3 курс / Патологическая физиология / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ 2

Принципы лечения

Различают этиотропный и патогенетический подход к терапии тромбоцитопений и тромбоцито-

патий.

Этиотропный принцип терапии направлен на прекращение или ослабление действия причинного фактора: спленэктомия, защита от ионизирующей радиации и проникновения в организм веществ, вызывающих тромбоцитопении и тромбоцитопатии (этанола, соединений золота и др.).

Патогенетическая терапия направлена на ликвидацию или ослабление патогенетических факторов (звеньев) уже развившейся патологии: применение проагрегантов, активация тромбоцитопоэза, удаление антитромбоцитарных антител и др.

Коагулопатии

Коагулопатии – геморрагические синдромы и заболевания, развивающиеся в результате первичных нарушений механизмов коагуляционного звена гемостаза.

Различают наследственные и приобретенные формы (виды) коагулопатий.

Наследственные коагулопатии

Наследственный дефицит факторов свёртывания крови описан по каждому из них и не всегда проявляется клинически. Дело в том, что в организме человека имеется своеобразный «запас» коагулянтов: так для нормальной работы механизмов свертывания крови необходимо 5-10% от нормы проконвертина (ф.VII), 30-40% от имеющегося в крови протромбина, 25-50% фибриногена и т.д.

Среди наследственных коагулопатий важное клиническое значение имеют гемофилия (А, В, С) и, в меньшей степени, болезнь Виллебранда (таблица 17).

Гемофилия А

Гемофилия А (85% всех форм гемофилии) – наследуется рецессивно, сцеплена с Х-хромосомой (болеют сыновья, передается матерью). Сыновья отцов гемофиликов здоровы, но дочери являются носителями дефектной Х-хромосомы. Патология связана с геном, контролирующим синтез ф.VIII. Этот ген подвержен частой мутации, что служит причиной появления «новых семей» – наследственный характер обнаруживается в 60% наблюдений, а в 40% появляется заново в данном поколении.

Появление геморрагий имеет место при недостатке ф.VIII (антигемофильный фактор) более 75% от нормы. В зависимости от выраженности его дефицита, выделяют: тяжёлую (0-1% содержания от нормы), среднюю (1-5% от нормы) и лёгкую (5-25% от нормы) формы течения.

Антигемофильный фактор транспортируется фактором Виллебранда (ф.W), синтез которого может компенсаторно увеличиваться. Примерно у 10-15% гемофиликов обнаруживаются антитела к ф.VIII. Они могут возникать спонтанно, либо быть результатом трансфузии крови и антигемофильного фактора.

Таблица 17. Плазменные нарушения гемостаза (гемофилии)

111

Примечания: 1) * - дефицит XII, XIV и XV факторов свертывания крови не проявляется геморрагиями, хотя лабораторное обследование обнаруживает у этих больных нарушение контактной активации (удлинение АЧТВ);

2)** Название факторов XIV и XV не принято в Международной номенклатуре болезней.

Гемофилия В

Гемофилия В (болезнь Кристмаса) – также наследуется рецессивно (дефект ф.IX), сцеплена с Х- хромосомой – 10% от всех видов гемофилий.

Гемофилия С

Гемофилия С – аутосомно-доминантный путь наследования (дефект ф.XI), т.е. может наблюдаться как у мужчин, так и у женщин. Клиника заболевания сильно варьирует, часто отсутствует корреляция между уровнем ф.XI и тяжестью клиники. У части больных геморрагии могут не обнаруживаться.

Наследственные дефекты ф.XII, ф. Фитцжеральда и ф. Флетчера встречаются редко,

наследуются аутосомно-рецессивно. Это же можно сказать и о наследственных коагулопатиях, вызванных дефицитом VII и X факторов. Встречаются заболевания с полным или частичным отсутствием данных факторов.

Все перечисленные наследственные коагулопатии характеризуют нарушение работы первого звена свёртывания крови (внешнего и внутреннего пути), т.е. уменьшение образования ферментно-

го комплекса – протромбиназы.

Клинические и лабораторные критерии гемофилии

Таблица 18. Клинические критерии гемофилии

Примечание: *- Возникает вторично, не является обязательным проявлением гемофилии.

