3 курс / Патологическая физиология / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ КРОВИ 2

Коагуляционный гемостаз (вторичный)

После того как образуется тромбоцитарный сгусток, степень сужения поверхностных сосудов уменьшается, что могло бы привести к вымыванию сгустка и возобновлению кровотечения. Однако к этому времени уже набирают достаточную силу процессы коагуляции фибрина в ходе вторичного гемостаза, обеспечивающего плотную закупорку повреждённых сосудов тромбом («красным тромбом»), содержащим не только тромбоциты, но и другие клетки крови, в частности эритроциты (рис.

7).

Рис. 7. Красный тромб – эритроциты в трёхмерной фибриновой сети.

Коагуляционный гемостаз имеет место при травме крупных сосудов, когда после описанного выше первого этапа начинается процесс ферментативного свертывания крови. Основные элементы ферментативной теории были открыты профессором Дерптского (Тартуского) университета А.А. Шмидтом (1872) и уточнены П. Моравцем (1905).

Для успешного свертывания крови необходимо:

наличие ионизированного кальция на всех этапах (кроме двух первых реакций внутреннего пути);

каждый этап предусматривает участие проактиватора, протеазы, её Ко-фактора;

наличие фосфолипидного ложа, т.е. места, где происходит фиксация и активация выше указанных факторов свертывания; оно представлено сосудистой стенкой, тканями, тромбоцитарным ложем.

Свёртывающая система крови – это фактически несколько взаимосвязанных реакций, протекающих при участии протеолитических ферментов. На каждой стадии данного биологиче-

ского процесса профермент (неактивная форма фермента, предшественник, зимоген) превращается в соответствующую сериновую протеазу. Сериновые протеазы гидролизуют пептидные связи в активном центре, основу которого составляет аминокислота серин. Тринадцать таких белков (факторы свёртывания крови) составляют систему свёртывания; их принято обозначать римскими цифрами (например, ФVII – фактор VII), активированную форму обозначают прибавлением индекса «а» (ФVIIа – активированный фактор VIII). Из них семь активируются до сериновых протеаз (факторы XII, XI, IX, X, II, VII и прекалликреин), три являются кофакторами этих реакций (факторы V, VIII и высокомолекулярный кининоген – ВМК), один – кофактор/рецептор (тканевой фактор, фактор III), ещё один – трасглутаминаза (фактор XIII) и, наконец, фибриноген (фактор I) является субстратом для образования фибрина, конечного продукта реакций свёртывания крови (см. таблицу 1).

Для пострибосомального карбоксилирования терминальных остатков глутаминовой кислоты факторов свёртывания II, VII, IX, X (витамин К-зависимые факторы) и 2-х ингибиторов свёртывания (протеинов C и S) необходим витамин К. В отсутствии вит. К (или на фоне приёма непрямых антикоагулянтов, например, варфарина) печень содержит лишь биологически неактивные белковые предшественники перечисленных факторов свёртывания.

Витамин К – необходимый кофактор микросомальной ферментной системы, которая активирует эти предшественники, превращая их множественные N-концевые остатки глутаминовой кислоты в остатки γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Появление последних в молекуле белка придаёт ему способность связывать Ca2+ и взаимодействовать с мембранными фосфолипидами, что необходимо для активации указанных факторов. Активная форма витамина К – восстановленный гидрохинон, который в присутствии O2 , CO2 и микросомальной карбоксилазы превращается в 2,3-эпоксид с одновременным γ-карбоксилированием белков. Для продолжения реакций γ- карбоксилирования и синтеза биологически-активных белков витамин К опять должен восстановить-

91

ся в гидрохинон. Под действием витамин-К-эпоксидредуктазы (которую ингибируют терапевтические дозы варфарина) из 2,3-эпоксида вновь образуется гидрохиноновая форма витамина К.

Для осуществления многих реакций коагуляционного гемостаза необходимы ионы кальция (Ca2+ , фактор свёртывания IV). Для предотвращения преждевременного свёртывания крови in vitro при подготовке к выполнению ряда коагуляционных тестов к ней добавляют вещества, связывающие кальций (оксалаты натрия, калия или аммония, цитрат натрия, хелатообразующее соединение этилендиаминтетраацетат – ЭДТА).

Коагуляционный гемостаз содержит три последовательно сменяющиеся стадии (рис. 2):

образование протромбиназы;

образование тромбина;

образование фибрина.

