от стадии заболевания. В хронической стадии они представлены клетками гранулоцитарного ряда в разных стадиях созревания, в части наблюдений с пролиферацией мегакариоцитов (Семенова Е.А., 1990; Смирнова О.В., 2012). Характерной особенностью прогрессирующей стадии является увеличение количества бластных элементов в составе лейкозных инфильтратов, а в стадии бластной трансформации - их преобладание (Семенова Е.А., 1990; Смирнова О.В., 2012).

Важную роль в развитии инфекционных осложнений у больных ХМЛ играет развитие лейкостазов в сосудах при наличии гиперлейкоцитоза (Баев В.М., 1990; Tripodi A., et. al., 2013). При лейкоцитозе 500×109/л и более, возможно нарушение кровообращения с развитием острой дыхательной недостаточности (Галстян Г.М., Клясова Г.А., Городецкий В.М., 2012; P. Leoni, et al., 1998). Но в последнее десятилетие, в связи с успехами химиотерапии с подобным уровнем лейкоцитов при ХМЛ встречаться почти не приходится (Воробьев А.И., 2002; Волкова М.А., 2007; Руковицин О.А., 2015).

Гипертромбоцитоз, характерный для большинства больных ХМЛ, является причиной развития тромботических осложнений у этих пациентов, в том числе и тромбоэмболии легочной артерии (Баев В. М., 1990;

Barbui T., Finazzi G., Falanga A., 2013; Bjorkholm, M., 2009; Vannuchi A., et al., 2009).

Значительно увеличенные селезенка и печень также могут вызывать сдавление прилежащих органов и тканей (Галстян Г.М., Городецкий В.М., Голтман Л.Н., 2002; Филатова Е.А., 2015). Нарушение экскурсии диафрагмы, основной дыхательной мышцы, является важным фактором нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) (Чучалин А.Г., 2007). Гемобластозы, сопровождающиеся значительным увеличением печени и селезенки, относятся к заболеваниям, при которых значительно нарушена экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании (Чучалин А.Г., 2007). Так, по данным В.В. Войцеховского и соавт., (2009, 2010) нарушению сократительной способности диафрагмы у больных хроническим лимфолейкозом способствуют ее лейкемическое поражение и компрессия увеличенными селезенкой и печенью. Компрессия нижних отделов лёгких увеличенными печенью и селезёнкой является важным фактором, способствующим снижению вентиляционной функции легких, что служит одной из причин развития гипоксемии и легочной гипертензии (ЛГ) у больных ХЛЛ без сопутствующего первичного бронхообструктивного процесса.

Однако наибольших размеров селезенка и печень достигают у больных хроническими миелопролиферативными опухолями – хроническим миелолейкозом и идиопатическим миелофиброзом. В терминальной стадии хронических миелопролиферативных заболеваний селезенка занимает большую часть брюшной полости. Значительное увеличение печени и селезенки часто является первым признаком острой фазы ХМЛ. Нередко под воздействием цитостатиков количество лейкоцитов снижается, но не сокращаются или даже увеличиваются селезенка и печень; различная чувствительность клонов лейкоцитов к цитостатикам иногда развивается

до отчетливых признаков бластного криза (Воробьев А.И., 2002). Одной из причин присоединения пневмоний является развитие ателектазов в нижних отделах легких, вследствие их компрессии значительно увеличенными селезенкой и печенью (Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., 2010). В результате распространения воспалительного процесса с капсулы увеличенной селезенки на плевру и нижние отделы легких в терминальной стадии ХМЛ часто развиваются левосторонний экссудативный плеврит и пневмония (Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965).

Однако в последнее время нелеченые больные с огромной селезенкой и высоким лейкоцитозом встречаются редко (Воробьев А.И., 2002; Волкова М.А., 2007; Руковицин О.А., 2015). При современной терапии, позволяющей добиваться у подавляющего числа больных не только клинико-гематологического, но и полного цитогенетического и большого молекулярного ответов, в течение короткого времени от первого назначения ингибитора тирозинкиназ количество лейкоцитов, тромбоцитов и размеры селезенки нормализуются, и у них уже невозможно выявить тех клинических проявлений, которые были описаны ранее.

