3 курс / Патологическая физиология / Анафилактические_реакции_при_анестезии_и_интенсивной_терапии_Леви

Местноанестезирующие средства

/

Происхождение реакции в ответ на введение местно­ анестезирующих средств часто остается невыясненным. Тщательный анализ симптомов, сопровождающих пред­ полагаемые аллергические реакции, помогает отделить истинные аллергические реакции от последствий прямого токсического влияния. При наблюдении 71 больного с ал­ лергией на местноанестезирующие средства только у 15% из них имелись клинические проявления, указывающие на реакцию гиперчувствительности (крапивница, волдыри или отек лица) [180]. Истинная аллергия на введение местноанестезирующих средств составляет, вероятно, не более 1 % всех неблагоприятных реакций на эти препа­ раты [180].

Большинство таких реакций имеет неаллергическую природу и обусловлено внутрисосудистыми инъекциями, влиянием адреналина или прямым воздействием слиш­ ком больших доз. Односторонний отек лица после сто­ матологических процедур или оперативного вмешатель­ ства в полости рта является чаще всего следствием хи­ рургической травмы или повреждения инъекционной иглой. Не связанные с местноанестезирующими средства­ ми реакции могут вызываться психомоторными причина­ ми, вазовагальными рефлексами или эндогенной стиму­ ляцией симпатической нервной системы. Прямое токсиче­ ское влияние введенного в сосуд местноанестезирующего средства характеризуется изменением деятельности цен­ тральной нервной системы (спутанность сознания, воз­ буждение, судороги) вследствие передозировки этих средств или сердечно-сосудистой системы вследствие прямого влияния последующего за внутривенной инъек­ цией выделения адреналина.

Описаны также аллергические реакции на введение амидов, хотя они встречаются редко [45]. Во флаконы, содержащие более одной дозы местноанестезирующих средств, добавляется метилили пропилпарабен (произ­ водное парааминобензойной кислоты) как консервирую­ щее средство, которое может действовать как аллерген [268]. Сульфитирующие вещества, используемые как со­ судосуживающие антиоксиданты также могут оказаться причиной проявления аллергических реакций в ответ на введение местноанестезирующих веществ [347]. В раст­ ворах прокаина, хлорпрокаина, бупивакаина, лидокаина, мепивакаина, тетракаина и этидокаина с сосудосужива-

61

ющими веществами присутствует бисульфит или мета­ бисульфит [360]. Концентрация сульфитов может до­ стигать 2 мг/мл.

Аллергические механизмы, участвующие в реакциях на введение местноанестезирующих веществ, еще не вы­ яснены, хотя была показана активация комплемента во время анафилактической реакции на лидокаин [384]. Поэтому в условиях возрастающего использования ле­ карственных средств рекомендуется применять кожные тесты для идентифицирования перекрестных реакций и выявления средств, применение которых безопасно [336]. Если название местноанестезирующего средства, на введение которого обнаруживалась гиперчувствитель­ ность, неизвестно, следует проводить тест с лидокаином или другим амидом. Такой прямой тест известен и как тест для выявления провоцирующей дозы. Техника про­ ведения и применяемые при тестировании местноанесте­ зирующих средств дозы приведены в работах Fisher (глава 6) и Schatz (табл. 10) [336].

Мышечные релаксанты

Некоторые мышечные релаксанты (d-тубокурарин) вызывают у человека зависимое от дозы и скорости вве­ дения неиммунологическое высвобождение гистамина [265, 266]. Метокурин и атракурий обладают менее вы­ раженной способностью высвобождать гистамин, но быстрое их введение может вызвать гипотензию [231].

62

Это влияние предсказуемо и зависит от дозы. С другой стороны, описаны и опасные для жизни реакции гипер­ чувствительности немедленного типа к кишечным релак­ сантам. В табл. 11 приведены данные о 500 описанных в литературе случаях возникновения анафилактических реакций в ответ на введение наиболее активных в этом смысле мышечных релаксантов [35].