Стадия образование протромбиназы (тромбокиназы)

Это наиболее сложная и длительная стадия. Она осуществляется по внешнему и внутреннему пути. Такое деление искусственно, поскольку оно не имеет места in vivo, но данный подход облегчает интерпретацию лабораторных тестов in vitro.

Большинство факторов свёртывания циркулируют в крови в неактивной форме. Появление стимулятора коагуляции (триггера) приводит к запуску каскада реакций, завершающихся образованием фибрина (см. рисунки 1, 2). Триггер может быть эндогенным (внутри сосуда) или экзогенным (поступающим из тканей). Внутренний путь активации свёртывания крови определяется как коагуляция, инициируемая компонентами, полностью находящимися в пределах сосудистой системы. Когда процесс свёртывания начинается под действием фосфолипопротеинов, выделяемых из клеток повреждённых сосудов или соединительной ткани, говорят о внешней системе свёртывания крови. В результате запуска реакций системы гемостаза независимо от источника активации образуется фактор Xa, обеспечивающий превращение протромбина в тромбин, а последний катализирует образование фибрина из фибриногена. Таким образом, и внешний и внутренний пути замыкаются на еди-

ный – общий путь свёртывания крови.

Внешний путь активации свёртывания крови. Основным путём активации свёртывания крови in vivo считается внешний путь (см. рис. 1). Компоненты этого пути следующие:

тканевой тромбопластин – фактор III (тканевой фактор – ТФ, тканевая тромбокиназа),

ингибитор тканевого тромбопластина (ингибитор пути тканевого фактора, ИПТФ),

плазменный фактор VII.

Тканевой тромбопластин (ф.III) представляет собой внутренний мембранный гликопротеин (масса 47 кДа), имеющийся во многих клетках; он не поступает в кровь до тех пор, пока не образуются протеазы или не произойдёт повреждение клеток любой ткани. В механизмах высвобождения тканевого тромбопластина большое значение имеют цитокины – ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО.

Тканевой тромбопластин (ф. III) функционирует в качестве кофактора/рецептора, который в присутствии Са2+ активирует фактор VII (ф.VIIа) . Активация фактора VII приводит к открытию (обнажению) его активного серинового центра. Активация фактора VII может также происходить за счёт незначительного протеолитического действия других сериновых протеаз (тромбина, ф.XIIa, ф.IXa, и ф.Xa), а также за счёт самоактивации, однако самоактивация in vivo идёт незначительно. Комплекс ф.III + ф.VIIa + Ca 2+ действует на два субстрата: ф.X (запуск общего пути) и ф.IX (фактор внутреннего пути) (см. рис.1).

Внутренний путь активации свёртывания крови. Компонентами внутреннего пути явля-

ются:

фактор XII,

фактор IX,

фактор XIII,

кофактор высокомолекулярный кининоген (ВМК)

кофактор прекалликреин (ПК),

ингибиторы ВМК и ПК.

Внутренний путь (см. рис. 1) запускается при повреждении эндотелия, когда обнажается отрицательно заряженная поверхность (например, коллаген) в пределах сосудистой стенки. Контактируя с такой поверхностью, активируется ф.XII (образуется ф. XIIa). Фактор XIIa активирует ф.XI и

92

превращает прекалликреин (ПК) в калликреин, который активирует ф.XII (петля положительной обратной связи). Механизм взаимной активации ф. XII и ПК отличается большей быстротой в сравнении с механизмом самоактивации ф.XII, что обеспечивает многократное усиление системы активации. Фактор XI и ПК связываются с активирующей поверхностью посредством высокомолекулярного кининогена (ВМК). Без ВМК активации обоих проферментов не происходит. Связанный ВМК может расщепляться калликреином (К) или связанным с поверхностью ф. XIIa и инициировать взаимную активацию систем ПК-ф.XII.

Фактор XIa активирует фактор IX. Фактор IX может также активироваться под действием комплекса ф.VIIa+ф.III (перекрёст с каскадом внешнего пути), причём считается, что in vivo это доминирующий механизм. Активированный ф.IXa требует наличия Са2+ и кофактора (ф.VIII), для прикрепления к тромбоцитарному фосфолипиду (тромбоцитарному фактору 3) и превращения ф.X в ф.Xa (переход с внутреннего на общий путь). Фактор VIII действует в качестве мощного ускорителя завершающей ферментативной реакции.