112

Геморрагии наследственных нарушений свертывания крови характеризуются гема-томным типом. Тяжесть кровотечения во многом зависит от степени дефицита того или иного фактора свертывания.

Начальные признаки этого заболевания обнаруживаются у ребенка уже в возрасте 1 года. Отмечаются кровотечения при прорезывании молочных зубов, подкожные кровоизлияния и кровотечения при травмах.

Больные тяжёлой формой гемофилии страдают от спонтанных кровоизлияний в подслизистые оболочки, мышечную ткань, суставы. Могут быть кровоизлияния в мозг. Небольшая травма, незначительные хирургические вмешательства сопровождаются профузными кровотечениями.

У гемофиликов со средней тяжестью течения геморрагии связаны, в основном, с травмами или хирургическими вмешательствами (редко – спонтанно). Также наблюдаются внутрисуставные и внутримышечные кровоизлияния, но по сравнению с тяжёлой формой, значительно реже.

Легкая форма гемофилии выявляется после значительных травм или оперативных мероприятий. Спонтанные кровотечения отсутствуют.

Средняя и, особенно, легкая формы гемофилии могут быть впервые обнаружены при стоматологических манипуляциях.

Женщины – (кондукторы гемофилии А) имеют в крови около 50% ф.VIII от нормы, поэтому клиника данной патологи у них может отмечаться только при значительных кровопотерях после травмы, во время оперативных вмешательств, родов. Гемофилия С в равной степени проявляется как у мужчин, так и у женщин.

Рис. 13. Поражение суставов у Рис. 12. Гематома у новорождённого больного гемофилией В.

ребёнка, больного гемофилией А.

Лабораторные тесты, свидетельствующие о снижении образования протромбиназы, а также конкретного участия в этом внешнего или внутреннего пути, следующие:

удлинение АЧТВ при нормальном ПВ (ПТВ) – нарушение механизмов внутреннего пути;

удлинение ПТВ при нормальном АЧТВ – нарушение механизмов внешнего пути.

Наследственный дефект ф.XII, ф. Флетчера и ф. Фитцжеральда также сопровождается увеличением АЧТВ, но обычно геморрагии отсутствуют. Данные больные нередко погибают от тромбоэмболии (например, легочной артерии) так как ф. Хагемана отвечает не только за контактную активацию свёртывания, но и запускает фибринолиз.

При более углубленных исследованиях нарушений коагуляционных механизмов для выявления концентрации отдельных факторов свертывания используют иммуноферментные методы.

Таблица 19. Лабораторные критерии качественной диагностики гемофилии

113

Наследственные коагулопатии второй фазы свёртывания крови

Наследственные коагулопатии второй фазы свёртывания крови встречаются очень редко. Дефект II фактора свертывания (протромбина) проявляется множественными гематомами, кровоизлияниями в слизистые, могут быть значительные кровотечения при травмах и во время хирургических вмешательствах. При гипотромбинемии происходит удлинение АЧТВ и ПВ.

Наследственные коагулопатии третьей фазы свёртывания крови

Наследственные коагулопатии третьей фазы свертывания крови связаны с количественными и качественными дефектами фибриногена (ф.I). Различают афибриногенемии, гипофибриногенемии и дисфибриногенемии. Все они связаны с различными вариантами мутации фибриногена.

Афибриногенемия встречается очень редко. Установлено, что отсутствие фибриногена свойственно гомозиготам, а гипофибриногенемия – гетерозиготам.

Клиническое развитие дефектов фибриногена сопровождается развитием различной локализации гематом, гемартрозов. Геморрагии спонтанно не возникают, провоцируются хирургическими вмешательствами и травмами.

Лабораторные критерии диагностики: удлинение времени АЧТВ, ПТВ, ТВ, в зависимости от участия фактора коагуляции в процессе свертывания.

Принципы лечения

Необходимо помнить: даже незначительные травмы могут стать причиной кровотечения и смерти от удушья при наследственных коагулопатиях. Особенно это касается гемофилии. Поэтому они требуют незамедлительного лечения. Оно основывается на заместительной терапии дефектного фактора свертывания и применении различных симптоматических средств. К сожалению, заместительная терапия нередко провоцирует выработку антител к этому же недостающему фактору, что наиболее ярко проявляется при введении антигемофильного фактора донорской крови.