Ранее пациенты с ХМЛ получали терапию бусульфаном, гидроксимочевиной, рекомбинантными α2- интерферонами. Бусульфан обладает способностью вызывать интерстициальный фиброз лёгких (Городецкий В.М., 1998). Гидроксимочевина переносится больными хорошо и не оказывает непосредственного влияния на легочную ткань. Рекомбинантные α2-интерфероны в ряде случаев способны вызывать легочные инфильтраты, пневмониты (Волкова М.А., 2010; Amsberg G.K., Schafhausen P., 2013). В настоящее время все пациенты с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазах принимают иматиниб, который в большинстве случаев хорошо переносится. Очень редко со стороны легких могут иметь место диспноэ, плевральный выпот (в первые месяцы приема вследствие задержки жидкости в организме), кашель (Ломаи Е.Г., Коноплева М.Ю., Романова Е.Г., 2010; Мазуров В.И., Богданов А.Н., 2012), очень редко – легочный фиброз, интерстициальная пневмония, легочная гипертензия (Bergeron A., et al., 2002; F. Santoleri, et al., 2013). При приеме ингибитора тирозинкиназ второго поколения нилотиниба те же осложнения встречаются гораздо реже (Briere J. B., 2006; Vannuchi A., 2009). Ингибитор тирозинкиназы дазатиниб обладает более выраженным побочным действием на легочную ткань, при его применении могут иметь место легочные инфильтраты, пневмонии, пневмониты, бронхоспазм, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка, реже - острый респираторный дистресс-синдром (Casini A., 2013).

Массивный клеточный распад (синдром цитолиза) служит причиной развития острой дыхательной недостаточности (ОДН) у больных гемобластозами в 4,4% случаев (Галстян Г.М. и соавт., 2012). При описании этого синдрома большинство авторов уделяют основное внимание острой почечной недостаточности, гиперкалиемии, гиперурикемии; о поражении лёгких известно меньше (Чучалин А.Г., 2007; Lamour C., Bergeron A., 2011; Tanaka N., et al., 2002). Вследствие

распада опухолевых клеток выделяется большое количество биологически активных веществ, вызывающих повышение проницаемости мембран капилляров в лёгочной ткани (Галстян Г.М. и соавт., 2012; Ewig S., et al., 1997).

А.Н. Соколов, Г.М. Галстян и В.Г. Савченко (2012) выделяют пять отличительных черт паренхиматозной ОДН при заболеваниях системы крови: полиэтиологичность, однообразие и гетерогенность клинических проявлений, тяжесть состояния и частое сочетание лёгочной патологии с поражениями других органов. ОДН при заболеваниях системы крови протекает тяжело. Отмечается частое сочетание лёгочной патологии с поражениями других органов и систем. Острая почечная недостаточность при ОДН встречается у 42,5% больных, печёночная дисфункция — у 35%, левожелудочковая недостаточность — у 25%, нарушение сознания — у 25%. От первых симптомов поражения лёгких до возникновения ОДН, требующей проведения искусственной вентиляции лёгких, проходит от нескольких часов до нескольких дней. При неблагоприятном исходе больные погибают в течение первой недели. Быстрота развития лёгочной патологии делает необходимым обследование больных в сжатые сроки с целью скорейшего начала проведения эффективной этиотропной терапии.

По современной классификации хронические миелопролиферативные опухоли относятся к заболеваниям, при которых развивается вторичная легочная ги-

пертензия (Авдеев С. Н., 2008, 2011; Raimondo F. Di, et al., 2001; Mustjoki S., et al., 2013). Ведущая роль в воз-

никновении ЛГ при миелопролиферативных опухолях отводится полнокровию сосудов, наличию лейкостазов и гипертромбоцитозу (Hofmeyr A., et al., 2006; Mustjoki S., et al., 2013).

Встречается достаточное количество работ, посвященных изучению состояния микроциркуляции и реологии крови у больных гемобластозами. Проводилось исследование конъюнктивы глазного яблока. При изучении сосудов конъюнктивы просматривались и фотографировались те участки, где в одном поле зрения находилось максимальное количество элементов микроциркуляторного русла (МЦР). По негативам в дальнейшем производилась калиброметрия диаметров микрососудов. (Моллаева Н.Р., 2003). При ХМЛ имеют место выраженные микроциркуляторные и реологические нарушения. Характерными признаками лейкемических микроангиопатий являются увеличение калибра венул и снижение артериоло-венулярного коэффициента. Отмечаются замедление кровотока и формирование пристеночных тромбов (Моллаева Н.Р., 2003). Ряд работ показали, что следствием длительного склеивания эритроцитов является уменьшение содержания О2, нарушение обмена веществ в тканях и вывделение СО2, что приводит к развитию гипоксии тканей и органов (Н.А. Краевский, Н.М. Неменова, Н.П. Хохлова,

1965; Даштаянц Г.А., 1978; Kreft A. et al., 2000; H.M. Kvasnicka, J.Thiele, A. Schmitt-Graeff, H. Schaefer E., 2000).