Фактор VIII (который также называют антигемофильным фактором), кодируется большим геном, расположенным на конце X-хромосомы. Он активируется под действием тромбина (основной активатор), а также факторов IXa и Xa. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором фон Виллебранда (ФВ) – большим гликопротеином, продуцируемым эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. ФВ служит внутрисосудистым белком-носителем для ф.VIII. Связывание ФВ с ф.VIII стабилизирует молекулу ф.VIII, увеличивает её период полусуществования внутри сосуда и способствует её транспорту к месту повреждения. Однако чтобы активированный фактор VIII мог проявить свою кофакторную активность, он должен отсоединиться от ФВ. Воздействие тромбина на комплекс ф.VIII+ФВ приводит к отделению ф.VIII от несущего протеина и расщеплению на тяжёлую и лёгкую цепи ф.VIII, которые важны для коагулянтной активности ф.VIII.

Таким образом, и внешний и внутренний путь каскада протеолитических реакций заканчивается образованием ф.Xа. Он сохраняет активность в присутствии ф.III (фосфолипиды тромбоцитов), ф.V, Са2+. Этот комплекс и получил название протромбиназы или тромбокиназы (ф.Xа + ф.III + ф.V + Са2+). Стадия образования протромбиназы закончилась.

Внешний путь приводит к более быстрому образованию протромбиназы, но эффективность гемостаза зависит от нормального функционирования обоих путей.

Стадия образования тромбина и фибрина (общий путь свёртывания крови)

Как указано выше, внешний и внутренний пути свёртывания крови замыкаются на активации ф.X. С образования ф.Xa начинается общий путь (см. рис. 1). Фактор Xa активирует фактор V. Комплекс факторов ф.Xа + ф.III + ф.V + Са2+) на фосфолипидной матрице (главным образом это тромбоцитарный фактор 3) является протромбиназой, которая активирует протромбин (превращение протромбина – ф.II в тромбин – ф.IIa) (см. рис.2).

Тромбин (ф.IIa) представляет собой пептидазу, особенно эффективно расщепляющую аргиниловые связи.

Функции тромбина:

Вызывает гидролиз фибриногена до фибрина.

Стимулирует агрегацию тромбоцитов.

Активирует факторы V, VII, XI и XIII (положительная обратная связь).

Разрушает факторы V, VIII и XI (петля отрицательная обратной связи).

Активирует фибринолитическую систему.

Стимулирует эндотелиальные клетки и лейкоциты.

Вызывает миграцию лейкоцитов и регулирует тонус сосудов.

Способствует репарации тканей, стимулируя рост клеток.

Тромбин вызывает гидролиз фибриногена до фибрина. Фибриноген (фактор I) представляет собой сложный гликопротеин, состоящий из трёх пар неидентичных полипептидных цепей. Тромбин прежде всего расщепляет аргинин-глициновые связи фибриногена с образованием двух пептидов (фибринопептид А и фибринопептид B) и мономеров фибрина. Эти мономеры образуют полимер, соединяясь бок в бок (фибрин I) и удерживаясь рядом водородными связями (растворимые фибринмономерные комплексы – РФМК). Последующий гидролиз этих комплексов при действии тромбина приводит к выделению фибринопептида B. Кроме того, тромбин активирует ф.XIII, который в присутствии Са2+ связывает боковые цепи полимеров (лизин с глутаминовыми остатками) изопептидны-

93

ми ковалентными связями. Между мономерами возникают многочисленные перекрёстные связи, создающие сеть взаимодействующих фибриновых волокон (фибрин II), весьма прочных и способных удерживать тромбоцитарную массу на месте травмы.

Однако на этой стадии трёхмерная сеть волокон фибрина, которая удерживает в больших количествах клетки крови и кровяные пластинки, всё ещё относительно рыхлая. Свою окончательную форму она принимает после ретракции: через несколько часов волокна фибрина сжимаются и из него как бы выдавливается жидкость – сыворотка, т.е. лишённая фибриногена плазма.

На месте сгустка остаётся плотный красный тромб, состоящий из сети волокон фибрина с захваченными ею клетками крови. В этом процессе участвуют тромбоциты. В них содержится тромбостенин – белок, сходный с актомиозином, способный сокращаться за счёт энергии АТФ. Благодаря ретракции сгусток становится более плотным и стягивает края раны, что облегчает её закрытие клетками соединительной ткани.