Приобретённые коагулопатии

Коагулопатии вследствие нарушений антикоагулянтной системы

Приобретенные коагулопатии встречаются значительно чаще, чем наследственные. Причины их развития самые разнообразные – это недостаточность биосинтеза факторов свертывания, усиление их распада, связывания и потребления. Причем, причинный фактор может вызывать комплексный характер нарушений, т.е. изменения могут наблюдаться сразу в нескольких фазах свёртывания, затрагиваются антикоагуляционная и фибринолитическая системы. Поэтому, с практической точки зрения, приобретённые коагуляции более целесообразно рассматривать на фоне заболеваний, патологических процессов, способствующих их возникновению. Патология эта многообразна, мы рассмотрим наиболее значимую.

Заболевания печени. Различная патология печени (гепатиты любой этиологии, циррозы и др.) нарушают утилизацию витамина К (витамин К-зависимые прокоагулянты, см. ниже). Нарушается синтез и витамин К-независимых прокоагулянтов – I, V, XI, XII, ф. Фитцжеральда. Изменяется образование фибриногена, что проявляется дисфибриногенемией. Снижается интенсивность обмена и синтеза α2-антиплазмина, отсюда – возрастание фибринолиза. Нередко наблюдается тромбоцитопатия (антиагрегантное действие жёлчных кислот при холемии и «обволакивание» мембраны тромбоцитов аномальным фибриногеном). При часто сопутствующей патологии печени – увеличение селезенки, может развиться тромбоцитопения.

Таким образом, гепатогенная коагулопатия имеет комплексный патогенез и характеризуется изменением не только вторичного гемостаза, нарушением фибринолиза и антикоагуляционных меха-

114

низмов, но и способствует развитию патологии тромбоцитарного звена свертывания крови. Следовательно, данную коагулопатию можно отнести к смешанному типу, сочетанной с тромбоцитопатией и тромбоцитопенией.

Лабораторные тесты могут свидетельствовать о нарушениях всех фаз свертывания крови, а также функций тромбоцитов.

Гиповитаминоз К. Витамин К является обязательным кофактором печеночного фермента γ- карбоксилазы. На конечном этапе синтеза ф.II, VII, IX, X подвергаются γ-карбоксилированию. Поэтому эти факторы называются витамин К-зависимыми прокоагулянтами.

Недостаток витамина К может развиться при уменьшении его содержания в пище, нарушении всасывания в кишечнике, недостаточном образовании микрофлорой кишечника. Применение ряда лекарственных препаратов (антибиотиков группы β-лактамов, непрямых антикоагулянтов – кумарин) за счёт конкурентного вытеснения витамина К и блокады его метаболизма также может способствовать его дефициту. Следовательно, витамин К-зависимая коагулопатия имеет сложный генез, затрагивающий I и II фазы свертывания крови.

Лабораторные тесты характеризуются удлинением АЧТВ, ПТВ и времени свёртывания крови.

Иммунопатологические процессы. Ингибирование факторов свертывания может достигаться и выработкой к ним аутоантител. Инициация синтеза антител может провоцироваться введением крови донора, лекарственными веществами (пенициллин, сульфаниламиды и др.). Наиболее часто обна-

руживаются антитела к ф.VIII, реже – к ф.V, II, VII, XI, XII, XIII.

Нередко антитела к факторам коагуляции обнаруживаются у больных системной красной волчанкой, лиц старческого возраста и рожениц в позднем послеродовом периоде и многократно рожавших. Частые трансфузии, проводимые пациентам с болезнью Виллебранда, способствуют образованию антител к фактору Виллебранда.

Заболевания и патологические процессы, характеризующиеся изменением бел-

кового обмена. Так при тиреотоксикозе интенсивность катаболических процессов преобладает над анаболическими (в том числе, и усилен распад белка). Поэтому в крови данных больных отмечается снижение концентрации факторов коагуляции – фибриногена, протромбина, проконвертина. Выше отмечалось, что амилоидоз (нарушение обмена белка) может сопровождаться геморрагиями вследствие поражения стенки сосудов. Кроме того, выявлено, что один из компонентов амилоида избирательно связывает ф.Х, вызывая его дефицит. При нефротическом синдроме, например, появляется недостаток ф.X и V из-за массивной протеинурии.