1.4.Поражение бронхолегочной системы у больных истинной полицитемией.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) является хроническим неопластическим миелопролиферативным заболеванием с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени, лейкоцитов и тромбоцитов (Демидова А.В., 2007). На определенном этапе, а иногда и с самого начала, к пролиферации гемопоэтических клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия селезенки. Имеются значительные колебания в уровне заболеваемости ИП в разных странах (Kienle D.L., 2013). Показатель заболеваемости в Западной Европе и США составляет 5 – 17 случаев на 1000000 населения в год, в Японии данный показатель равен 2, в России – 0,4 случая на 100000 населения соответственно (Демидова 2007). Соотношение мужчины/женщины равно 1,2/1 (Демидова 2007).

Воснове патогенеза ИП лежит клональная пролиферация неопластически трансформированной стволовой клетки. Частота различных цитогенетических нарушений в момент постановки диагноза составляет

10-22% (Tefferi A., Vardiman J.W., 2008; Treliński J., et al., 2010; Kimura Y., et al., 2011). Аномальные клетки-

предшественники при ИП чувствительны к эритропоэтину, который при его добавлении в культуральную среду вызывает «взрывной» рост эритроидных колоний. Клетки-предшественники при ИП повышенно чувствительны и к другим цитокинам – интерлейкину - 3, гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору. По мере прогрессирования заболевания появляются лейкоцитоз и тромбоцитоз.

Различают следующие стадии заболевания: 1 – малосимптомная, продолжительностью до 5-10 лет; IIА – эритремическая развернутая, без миелоидной гиперплазии селезенки; IIБ – эритремическая с миелоидной гиперплазией селезенки, продолжительность второй стадии достигает 20 и более лет; 3– стадия исходов в миелофиброз с миелоидной метаплазией, в миелодисплазию, острый лейкоз.

При цитогенетическом исследовании клональные изменения кариотипа выявляются у 30% нелеченых больных и примерно у 50% пациентов, леченных цитостатическими препаратами. Чаще всего обнаруживаются делеции длинного плеча С5(5q-), C20(20q-), трисомия 8-й и 9-й пар хромосом.

Внастоящее время установлено, что причиной клональной пролиферации при ИП, как и при ряде других миелопролиферативных заболеваниях, является мутация в гене тирозинкиназы JAK2 (JAK2V6617F), расположенном на хромосоме 9. Считается, что данная мутация встречается в 97% при ИП. Она является важным диагностическим критерием при проведении дифференциального диагноза с симптоматическими эрит-

роцитозами (Kutti, J., 2001; Karakantza M., et. al, 2004; Moulard O., et. al, 2013).

Инфекционные осложнения у больных ИП встречаются реже, чем при других гемобластозах (Lamour C., Bergeron A., 2011; Chamnanchanunt S., et al., 2012; Mehta et al., 2014). Однако, достаточно часто встреча-

ются данные о нарушении микроциркуляции и состоянии гемодинамики в данной группе больных (Pearson

T. C., et al., 2000; Kreft A., et al., 2000; Barbui, T., 2013).

Большую роль в развитии инфекционных осложнений играют нарушения на уровне микрогемоциркуляции

(Tang X. P., Tian Z., Zhang D., 1997; Spivak J.L., 2002; Vannucchi A.M., 2010). Помимо нарушений траснпортной функции в микроциркуляторном русле у больных ИП имеют место изменения транскапиллярного обмена (Tefferi A., 2001). В развернутой стадии ИП наблюдаются максимальные отклонения нарушения кровотока вплоть до стазов вследствие агрегации эритроцитов и тромбоцитов с развитием так называемого «сладж-

феномена» (Vannucchi A.M., 2010; Reikvam H., Tiu R.V., 2012; Casini A., et al., 2013; Tan X., et al., 2013). По данным некоторых авторов, отмечены спастические и спастико-атонические нарушения тонуса сосудов. Происходит изменение соотношения артериол к венулам – 1:3, 1:4, при норме 1:2. Увеличение количества функционирующих капилляров носит приспособительный характер в связи с выраженными реологическими нарушениями (Дагбашян С.С., Кочарян Р.Х., Казарян П.А., 2006; Ватутин Н.Т., 2012).