Тромбоцитарно-сосудистое и коагуляционное звенья гемостаза запускаются практиче-

ски одновременно. Главным пусковым (начальным) звеном является контакт крови с поврежденной стенкой сосуда либо любой отрицательно заряженной поверхностью. Результаты работы этих звеньев достигаются не одновременно. Для образования тромбоцитарного (белого) тромба требуется от 2

до 5 минут. Коагуляционный (красный) тромб формируется через 4-9 минут. Механизмы гемоста-

за содействуют успешной работе друг друга. Тем не менее, ни одно звено не является абсолютно необходимым для успешной работы другого. Например, тромбоцитарный тромб образуется и у гемофиликов, а плазма крови сворачивается даже при наличии небольшого количества тромбоцитов. Это свидетельствует об относительной независимости компонентов гемостаза. Размеры тромба, интенсивность его образования и лизиса определяются не только наличием и активностью компонентов (факторов) свертывания, но функционированием антисвертывающей (противосвертывающей,

антикоагуляционной) и фибринолитической систем организма.

Противосвертывающая система крови

Противосвертывающая система крови содержит естественные антикоагулянты, блокирующие механизмы свертывания на каждом этапе. Наибольшая их активность отмечается при чрезмерной активности факторов свертывания (коагуляции).

Естественные антикоагулянты представлены двумя видами: первичными и вторичными.

Первичные антикоагулянты постоянно находятся в крови и к ним относят:

гепарин,

антитромбин III (АТ-III),

протеин С и протеин S,

тромбомодулин,

α-макроглобулин,

гепариновый Ко-фактор II.

Антитромбин III инактивирует факторы IIа, IXа, Xа, XIIа, XIIIа. Особенно повышается его активность при образовании комплекса с гепарином (суммарно гепарин может увеличивать актив-

ность АТ-III в 2000-3000 раз).

Гепарин образует устойчивые комплексы с факторами свертывания крови. Например, комплекс гепарин-тромбопластин предотвращает тромбообразование за счет антикоагулянтного и антиполимеризационного действия. Комплексы гепарин-фибриноген, гепарин-плазминоген и др. оказывают антиполиризационный эффект на фибрин-полимер, ингибируют ф.VIIIа.

Ко-фактор II гепарина в присутствии гепарина является сильным ингибитором тромбина, к другим коагулянтным факторам он индифферентен.

На долю гепарина и антитромбина III приходится примерно 80% всей противосвертывающей активности крови.

Белок С. Активаторами его являются тромбин, тромбопластин, Са2+. Протеолитическая активность протеина С значительно усиливается в комплексе с тромбомодулином и белком S. Он ингибирует ф.Vа и VIIIа.

94

Белок S. Основная его функция – оптимизация связывания активного белка С с поверхностью мембран, что катализирует протеолитическую инактивацию ф.Vа и ф.VIIIа. Протеин S с участием протеина С блокирует рецепторы тромбоцитов к ф.Xа.

Вторичные антикоагулянты образуются только в процессе свертывания крови и фибринолиза, среди них наиболее важное значение имеют:

антитромбин-I (фибрин); сорбирует тромбин и Xа, превращая их в неактивные формы;

антитромбин-IV (продукт расщепления протромбина тромбином); нарушает активацию протромбина тромбокиназой;

антитромбин-VI (продукты деградации фибрина и фибриногена - ПДФ); нарушают агрегацию тромбоцитов, ф.Xа, тромбина.

Фибринолитическая система крови

Фибрин, образовавшийся при коагуляции крови, подвергается расщеплению – фибринолизу.

Главным звеном фибринолиза является процесс активации плазминогена с образованием плазмина, который и расщепляет фибрин.

Превращение плазминогена в плазмин стимулируется активаторами и тормозится ингибито-

рами.

Конечная стадия в репаративном процессе после повреждения кровеносного сосуда происхо-

дит за счёт активации фибринолитической системы (фибринолиза), что приводит к растворению фибриновой пробки и началу восстановления сосудистой стенки.