Массированные трансфузии крови. Вливание большого объёма консервированной крови (10 и более стандартных доз за 1 сутки) часто сопровождается проявлениями кровотечений. Механизм их развития обусловлен нестойкостью ряда факторов коагуляции (V, VII, VIII) – короткий период полураспада. В консервированной крови (особенно, старой) изменяются и свойства тромбоцитов (см. выше). Клинические проявления приобретённых коагулопатий носят гематомный характер, интенсивность геморрагий зависит от степени дефицита того или иного фактора гемостаза.

Лабораторные критерии диагностики. Наблюдается удлинение времени коагуляционных тестов, но конкретика будет определяться нехваткой определённых факторов гемостаза.

Принципы лечения

В первую очередь, лечение должно быть направлено на ликвидацию основных причин, вызвавших вторичную коагулопатию (витаминотерапия витаминами К, С, лечение заболеваний печени, щитовидной железы и т.д.). При значительном дефиците факторов гемостаза используют заместительную терапию – вливание донорской крови, а также – симптоматическое лечение.

Коагулопатии вследствие избытка антикоагулянтов и резкой стимуляции фибринолиза

Нарушения механизмов вторичного гемостаза могут возникать и при избытке антикоагулянтов и резкой стимуляции фибринолиза, что также проявляется повышенной кровоточивостью гематомного типа.

Повышенная антикоагулянтная активность наблюдается, например, при лечении тромбоэмболических осложнений (передозировка гепарина) или операциях с длительным экстракорпоральным кровообращением. Возрастание концентрации гепарина свойственно коллагенозам, анафилак-

115

тическому шоку, лейкозам и др. Антитромбин III увеличивает свою активность у пациентов с холестазами, при хронических кровопотерях (меноррагии у женщин) и др.

Повышенная стимуляция фибринолиза бывает первичной и вторичной.

Первичный гиперфибринолиз отмечается при значительном поступлении в кровь тканевых и сосудистых активаторов плазминогена и резком снижении скорости образования антиплазминов. Выше отмечались причины гиперфибринолиза (см. фибринолитическую систему крови). В клинике активность его повышается при тяжёлой почечной недостаточности, при ожогах и прогрессировании опухолевого процесса, стрессе и др.

Вторичный гиперфибринолиз. Развивается в ответ на повышенное образование фибрина: наблюдается при ДВС-синдроме (см. ниже).

В основе нарушений гемостаза при гиперфибринолизе лежит невозможность образования коагуляционного тромба из-за растворения нитей фибрина. Образующиеся при этом продукты деградации фибрина (ПДФ) оказывают отрицательное влияние не только на все фазы свертывания крови, но и на механизмы первичного гемостаза (снижают агрегацию тромбоцитов).

Клинические проявления

Повышение активности антикоагулянтов и фибринолиза – характеризуется кровотечениями гематомного характера различной интенсивности и локализации.

Лабораторные критерии диагностики

Удлинение времени коагуляционных проб (для гиперфибринолиза характерно увеличение ПДФ).

Принципы лечения

При первичном гиперфибринолизе используют антифибринолитические вещества антипротеазного типа (контрикал, эпсилон-аминокапроновая кислота). Терапия вторичного гиперфибринолиза зависит от стадии ДВС-синдрома.

Вазопатии

Вазопатии – это группа заболеваний, сопровождается развитием геморрагического синдрома из-за первичных нарушений сосудистых механизмов гемостаза.

Выделяют наследственные и приобретённые формы вазопатий.

Наследственная патология сосудистой стенки

Все многообразие данной патологии объединяет общность нарушения – неполноценность и неправильное развитие (аномалии) соединительнотканных структур, в том числе, и субэндотелия сосудов, опорной мезенхимы кожи (коллагена, эластин – ассоциированных белков и др.). Нередко наблюдаются и другие аномалии развития: скелета, внутренних органов, иммунитета.