Достаточно часто встречаются данные о развитии тромбозов при ИП (Коцюбинский Н.Н., 1985; Мартынов А.И., Гороховская Г.Н., Соболева В.В., 2004;

Prchal J.T., 2013; Tripodi A., et al., 2013). Образующиеся агрегаты вызывают блокаду микроциркуляции, гипоксию тканей и органов, обменный ацидоз (Соболева В.В., 2000; Гороховская Г.Н., и соавт., 2001; Гусева С.А. и соват., 2002; Муравьева Л.П., 2004). В литературе встречаются данные о развитии эндотелиальной дисфункции у больных миелопролиферативными заболеваниями вследствие нарушений в системе микрогемоциркуляции (Степченко М.А., Князева Л.И., Горяйнов И., 2010). В свою очередь тканевая гипоксия, сладж-синдром способствуют развитию застойных явлений в легких и, как следствие, - развитию инфекци-

онных осложнений (Hofmeyr A., Slavin M.A., 2006; Caramazza D., et al., 2009; Casini A., Fontana P., Lecompte T., 2013;). В то же время на фоне проводимой терапии не всегда возможна нормализация показателей микрогемоциркуляции (Gupta R., et al., 2006;

Spivak J. L., Silver R.T., 2008).

У больных эритремией в развитии гипервискозного синдрома играют роль микроциркуляторные расстройства, механизм которых связан с лейкоцитзависимым повышением гидродинамической прочности агрегатов ригидных эритроцитов (Гусева С.А., и

соавт., 2002; Fridenberg W.R., Roberts R.C., David D.E., 1992; De Stefano V., et al., 2010). Достаточно часто у больных ИП при рентгенологическом исследовании выявляется изменение легочного рисунка по интерстициальному типу (Цукерман О.А., 1966, Даштаянц Г.А., 1977), что обусловлено застоем в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров (Козлов В.И., 2003, 2006).

Изменение реологических свойств крови при истинной полицитемии ведет к нарушениям в сердечнососудистой системе в целом. Наблюдается снижение магистрального кровотока и повышение периферического сосудистого сопротивления, а также поврежде-

ние эндотелия сосудистой стенки (Коцюбинский Н.Н., 1975; Мазуров В.И., Богданов А.Н., 1992; Моллаева Н.Р., 2003; Соболева В.В., 2000).

ИП относится к заболеваниям, сопровождающимся развивитием вторичной легочной гипертензии

(Dingli D., et al., 2001; Gupta R., et al., 2006). Ведущая роль в возникновении ЛГ при ИП отводится полнокровию сосудов, наличию лейкостазов и гипертромбоцитозу.

Во II и III стадиях заболевания развивается значительная гепато- и спленомегалия. В свою очередь увеличенные печень и селезенка способствуют компрессии диафрагмы. Сдавление главной дыхательной мышцы приводит к атрофическим изменениям в ней, нарушению её экскурсии, тем самым способствуя развитию застойных явлений в нижних отделах легких.

Внастоящее время патогенетическое лечение ИП

восновном проводится препаратами гидрокисмочевины, интерферонами-α («Клинические рекомендации по диагностике и терапии ph-негативных миелопролиферативных заболеваний», 2014). Данные препараты, в первую очередь, действуют на звенья Т-клеточного иммунитета. Нейтропения и лимфопения являются основными факторами риска инфекций у этих пациентов

(Ewig S., 1998; Falanga A., et al., 2000; Leventakos K., Lewis R.E., Kontoyiannis D.P., 2010).

1.5. Изменения со стороны бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом.

ИМФ относится к группе хронических миелопролиферативных новообразований, связан с трансформацией полипотентной стволовой клетки, повышенной продукцией миелоидных и стромальных клеток, ранним и значительным развитием фиброза костного мозга и появлением экстрамедулярных очагов патологического гемопоэза (Демидова А.В., 2007, Руковицин О.А., 2015). Синонимы ИМФ – первичный миелофиброз, сублейкемический миелоз, остеомиелосклероз и др. Заболеваемость составляет 0,3-0,7 случаев на 100000 населения (Демидова А.В., 2007, Руковицин О.А., 2015). Мужчины болеют несколько чаще женщин. Средний возраст, в котором отмечается максимальная заболеваемость, составляет 50 – 70 лет (Thiele J., et al.,

1999, 2001; Mesa R.A., Tefferi A., 2001). Заболевание протекает в 2 стадиях: миелопролиферативной и костномозговой недостаточности с миелофиброзом и остеосклерозом. Большое влияние на выживаемость пациентов ИМФ оказывает наличие сопутствующих заболеваний. У больных с легочной гипертензией медиана выживаемости составляет всего 18 месяцев после её диагностики (Ziakas P.D., 2005; Elliot M.A., et al., 2007; Mughal T., Vaddi K., Sarlis N.J., Verstovsek S., 2014).