Растворение кровяного сгустка – такой же сложный процесс, как и его образование. В настоящее время считается, что даже в отсутствие повреждения сосудов постоянно происходит превращение небольшого количества фибриногена в фибрин. Это превращение уравновешивается непрерывно протекающим фибринолизом. Лишь в том случае, когда свёртывающая система дополнительно стимулируется в результате повреждения ткани, выработка фибрина в области повреждения начинает преобладать и наступает местное свёртывание.

Существуют два главных компонента фибринолиза: фибринолитическая активность плазмы и клеточный фибринолиз.

Фибринолитическая система плазмы

Фибринолитическая система плазмы состоит из:

плазминогена (профермент),

плазмина (фермент),

активаторов плазминогена,

соответствующих ингибиторов.

Активация фибринолитической системы приводит к образованию плазмина (фибринолизина) – мощного протеолитического фермента, обладающего разнообразным действием in vivo.

Предшественник плазмина (фибринолизина) – плазминоген (профибринолизин) представляет собой гликопротеин, продуцируемый печенью, эозинофилами и почками. Активация плазмина (фибринолизина) обеспечивается механизмами, аналогичными внешней и внутренней свёртывающим системам. Плазмин представляет собой сериновую протеазу. Тромболитическое действие плазмина обусловлено его сродством к фибрину. Плазмин отщепляет от фибрина путём гидролиза растворимые пептиды, которые тормозят действие тромбина и, таким образом, препятствуют дополнительному образованию фибрина. Плазмин расщепляет также другие факторы свёртывания: фибриноген, факторы V, VII, VIII, IX, X, XI и XII, фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеины. Благо-

даря этому он не только обладает тромболитическим эффектом, но и снижает свёртываемость крови. Он также активирует компоненты каскада комплемента (C1, C3a, C3d, C5).

Превращение плазминогена в плазмин катализируется активаторами плазминогена и строго регулируется различными ингибиторами. Последние инактивируют как плазмин, так и активаторы плазминогена. Активаторы плазминогена образуются или сосудистой стенкой (внутренняя активация), или тканями (внешняя активация).

Внутренний путь активации включает активацию белков контактной фазы: ф.XII, XI, ПК, ВМК и калликреина. Это важный путь активации плазминогена, но основной – через ткани (внешняя активация).

95

Внешний путь активации происходит в результате действия тканевого активатора плазминогена (ТАП), выделяемого эндотелиальными клетками. ТАП также продуцируется другими клетками: моноцитами, мегакариоцитами и мезотелиальными клетками.

ТАП представляет собой сериновую протеазу, которая циркулирует в крови, образуя комплекс со своим ингибитором, и имеет высокое сродство к фибрину. Зависимость ТАП от фибрина ограничивает образование плазмина зоной аккумуляции фибрина. Как только небольшое количество ТАП и плазминогена соединилось с фибрином, каталическое действие ТАП на плазминоген многократно усиливается. Затем образовавшийся плазмин разлагает фибрин, обнажая новые лизиновые остатки, с которыми связывается другой активатор плазминогена – одноцепочечная урокиназа. Плазмин превращает эту урокиназу в иную форму – активную двуцепочечную, вызывая дальнейшую трансформацию плазминогена в плазмин и растворение фибрина.

Одноцепочечная урокиназа выявляется в большом количестве в моче. Как и ТАП, она относится к сериновым протеазам. Основная функция этого фермента проявляется в тканях и заключается в разрушении внеклеточного матрикса, что способствует миграции клеток. Урокиназа продуцируется фибробластами, моноцитами/макрофагами и эндотелиальными клетками. В отличие от ТАП циркулирует в несвязанной с ингибитором форме. Она потенцирует действие ТАП, будучи введённой после (но не до!) ТАП.

Как ТАП, так и урокиназа, в настоящее время синтезируются методами рекомбинантной ДНК и используются в качестве лекарственных средств (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, урокиназа). Другими активаторами плазминогена (нефизиологическими) являются стрептокиназа (продуцируемая гемолитическим стрептококком), антистрептаза (комплекс человеческого плазминогена и бактериальной стрептокиназы) и стафилокиназа (продуцируемая золотистым стафилококком). Эти вещества используются в качестве фармакологических тромболитических средств, применяются для лечения острого тромбоза (например, при остром коронарном синдроме, тромбоэмболии лёгочной артерии – ТЭЛА).