В качестве примера можно привести наследственную геморрагическую телеангиоэктазию (болезнь Рандю-Ослера). В основе её развития лежат:

отсутствие на некоторых участках микрососудов мышечных волокон и эластических мембран, присутствует только эндотелий; такие сосуды растянуты и тонкие;

в других местах появляются маленькие артерио-венозные аневризмы, центр которых имеет кавернозное строение. Все это способствует формированию телеангиоэктазий и ангиом, сосудистые образования которых чрезвычайно хрупкие и не сокращаются.

Приобретенная патология сосудистой стенки

Патология, при которой может наблюдаться:

Дефицит веществ (витаминов С, Р.)

Патологические процессы (заболевания) метаболического характера – синдром Иценко-

Кушинга, сахарный диабет, амилоидозы и др. В сосудах нарушается синтез и метаболизм коллагена и связанных с ним белков, что приводит к повышению их проницаемости для эритроцитов. Кроме того, данные сосуды не могут эффективно спазмироваться.

116

Иммунопатологические процессы с поражением стенки сосудов. Возникающий при этом имму-

нопатологический васкулит проявляется повышенной кровоточивостью за счёт действия на стенки сосудов протеолитических ферментов. Повышение активности ферментов отмечается при различных типах аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу – II, III, IV типов.

При геморрагическом васкулите (болезни Шенляйна-Геноха) преобладает иммуно-

комплексный процесс, вызванный Ig А, а сывороточный васкулит обусловлен Ig G и M.

Системная красная волчанка, ревматоидный артрит характеризуются наличием неорганоспецифических аутоантител. Причем, аутоантитела могут быть и к различным факторам коагуляции, т.е. нарушаются и механизмы коагуляционного гемостаза.

Инфекционные процессы. Геморрагические проявления связаны с прямым действием возбудителя или его токсинов на стенку сосудов. Инфекционные васкулиты вызываются эндотелиотропными возбудителями: кори, гриппа, возвратного тифа и др.

Клинические проявления

Наследственные геморрагические телеангиоэктазии, геморрагический ангио-

матоз (болезнь Рандю-Ослера) проявляются множественными пурпурного цвета телеангиоэктазами. Первоначально они обнаруживаются в виде макул (точек), затем приобретают характер пурпурнокрасных бугорков (0,1-0,5 см), слегка выпуклы, имеют чёткие границы и при надавливании исчезают. Наиболее частая локализация отмечается на слизистых оболочках носа, полости рта, губах, языке, коже лица. Генерализованная форма болезни Рандю-Ослера сопровождается и наличием ангиом на слизистых и серозных оболочках, во внутренних органах.

Из-за повышенной ранимости данных сосудистых образований (см. выше) наблюдаются значительные кровотечения: чаще носовые, реже – из слизистых. Нередко развивается постгеморрагическая анемия.

Геморрагический васкулит (капилляротоксикоз, болезнь Шенляйна-Геноха) Ос-

новные проявления болезни Шенляйна-Геноха характеризуются петехиями и экхимозами кожи, слизистых оболочек десен, щёк, нередко кровоточащими. Они могут быть единственными критериями данной патологии. Наряду с данными образованиями могут наблюдаться поверхностные эрозии, вплоть до язв, покрытых некротическим налетом, с замедленной эпителизацией. Кожные проявления менее выражены, чем изменения в полости рта.

Механизм развития клинических проявлений связан с образованием иммунных комплексов (см. выше), осаждением их на эндотелии микрососудов с последующей активацией комплементзависимого механизма. Не исключается формирование аутоантител по механизму антигенного перекреста (антигены стрептококка, краба, гаптены лекарственного происхождения). Все это нарушает работу сосудистого звена гемостаза (повышается проницаемость стенки сосудов, замедляются механизмы первичного гемостаза).

Скорбут (цинга) – это следствие С-авитаминоза. Основным признаком болезни является поражение десен (различные геморрагические проявления). Поражение полости рта начинается с появлением петехий в области расположения межзубных сосочков. Они набухают, разрыхляются, легко кровоточат, особенно при приеме пищи, чистке зубов. При травмировании может наблюдаться разрастание десен, вплоть до закрытия коронковой части зубов. Геморрагические проявления отмечаются и на слизистой оболочке губ, щёк, нёба, дна полости рта. Для длительно текущего скорбута характерна синюш- но-красная окраска слизистых оболочек полости рта с развитием язв. Присоединившаяся инфекция (стафилококк, стрептококк) может сопровождаться развитием язвенно-некротического стоматита (неприятный запах изо рта).