При заболеваниях, сопровождающихся компрессией диафрагмы, – синдром Пиквика, цирроз печени, гемобластозы также значительно нарушена экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании

(Войцеховский В.В., и соавт., 2010, 2012, 2014, 2016).

Значительное увеличение селезенки и печени, имеющее место у многих больных гемобластозами, способ-

ствует компрессии, высокому стоянию купола диафрагмы и нарушению её экскурсии. Однако среди всех гемобластозов наибольших размеров селезенка достигает именно у больных ИМФ. Очень часто уже на ранних этапах опухолевой прогрессии ИМФ селезенка занимает большую часть брюшной полости. К клиническим проявлениям значительной спленомегалии относятся: чувство тяжести, ощущение сдавления желудка

икишечника, периодические боли, вызываемые инфарктом селезенки и периспленитом. Классической причиной увеличения селезенки считается трехростковая миелоидная метаплазия с преобладанием эритропоэза, а при варианте с лейкоцитозом и гранулоцитопоэза; второй возможной причиной спленомегалии является осложнение портальной гипертензией, а также усиление депонирующей и секвестирующей функции селезенки (Ковалева Л.Г., Карагюлян С.Р., Колосова Л.Ю., 2004; Демидова А.В., 2007; Руковицин О.А., 2015; Kienle, D.L., 2013). Часто отмечается ее диффуз-

ный склероз (Kienle, D.L., 2013).

Более чем у половины больных при первичной диагностике ИМФ определяется гепатомегалия (Ковалева Л.Г., Мещерякова Л.М., Колосова Л.Ю., 2004). Значительное увеличение печени у больных ИМФ наблюдается после спленэктомии. При гистологическом исследовании печени диагностируют склероз с развитием миелоидных элементов в синусах (эритробласты, миелоциты, мегакариоциты); иногда склероз так выражен, что видны только остатки печеночной ткани, и тогда он имитирует цирроз печени (Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965).

При доброкачественном варианте сублейкемического миелоза развернутой клинической картине предшествует длительный бессимптомный период. Продолжительность жизни от момента установления диагноза колеблется от 1,5 до 5 лет, встречаются случаи более длительного течения заболевания (15 – 20 и более лет). Инфекционные осложнения и специфическая лейкемическая инфильтрация внутренних органов при доброкачественном варианте ИМФ встречаются крайне редко (Dupriez В. et al., 1996; Kvasnicka H. M., Thiele J., Schmitt-Graeff A., Schaefer E H.., 2000). Злокачествен-

ные формы ИМФ характеризуются острым (подострым) или молниеносным течением, ранним возникновением бластного криза, глубокой тромбоцитопенией

ивыраженным геморрагическим синдромом, приводя-

щим к смерти (Smith B.D., Moliterno A.R., 2001; Vannuchi A. et al., 2009). Часто присоединяются инфекционные осложнения, сердечная и печеночная недостаточность, тромбозы, могут иметь место лейкемические инфильтраты во всех внутренних органах (Villmow T., Kemkes-Matthes B., AC. Matzdorff, 2002; Hubbeling H.G., Frank D.M., Hexner E.O., 2012).

Унекоторых больных ИМФ дебютирует эритремической фазой с характерными для ИП клиникогематологическими проявлениями (эритроцитоз, клинические проявления плеторического синдрома и т.д.). У таких больных, как и при ИП, рентгенологически выявляется изменение легочного рисунка по интерстициальному типу, что обусловлено застоем в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с повышенной вязкостью крови замедляется кровоток в системе легочных капилляров (Файнштейн Ф.Э., Кози-

нец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П., 1987; Даштаянц Г.А., 1977; Демидова А.В., 2007).

Для прогрессирующих вариантов ИМФ характерно развитие экстрамедуллярных очагов кроветворения, прежде всего в селезенке и печени, реже встречаются в легких, средостении, центральной нервной системе, мочеполовой системе, лимфатических узлах (Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965; Даштаянц Г.А., 1977; Файнштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П., 1987). Особенностью лейкемических очагов в легких при ИМФ является скудная клиническая симптоматика, прогрессирование её на фоне проведения антибактериальной терапии, чаще двустороннее поражение легких (Даштаянц Г.А., 1977; Файнштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П., 1987; Демидова А.В., 2007). Специфической особенностью ИМФ является то, что среди элементов миелоидного ряда, развивающихся метапластически во внутренних органах, довольно часто (в 2/3 случаев) отмечается большое содержание нормобластов. Этот признак позволяет отличить ИМФ от ХМЛ, где определяются, в основном, гранулоциты и мегакариоциты (Краевский Н.А., Неменова Н.М., Хохлова Н.П., 1965; Даштаянц Г.А., 1977; Файнштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамов С.М., Хохлова М.П., 1987). Описаны случаи развития диффузного пневмофиброза у больных ИМФ

(Tefferi A., 2001).