Расщепление плазмином пептидных связей в фибрине и фибриногене приводит к образованию различных дериватов с меньшей молекулярной массой, а именно продуктов деградации фибрина (фибриногена) – ПДФ. Самый крупный дериват называется фрагментом X (икс), который ещё сохраняет аргинин-глициновые связи для дальнейшего действия, осуществляемого тромбином. Фрагмент Y (антитромбин) меньше, чем X, он задерживает полимеризацию фибрина, действуя как конкурентный ингибитор тромбина. Два других, меньших по размеру фрагмента, D и E, ингибируют агрегацию тромбоцитов.

Плазмин в кровотоке (в жидкой фазе) быстро инактивируется естественно образующимися ингибиторами, но плазмин в фибриновом сгустке (гелевая фаза) защищён от действия ингибиторов и лизирует фибрин локально. Таким образом, в физиологических условиях фибринолиз ограничен зоной фибринообразования (гелевая фаза), то есть гемостатической пробкой. Однако при патологических состояниях фибринолиз может стать генерализованным, охватывая обе фазы плазминообразова-

ния (жидкую и гелевую), что приводит к литическому состоянию (фибринолитическое состоя-

ние, активный фибринолиз). Оно характеризуется образованием избыточного количества ПДФ в крови, а также проявляющимся клинически кровотечением.

Клеточная фибринолитическая система

Клеточный фибринолиз связан с:

лейкоцитами,

макрофагами,

эндотелиальными клетками,

тромбоцитами.

Клеточный фибринолиз поддерживает специфическую активность как местного, так и системного фибринолиза. Лейкоциты привлекаются в зону отложения фибрина хемотаксическими веществами, которые освобождают тромбоциты, образованием калликреина и продуктами деградации фибрина (ПДФ). Наряду с влиянием эстераз и других протеаз на разрушенный фибрин, лейкоциты и макрофаги фагоцитируют фибрин и клеточные остатки, скопившиеся в месте повреждения.

Таким образом, нормальное осуществление механизмов гемостаза, в широком смысле, обеспечивается только при условии равновесия функционирования свертывающей, антисвер-

тывающей систем и фибринолиза. Они, с помощью положительных и отрицательных связей, обес-

96

печивают локальный характер тромбоза и ограничивают каскадный характер механизмов гемостаза в зоне повреждения. Благодаря этому, тромбоз – местный процесс, в нормальных условиях предусматривается полный цикл его формирования с последующей инволюцией без перемещения. Небольшие тромбы могут фагоцитироваться или подвергаться фибринолизу. Значительные по размерам тромбы подвергаются прорастанию сосудистых клеток, канализации и организации.

Регуляция свертывания крови

Регуляция свёртывания крови осуществляется посредством нейрогуморальных механизмов. Возбуждение симпатической нервной системы, возникающее при стрессовых ситуациях, страхе, боли, а также повышенная секреция адреналина мозговым слоем надпочечников резко ускоряют свертывание крови, вызывая состояние, называемое гиперкоагуляцией. Тем самым организм в случае физического повреждения подготавливается к более быстрому тромбообразованию.

Основная роль в этом механизме принадлежит адреналину и норадреналину. Выбрасываемый в кровоток адреналин запускает ряд тканевых и плазменных реакций (рисунок 8):

1.Высвобождение из сосудистой стенки тромбопластина, который быстро превращается в крови в протромбиназу.

2.Активация в крови фактора Хагемана, влияющего на образование кровяной протромбиназы.

3.Стимуляция появления в крови тканевых липаз, которые расщепляют жиры и тем самым увеличивают количество жирных кислот и усиливают их тромбопластическую активность.

4.Активация высвобождения фосфолипидов из эритроцитов и других форменных элементов крови.

Совокупность этих реакций приводит в итоге к расходу факторов свертывания крови, поэтому с прекращением действия раздражителя активируется противосвертывающая система, действие которой направлено на замедление свертывания крови – гипокоагуляцию. В это время наблюдается усиление фибринолиза, приводящее к расщеплению избытка фибрина.

Процесс свертывания крови может регулироваться условнорефлекторно через автономную нервную систему (ВНС) и эндокринные механизмы. Путем многократного сочетания условного раздражителя, например метронома, с болевым вырабатывается условный рефлекс на метроном. После этого включение одного лишь метронома будет вызывать гиперкоагуляцию.

Процесс условнорефлекторной гиперкоагуляции проходит в две фазы: рефлекторную и ре- флекторно-гуморальную.