Патогенетической основой выявленных клинических симптомов является снижение синтеза коллагена (см. выше), что приводит к нарушению гемостатической функции микрососудов (развитию различных геморрагий). Структурные изменения, в свою очередь, способствуют нарушению функции микроциркуляции полости рта, изменению трофики тканей (язвообразование) и снижению активности местного иммунитета.

Лабораторные критерии диагностики

При первичных вазопатиях из лабораторных тестов, характеризующих состояние первичного гемостаза (тромбоцитарно-сосудистый механизм) положительными будут:

эндотелиальные пробы;

117

время кровотечения (его увеличение).

Проявления геморрагического синдрома при вторичных вазопатиях могут усиливаться и за счёт угнетения факторов коагуляции (выработка к ним антител). Например, при системных аутоиммунных васкулитах. В связи с этим, положительными могут быть различные коагуляционные пробы (в зависимости от выработки аутоантител к тому или иному фактору свёртывания).

Принципы лечения

При наследственных вазопатиях терапия направлена на борьбу с кровоточивостью из дефектных сосудистых образований. Немаловажное значение имеют профилактические мероприятия, нацеленные на предупреждение геморрагий: профилактика травматизма, лечение воспалительных заболеваний кожи и слизистых (наиболее частая локализация телеангиоэктазов) и др.

Выбор тактики терапии приобретённых сосудистых геморрагий во многом определяется этиологическим фактором и основными патогенетическими звеньями той или иной вазопатии. Так при скорбуте эффективен прием витамина С, при инфекционных вазопатиях – лечение основного заболевания. Иммунопатологические вазопатии (болезнь Рендю-Ослера) поддаются лечению гормонами, иммунодепрессантами.

Гиперкоагуляция

Тромботический синдром (тромбофилия)

Тромбофилия – патологический процесс, характеризующийся повышенной склонностью к свертыванию крови и тромбообразованию.

Косновным механизмам развития тромбофилии относят:

тромбоцитозы и возрастание функциональной активности тромбоцитов;

увеличение прокоагулянтной активности крови;

уменьшение антикоагулянтной активности крови;

снижение активности фибринолиза;

изменение тромборезистентной и тромбогенной активности стенки сосудов.

Большинство из этих механизмов могут быть наследственными и приобретенными.

Наследственные формы тромбофилий

Доминантная мутация проакцелерина (ф.V) ≈ 65% от всех «семейных» тромбофилий. В

литературе описана как «лейденская мутация». Мутированный ф.V становится нечувствителен к инактивации комплексом «тромбомодулин-протеин С». Вследствие этого, способность ограничивать фибринообразование сосудистой стенкой снижается. Данное нарушение ответственно за развитие тромбофилического синдрома у очень многих больных. Наиболее частой локализацией тромба служат вены нижних конечностей – флеботромбоз, с нередким развитием тромбоэмболических осложнений.

Генетические дефекты антикоагулянтов – антитромбина-III (АТ-III), протеина С и протеина S (примерно по 5% каждый от всех «семейных тромбофилий»).

Дефицит АТ-III наследуется по аутосомно-доминантному типу; может быть снижен его синтез, либо при нормальной концентрации отмечаются дисфункциональные нарушения данного вещества. В клинике дефект антитромбина-III проявляется значительной гепаринорезистентностью, т.е. меньше образуется комплекса «гепарин-АТ-III». Это нужно учитывать при проведении гепаринотерапии тромбозов.

Генетические дефекты белков С и S наследуются аутосомно-доминантным путём. Гомозиготные формы приводят к молниеносному внутрисосудистому свертыванию крови и гибели при родах или в раннем детстве. Гетерозиготные формы дефицита белков С и S проявляются венозным тромбозом и по клинике сходны с таковыми при мутации проакцелерина.