У больных ИМФ также имеются нарушения иммунного статуса: определяется повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гаммапатия, увеличение содержания иммуннокомпетентных клеток в гистоморфологических препаратах костного мозга (Демидова А.В., 2007, Руковицин О.А., 2015). Изменения в иммунном статусе влекут за собой повышенную чувствительность к развитию инфекционных осложнений, в том числе и со стороны бронхолегочной системы.

Для ИМФ характерно развитие тканевой гипоксии

(Caramazza D., et al., 2009), способствующей возникно-

вению застойных явлений в легких и, как следствие,

развитию пневмонии (Hoheisel G., et al., 2003; Young J.A., 2011).

При ИМФ цитостатическая терапия способствует развитию инфекционных осложнений на фоне нейтро-

пении (Mesa R.A., 2007; Ohrmalm L., et al., 2012).

Наиболее распространенные препараты для лечения ИМФ – гидроксимочевина, рекомбинантные интерфероны (в клеточной фазе), анагрелид (при наличии гипертромбоцитоза). В 2013г в России для лечения ИМФ (первичного и вследствие эритремии) зарегистрирован препарат Джакави (руксолитиниб) («Клинические рекомендации по диагностике и терапии ph-негативных миелопролиферативных заболеваний», 2014). К проявлениям его гематологической и негематологической токсичности относятся нейтропения (с развитием инфекционных осложнений) и туберкулез легких.

Развитие лейкопении и нейтропении при ИМФ возможно и без проведения цитостатической терапии при прогрессировании заболевания с тотальным замещением соединительной тканью кроветворного костного мозга (Демидова А.В., 2007, Руковицин О.А., 2015).

Лейкоцитоз выше 50×109/л у пациентов с ИМФ развивается очень редко, поэтому сведений о наличии лейкостазов в легких при этом заболевании в доступной нам литературе не встретилось. Как и для всех миелопролиферативных опухолей для ИМФ характерен гипертромбоцитоз, который может протекать бессимптомно даже при очень высоких показателях тромбоцитов (более 1500×109/л), а может сопровождаться серьезными тромботическими осложнениями, в том числе ТЭЛА (Демидова А.В., 2007; Мещерякова Л.М., Пороткова О.В., Ковалева Л. Г., 2011; Руковицин О.А.,

2015).

Одним из методов лечения ИМФ является спленэктомия, показаниями к которой служат: гемолитическая анемия, тяжелая тромбоцитопения, массивная спленомегалия и вызываемые ею компрессионные осложнения, портальная гипертензия (Л. Г. Ковалева, Л. М. Мещерякова, Л. Ю. Колосова, 2004; Мещерякова Л.М., Колосова Л.Ю., Ковалева Л.Г., 2005; L. Camba, et al., 2001). У лиц, перенёсших спленэктомию, существует повышенный риск бактериальных инфекций

(Tefferi A., 2008, 2009; 2013). Селезёнка участвует в ре-

гуляции альтернативного пути активации комплемента,

ипосле спленэктомии может наблюдаться снижение концентрации иммуноглобулинов и пропердина (Stein B.L., Tiu R.V., 2013). Селезёнка также удаляет микроорганизмы, которые имеют капсулу и плохо опсонизируются, например, пневмококки, поэтому наиболее часто после спленэктомии развивается пневмококковая инфекция (Rodríguez C., et al., 2012). Инфекционные заболевания наблюдаются у 7% пациентов с гематологическими заболеваниями, перенёсших удаление селе-

зенки (Tan X., et al., 2013).