На начальном этапе импульсы из ЦНС поступают к кроветворным органам и кровяным депо, что сопровождается резким выходом тромбоцитов из печени, селезенки, кожи и активацией плазменных факторов. В результате происходит быстрое образование тромбопластина. Затем включаются гуморальные механизмы. Они поддерживают и продолжают активацию свертывающей системы и одновременно снижают действие противосвертывающей системы. Значение условнорефлекторной гиперкоагуляции состоит в подготовке организма к защите от кровопотери.

Нарушения механизмов гемостаза

Любой недостаток или дефект в свертывающей, антисвертывающей и фибринолитической (особенно длительные и стойкие) системах приводит к патологии системы гемостаза.

Нарушение механизмов гемостаза обозначается термином «гемостазопатия». В настоящее время выделяют три группы гемостазопатий:

гипокоагуляция, уменьшение свертываемости крови и тромбообразования (развитие геморрагических синдромов);

гиперкоагуляция, усиление свертываемости крови и тромбообразования (развитие тромботического синдрома, тромбофилии);

тромбогеморрагические синдромы – характеризуются фазностью нарушений состояния системы гемостаза: фаза гиперкоагуляции и тромбоза сменяется фазой гипокоагуляции, фибринолиза и геморрагического синдрома. Данная гемостазопатия наиболее типична для диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).

Каждая из этих групп характеризуется нарушением различных механизмов гемостаза и имеет определенные патогенетические звенья клинических проявлений.

97

Рис. 8. Влияние ВНС на свертывание крови и фибринолиз (для упрощения опущены промежуточные этапы образования тромбина).

Вторичная гипокоагуляция

98

Основные критерии диагностики нарушений механизмов гемостаза

Для выявления гемостазопатий большое значение имеют:

анамнез;

физикальное обследование;

лабораторные исследования.

Анамнез

Сведения, полученные от больных, позволяют получить следующую информацию:

характер течения (острое или хроническое развитие);

распространенность (местные или системные проявления);

наследственный (семейный) или приобретенный характер;

наличие факторов, провоцирующих появление признаков нарушения гемостаза (профессиональных, соматических заболеваний, бытовых и др. факторов).

Физикальное обследование

Физикальное обследование имеет значительную информационную ценность, особенно, при геморрагических синдромах и заболеваниях. Для них характерны:

петехии,

экхимозы,

пурпура,

гематомы,

сочетание петехиально-экхимозных высыпаний с гематомами,

телеангиоэктазии,

ангиомы

Петехии – красные пятна диаметром до 3 мм, могут быть рассеяны по коже и слизистым оболочкам, не возвышающиеся над кожей и не бледнеют при нажатии. Они относятся к капилляр-

ному типу кровоточивости. В основе их развития лежит проникновение эритроцитов (диапедез) через внешне не поврежденную стенку микрососудов. Диапедез отмечается либо при повышен-

ной проницаемости микрососудов (дистрофические нарушения), либо при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (снижается их ангиотрофическая функция). Данные микрокровоизлияния ха-

рактерны для патологии первичного гемостаза (нарушение механизмов тромбоцитарнососудистого гемостаза).

Экхимоз – большое многоцветное, не возвышающееся пятно на коже, свидетельствующее о внутрикожном или подкожном кровоизлиянии. Наблюдается при патологии тромбоцитов,

травмах стенки сосудов, нарушении ее функции и коагулопатиях (дефицит VII, X, V и др.

факторов свертывания).

Пурпура – многоцветные петехии и экхимозы, достигающие 1 см в диаметре. Может от-

мечаться их слияние. Пурпура указывает на нарушение тромбоцитарно-сосудистых механизмов гемостаза.

Гематома – скопление массы крови (вследствие кровоизлияния) в подкожной клетчатке, мышцах, крупных суставах, забрюшинном пространстве. Кожа над кровоизлиянием болезненна, возвышается и меняет цвет на синеватый, позже – на зеленовато-жёлтый (за счёт образования биливердина и билирубина). Гематома является следствием поражения более крупных кровеносных сосудов – гематомный тип кровоточивости – и наблюдается при нарушениях коагуляционного звена гемостаза (вторичный гемостаз). Отмечается при дефиците факторов свертывания – VII, VIII, IX, XI и др. Кроме того, гематомы могут формироваться при патологии тромбоцитов (дефицит ф. III).