Гипергомоцистеинемия (≈ 20% от всех «семейных» тромбофилий). Наследственная форма нарушения обмена гомоцистеина, приводит к увеличению этой аминокислоты в крови и повышению ее выделения с мочой. Она снижает антикоагулянтную функцию и тромборезистентность стенки сосудов. Гомоцистеин стимулирует активность ф.V, агрегацию тромбоцитов и освобождение ф.III.

118

Гипергомоцистеинемия является фактором риска атеросклероза, что обеспечивает развитие тромба как в венозных, так и артериальных сосудах.

Наследственные дефекты фибринолиза. К ним относят гипоплазминогенемию, дисплазминогенемию, врожденный дефицит тканевого активатора плазминогена и др. Эти формы в клинике встречаются редко и проявляются, в основном, тромбозом вен.

Наследственные дефекты фибриногена. Выше было отмечено, что они проявляются в клинике повышенной кровоточивостью. Однако есть ряд наследственных дисфибриногенемий (ауто- сомно-доминантного типа), для которых характерен только тромбофильный синдром (геморрагии нет).

Приобретенные формы тромбофилий

Как и приобретенные коагулопатии, приобретенные формы тромбофилий встречаются значительно чаще наследственных форм.

Активация тромбообразования может наблюдаться при различных патологических процессах, заболеваниях и даже некоторых физиологических состояниях (беременность), и, как правило, затрагиваются несколько механизмов (комбинированная инициация).

Атеросклероз. Ему всегда сопутствует повышенное тромбообразование. Причины повышенного тромбообразования при атеросклерозе:

Усиление функциональной активности тромбоцитов. Гиперлипидемия (частый спутник атеро-

склероза) повышает агрегационную способность кровяных пластинок.

Увеличение прокоагулянтной активности крови. При явных клинических симптомах атероскле-

роза (ИБС, церебральный атеросклероз и др.) концентрация в крови больных фибриногена, протромбина, ф.VIII, XII значительно увеличена.

Уменьшение антикоагулянтой активности крови. При длительно существующем атеросклерозе уменьшается содержание гепарина в крови. Это наступает в связи с истощением его эндогенных запасов из-за постоянного использования гепарина в качестве кофермента липопротеиновой липазы (гиперлипидемия).

Снижение активности фибринолиза. При данной патологии продукция тканевого активатора плазмина (ТАП) может быть и нормальной, но количество ингибитора ТАП нередко снижено, что приводит к гипофибринолизу.

Изменение тромборезистентной и тромбогенной активности стенок сосудов. Это, по-

видимому, один из основных механизмов формирования тромбов при атеросклерозе. Он нередко инициирует и другие пути образования кровяных сгустков. Повреждение эндотелия и развитие атеросклеротических бляшек изменяют соотношение между антитромбогенными и тромбогенными факторами сосудов в сторону увеличения активности последних. Происходит высвобождение колла-

гена, активируется синтез эндотелиоцитами тромбоксана А2, ф. Виллебранда, ингибитора активации тканевого плазминогена и т.д. В тоже время снижается образование простациклина, оксида азота, сосудистых антикоагулянтов и др. Все это создает благоприятные условия для адгезии и агрегации тромбоцитов, активации факторов коагуляции с образованием тромбов.

Сахарный диабет. В силу своей атерогенности (причинный фактор атеросклероза) и развития диабетической микроантиопатии он очень часто сопровождается развитием тромбозов.

Патогенетические механизмы тромбофилии при этом мало чем отличаются от выше описанных (атеросклеротический генез). Определенные нюансы на них накладывают повышенное содержание глюкозы (гипергликемия) и гликирование белков (прокоагулянтов, белков стенки сосудов). Повышение функциональной активности тромбоцитов проявляется в виде склонности к агрегации и реакции освобождения, повышается их чувствительность к агрегирующим веществам, усиливается синтез тромбоксана А2 (гипергликемия нарушает обмен Са2+ в тромбоцитах).

Сахарный диабет характеризуется неферментативным гликозилированием (гликированием), образуются гликопротеины с измененными, по сравнению с нормой, свойствами, что приводит к усилению тромбообразования. Причины:

Увеличение прокоагулянтной активности. Гликированные коагулянты плазмы более устойчивы к протеолизу.

119

Увеличение тромбогенности стенки сосудов. Продукты гликозилирования повышают синтез эн-

дотелием тромбоксана А2, цитокинов (усиливающих свертывание крови), ускоряют появление атеросклеротических бляшек.