Умногих больных ИМФ развивается тяжелый анемический синдром. Рекомбинантные эритропоэтины у таких пациентов малоэффективны (Колосова Л.Ю., Ковалева Л.Г., Мещерякова Л.М., 2004; Сараева Н.О., 2007) и им пожизненно приходится проводить трансфузии эритроцитсодержащих сред. У пациентов, получающих массивные гемотрансфузии, может развиваться острое повреждение легких. В основе этого синдрома лежит реакция агглютинации лейкоцитов, вызванная взаимодействием HLA-антител донора и лейкоцитов реципиента, а также наличием в переливаемой среде провоспалительных молекул и продуктов клеточной деградации, которые накапливаются в процессе хранения компонента донорской крови (в основном свежезамороженной плазмы, эритроцитарной массы). Агрегация лейкоцитов может наступить также в результате взаимодействия агглютининов лейкоцитов реципиента и лейкоцитов донора в переливаемой среде. В результате реакции «антиген-антитело» активированные лейкоциты экспрессируют на поверхности молекулы адгезии CD11 и CD18 (интегрины), после чего прилипают к клеткам эндотелия, путём диапедеза выходят в интерстициальное пространство, где дегранулируют с выделением ферментов, повреждающих клетки альвеол

иэндотелия; развивается интерстициальный отёк (Соколов А.Н., Г.М. Галстян, Савченко В.Г., 2007).

Тяжелый и длительный анемический синдром способствует изменениям параметров кровотока в виде возникновения очажков микрозастоя и кровоизлияний,

Общеклинические исследования включали в себя клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимические анализы крови (общий белок, глюкоза, креатинин, мочевина, сиаловая, сулемовая, тимоловая пробы, билирубин, β – липопротеиды, холестерин, амилаза, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, трансаминазы, лактатдегидрогеназа, фибриноген, протромбин).

Цитологическое исследование (миелограмма) проводилось всем пациентам с миеломной болезнью для верификации диагноза. Больным с ХЛЛ стернальная пункция назначалась по показаниям в большинстве случаев для диагностики 0 стадии заболевания (по классификации К. Rai, 1975). Если при первичной диагностике ХЛЛ проводилась операционная биопсия лимфатического узла, готовились отпечатки для цитологического исследования. Для диагностики ХМЛ выполняли стернальную пункцию с последующим цитогенетическим исследованием для определения филадельфийской хромосомы.

Прижизненные гистологические исследования

(операционная биопсия лимфатического узла, трепанобиопсия подвздошной кости) выполнены большинству больных с ХЛЛ для верификации диагноза и дифференциальной диагностики ХЛЛ со зрелоклеточными лимфомами из В лимфоцитов в стадии лейкемизации. Гистологическое исследование лимфатического узла больным ХЛЛ поводилось также для диагностики синдрома Рихтера (трансформации ХЛЛ в крупноклеточную лимфосаркому).

Для верификации множественно-очаговой формы ММ и солитарной миеломы выполнялось гистологическое исследование материала, взятого при операционной биопсии из очага миеломной опухоли или деструкции.

Трепанобиопсия подвздошной кости выполнялась всем пациентам для верификации диагноза ИП и ИМФ.

Молекулярные исследования. У всех пациентов с диагнозом ХМЛ был верифицирован ген bcr/abl. Мутация в гене тирозинкиназы JAK2 (JAK2V6617F), расположенном на хромосоме 9, была диагностирвана у всех пациентов с ИП и у 60% больных с ИМФ.

Функция внешнего дыхания определялась с помощью аппарата «Fukuda» (Япония) и включала спирометрию, компьютерный анализ петли «поток - объём». Для анализа выявленных нарушений использовались критерии, разработанные Н.В. Путовым и Г.Б. Федосеевым. При оценке спирографических показателей выделяли 3 типа нарушений вентиляционной функции легких (ВФЛ): обструктивный, рестриктивный и смешанный. Выраженность нарушений вентиляции оценивалась по 3-х балльной системе: умеренная (1 степень), значительно (2 степень) и резко (3 степень) выраженные нарушения (Канаев Н.Н., 1975).

Диагностическая фибробронхоскопия. Для определения интенсивности воспалительного процесса слизистой оболочки трахеи и бронхов использовали кри-

терии Lemoine (1970) в модификации Г.И. Лукомского

иМ.Г. Орлова (1973), С.И. Овчаренко и соавт (1998).