Сочетание петехиально-экхимозных высыпаний с гематомами – это смешанный, ка-

пиллярно-гематомный тип кровоточивости. Наблюдается при выраженном дефиците ф.VIII и XIII, при остром ДВС-синдроме и при больших передозировках антикоагулянтов.

Телеангиэктазии – это микрорасширение сосудов, проявляющееся в виде красных пятен («сосудистых звездочек») и бляшек. При надавливании они, в отличие от петехий, исчезают, но

99

потом появляются вновь. Телеангиоэктазии возникают при сосудистой патологии, в основе которой лежат нарушения соединительнотканных элементов их стенок.

Ангиомы – доброкачественные опухоли из мезенхимальных клеток сосудов, в своем составе содержат телеангиоэктазии.

Кровотечения из телеангиоэктазий и ангиом характеризуется повторными, локализированными и обязательно привязанными к местам их расположения.

Лабораторные исследования

Анамнез и результаты физикального обследования дают много сведений о характере и виде нарушений первичного или вторичного гемостазов. Однако окончательное заключение производится на основании использования лабораторных тестов. Рассмотрим наиболее важные из них.

Подсчет количества тромбоцитов. Норма составляет 180-400×109/л; при уменьшении числа тромбоцитов до 100×109/л геморрагические проявления незначительны, но при этом могут появляться положительные эндотелиальные пробы и удлинение времени кровоточивости (см. ниже). Клинически выраженные проявления в виде геморрагий наблюдаются при снижении красных кровяных пластинок ниже 50×109/л. Резко выраженные тромбоцитопении (менее 30×109/л) характеризуются не только нарушением первичного звена гемостаза; при этом замедляются и механизмы вторичного звена: уменьшается образование протромбиназы (дефицит ф.III), потребление протромбина. Тяжелые тромбоцитопении (менее 20×109/л) имеют не только диагностическое, но и прогностическое значение. Они сопровождаются опасными кровотечениями: спонтанные геморрагии из слизистых, постоянная кровоточивость десен, гематурия, могут развиться внутренние кровоизлияния.

Агрегометрия тромбоцитов. Используется для оценки агрегационных свойств тромбоцитов. Агрегация красных кровяных пластинок отслеживается в специальных приборах – нефелометрах (агрегометр), куда помещают обогащенную тромбоцитами плазму с добавлением различных веществ-провокаторов агрегации (АДФ, адреналина, коллагена и др.)

Длительность (время) кровотечения (капиллярного) позволяет оценивать состояние механизмов первичного гемостаза. Проводится с помощью различных методов. По Дьюку время кровоточивости 2-5 мин. Эта проба не стандартизованная (оказывает влияние уровень артериального давления и состояние кожных сосудов пациента). В некоторой степени это устраняется определением длительности кровоточивости методом Айви. В этом случае уколочная проба производится на фоне стандартизованной венозной гиперемии (в манжету на предплечье нагнетается воздух до 40 мм рт. ст.). В норме время кровоточивости по Айви – 3-9 минут. Наиболее часто время кровоточивости удлиняется при:

тромбоцитопении (менее 100×109/л);

сосудистых нарушениях (вазопатиях);

цинге;

болезни Виллебранда;

приёме суточной дозы аспирина.

Эндотелиальные пробы. С их помощью оценивается резистентность сосудистой стенки микрососудов к кровоточивости. Существуют следующие пробы: симптом щипка, жгута, молоточка, проба Кончаловского, но они не вполне объективны. Более объективную информацию представляет дозированная баночная проба (проба Вальдмана). Она выполняется следующим образом: медицинскую банку накладывают на кожу (5 минут). Далее подсчитывают количество петехий, образовавшихся на месте накладывания банки. При выявлении более 30 точечных геморрагий проба считается положительной. Положительные эндотелиальные пробы наблюдаются при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях (снижается ангиотрофическая функция тромбоцитов), а также вазопатиях.

Все выше рассмотренные лабораторные методы исследования, в основном, направлены на выявление нарушений механизмов тромбоцитарно-сосудистого звена свёртываемости крови (образования белого тромба) (таблица 4).

Для оценки состояния плазменных компонентов гемостаза применяют коагуляционные тесты. Они играют важную роль в диагностике (дифференциальной диагностике) разных коагулопатий.

100