Снижение тромборезистентности сосудов. Они угнетают синтез простациклина.

Воспалительные процессы, бактериемии, сепсис. Механизмы активации тромбообра-

зования при этих патологических процессах:

Повышение функциональной активности тромбоцитов. Грамположительная и грамотрицатель-

ная микрофлора активирует реакцию высвобождения тромбоцитов, их адгезию.

Увеличение прокоагулянтной активности крови. При воспалительных процессах любого проис-

хождения значительно увеличивается производство цитокинов – интерлейкинов 1, 6, 8, ФНО и др. Они могут изолировано активировать ф. Хагемана, повышать высвобождение тромбопластина (ф.III) из нейтрофилов и моноцитов.

Изменение тромборезистентности и тромбогенной активности стенки сосудов. Как и при атеро-

склерозе, это одно из ведущих звеньев в патогенезе тромбообразования. Также отмечается «обнажение» коллагена – угнетение активности антитромбогенных факторов стенки сосудов и повышение уровня тромбогенных факторов (подробнее см. выше). Здесь только нужно подчеркнуть следующее: эндотелиоциты являются не только эффекторами перечисленных цитокинов, но и их продуцентами. Активный синтез цитокинов является неспецифическим ответом данных клеток на повреждение. Участие их в свертывании крови уже отмечено, поэтому вполне обоснованно можно отнести эту группу биологически активных веществ к тромбогенным факторам, имеющим большое значение в нарушении механизмов гемостаза, причём, не только при этих патологических процессах (см. ниже).

Злокачественные новообразования. При различных опухолевых заболеваниях нередко выявляется рецидивирующий тромбофлебит (меняющий свою локализацию) – синдром Труссо. Механизм его развития связан с системным повышением активности тромбогенности и снижением тромборезистентности стенок сосудов онкобольных под влиянием уже названных цитокинов. Повышение синтеза данных веществ при неоплазме рассматривается как неспецифическая защитная реакция организма на бластную трансформацию клетки. Но, как любая защитная реакция, она имеет и негативное проявление (склонности к тромбообразованию). Кроме того, при массированном распаде опухолевой ткани отмечается образование большого количества тромбопластина (ф.III), ряд злокачественных опухолей продуцируют тромбогенный муцин, сосудистый и тканевой инактиваторы плазмина и др.

Нефротический синдром. Развитие тромбофилии, в основном, связано с уменьшением антикоагулянтной активности крови – потерей антитромбина III с мочой. В ряде случаев – и наличием системного иммунопатологического васкулита (комплекс Аг+Ат увеличивает тромбогенную активность эндотелиоцитов).

Аутоиммунный тромбофилитический синдром. В последние годы активно разрабаты-

вается роль аутоантител к фосфолипопротеинам в механизмах тромбообразования. Иммуноглобулины классов IgG, IgM и IgA против фосфолипопротеинов неорганоспецифичны. Их возникновение связано с аутоаллергией на ДНК-клетки. Наиболее типична их выработка при системной красной волчанке, ревматоидном артрите. Нередко они выявляются и при патологии с нарушением клеточных мембран – злокачественные новообразования, некоторые формы нефротического синдрома, хронического гепатита, ВИЧ-инфекция и др. Провоцировать развитие данного синдрома могут отдельные лекарственные средства – новокаинамид, хинидин и др. Клинически аутоаллергия к фосфолипопротеинам может присутствовать и как самостоятельное первичное заболевание – «антифосфолипидный синдром».

Патогенез тромбообразования с участием этих аутоантител заключается в следующем:

аутоантитела выполняют функцию условного «кровяного тромбопластина»;

комплекс аутоантитело-фосфолипопротеин связывается с эндотелием и тромбоцитами, активируя их тромбогенные функции;

данный комплекс в крови связывает прокоагулянты (тромбин), предохраняя их от разрушения.

Беременность и послеродовой период. У будущих матерей к концу второго, началу третьего триместра беременности увеличивается прокоагулянтная способность крови – резко увеличивается содержание ф.I, II, VII, VIII, IX, XI, XII. К концу физиологической беременности их концентрация до-

120