Лазерная допплеровская флоуметрия. С приме-

нением эндобронхиальной лазерной допплеровской флоуметрии, проводимой на лазерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА», г. Москва; регистрационное удостоверение Минздрава России № 29/03020703/5555-03 от 11.09.2003) оценивали функциональное состояние микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки бронхов. Сначала выполняется визуальный осмотр бронхиального дерева, затем проводили через биопсийный канал бронхофиброскопа световодный зонд прибора с длиной волны лазерного излучения 0,63 мкм и под контролем зрения устанавливали его в проксимальных отделах правого верхнедолевого бронха на слизистой оболочке, на 1,5 см дистальнее его шпоры. Выбор вышеуказанной локализации объясняется тем, что в правых отделах бронхиального дерева отсутствует пульсация аорты, которая способна вносить помехи при записи допплерограмм, кроме того, правый главный бронх анатомически короче и шире левого, что упрощает установку световода на слизистой. Смещение на 1,5 см в дистальном направлении от шпоры верхнедолевого бронха является оптимальным, так как в этом случае запись производится на некотором удалении от магистральных сосудов межбронхиальных шпор и высокой активности туссогенных зон. Таким образом, сводятся к минимуму погрешности при исследовании. При данной локализации облегчается фиксация зонда, так как установка на шпоре затруднена ввиду высокой вероятности его смещения во время выполнения манипуляции. У пациентов, находящихся

вположении сидя, в течение 3 минут выполняли запись допплерограмм, использовали прикладную компьютерную программу (LDF версия 2.2.509 511WL), количественные показатели выводились на экран монитора

врежиме реального времени и в последующем сохранялись в электронной базе данных. При анализе допплерограмм проводилась оценка следующих показателей: параметр микрогемоциркуляции (ПМ), среднее

квадратичное отклонение ПМ ( ), коэффициент вариации (Кv), амплитуды колебаний (А), в эндотелиальном (Аэ), нейрогенном (Ан), миогенном (Ам), дыхательном (Ад), кардиальном (Ас) диапазонах, которые рассчитывались с помощью непрерывного Вейвлетпреобразования. (Пат. 2281684 Российская Федерация. Способ диагностики микроциркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов у больных бронхиальной астмой / Ю. С. Ландышев, Н. П. Красавина, Е. С. Кравец и др.; опубл. 20. 08. 2006, Бюл. № 23 (II ч) – С.

4.)

С целью повышения объективности данных соблюдали условия стандартизации ЛДФ, предложенные

European Contact Dermatitis Society (1994). После завершения эндобронхиальной ЛДФ выполняли забор жидкости бронхоальвеолярного лаважа по оригинальным методикам С.И. Ткачевой и Г.Ф. Паламарчук.

Пикфлоуметрия проводилась с целью мониторирования состояния функции внешнего дыхания с определением пиковой скорости выдоха (ПСВ в л/мин) в утренние часы, вечерние часы и вычислением суточных колебаний.

Пневмотахография проводилась для определения величины бронхиального сопротивления с использованием пневмотахографа Казанского научнопроизводстенного объединения «Мединструмент».

Определение КЩС и газового состава крови

проводилось при помощи автоматического газового анализатора AVL-995 Hb (Австрия) и EasyStat (США). Анализировались следующие показатели: активность водородных ионов (pH); парциальное давление углекислого газа (pCO2); парциальное давление кислорода (pO2); артериально-альвеолярная разница парциального давления О2 (AaDO2); насыщение гемоглобина кислородом (O2 sat); общее содержание кислорода, растворённого и связанного в крови (O2 cont). При проведении обследования пациентов с ХЛЛ и ММ использовали капиллярную кровь, при обследовании больных с ХМПЗ – венозную кровь.

Рентгенологические методы исследования: об-

зорная рентгенография; полипозиционная широкоформатная флюорография органов грудной клетки, в том числе в полярные фазы дыхания; электрорентгенотомография (ЭРТГ), компьютерная томография (КТ).

Комплексное ультразвуковое исследование сердца проводили на аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япония) в М-, В- и допплеровском режимах с использованием датчиков с частотой 3,5 мГц, из парастернального и апикального доступов по стандартной методике, с определением параметров легочной и центральной гемодинамики: конечный диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ), толщина миокарда передней стенки правого желудочка (ПЖ) в диастолу (ТМПСПЖ), конечно-диастолический объем ПЖ (КДОПЖ), конечно-систолический объем ПЖ (КСОПЖ), ударный индекс ПЖ (УИПЖ), сердечный индекс ПЖ (СИПЖ), фракция выброса ПЖ (ФВПЖ), конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ) (КСРЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДРЛЖ), толщину миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу (ТМЗСЛЖ), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДОЛЖ), конечно-систолический объем ЛЖ (КСОЛЖ), минутный объем кровообращения (МОЛЖ), ударный объем ЛЖ (УОЛЖ), ударный индекс ЛЖ (УИЛЖ), сердечный индекс ЛЖ (СИЛЖ), фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПД). Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Кitabatakаe et. al. Нормой показателя СрДЛА считали 9

– 16 мм. рт. ст., о легочной гипертензии говорили при повышении СрДЛА в условиях покоя более 20 мм. рт.