В ретроспективном исследовании Laxenaire проанали­ зировал 100 случаев предполагаемой анафилактической реакции, возникшей во время оперативных вмешательств [221]. Кардиоваскулярный коллапс наблюдался в 79%, бронхоспазм — в 23%, покраснение кожных покровов — в 55%, отек — в 26% случаев. Для подтверждения диа­ гноза были проведены внутрикожный тест, тест с дегра­ нуляцией базофилов человека и проба Прауснитца — Кюстнера (глава 6). Реакция считалась анафилактиче­ ской, если два из трех примененных тестов дали положи­ тельный результат или если положительным оказался только один тест, но при повторном — втором или даже третьем его проведении.

Истинная IgE-опосредованная реакция была выявле­ на у 42 больных, причем у 20 из них она была вызвана сукцинилхолином, у 2 — галламином и еще у 2 — панкуронием [221].

Fisher и Murro проанализировали данные для 134 ав­ стралийских больных, перенесших анафилактоидную ре­ акцию во время операции [123]. Клинические проявле­ ния включали кардиоваскулярный коллапс, бронхоспазм или ангионевротический отек как единственный симптом или они развивались в различных сочетаниях. Из анали­ за были исключены больные с сыпью, тахикардией или преходящей гипотензией. Данные внутрикожных тестов, пробы Прауснитца — Кюстнера и повторного применения нспользованных препаратов показали, что в 67 случаях (50%) реакцию вызвали мышечные релаксанты. В числе 67 больных было 54 женщины — риск возникновения анафилактоидной реакции для женщин оказался в 5 раз больше, чем для мужчин. Среди больных с гиперчувствитсльностью к мышечным релаксантам значительно чаще отмечались аллергия, атопия и астма, чем среди больных, іісї обнаруживавших гиперчувствительности. У 23 из этих 07 человек реакция была вызвана алкуронием, у 21 — сукцинилхолином, у 6 — d-тубокурарином, у 10 — гал­ ламином, а в 5 случаях — сочетанием разных мышечных релаксантов.

63

Т а б л и ц а 11. Анафилактоидные реакции на мышечные релаксан­ ты по данным англо- и франкоязычной литературы за период

1964—1984 гг.

Чаще всего в связи с возникновением побочных реак­ ций и анафилаксии упоминается мышечный релаксант сукцинилхолин. Из клинических данных, приведенных в 167 из 265 описанных в литературе случаев реакции ги­ перчувствительности немедленного типа к сукцинилхолину, кардиоваскулярные симптомы присутствовали в 61%, респираторные — в 36%, кожные — в 37% случаев [35]. После проведения иммунологических тестов у 207 боль­ ных с предполагаемой аллергией к сукцинилхолину ис­ тинная аллергия была подтверждена в 61% случаев [35]. Клиницистам часто трудно поверить в способность сукцинилхолина действовать как истинный аллерген и вызы­ вать у человека образование антигенов. Однако наличие IgE-антител к группам четвертичного аммония молекулы сукцинилхолина уже доказано [162, 163, 400]. Далее оказалось, что холин (моночетвертичное соединение ам­ мония) представляет опосредованное сукцинилхолином высвобождение гистамина из базофилов посредством гаптенового механизма, вовлекая в дальнейшем IgE-антите-

ла [400].

Поскольку разные мышечные релаксанты имеют структурное сходство, было высказано предположение о возможности перекрестной сенсибилизации. На основа­ нии кожных тестов, проведенных с использованием раз­ ных мышечных релаксантов, считается, что перекрестная сенсибилизация имеет место примерно в 84% случаев [259]. Наиболее безопасными мышечными релаксанта­ ми, вероятно, являются панкуроний и векуроний, при введении которых опасность перекрестной сенсибилиза­

64

ции наименьшая. Moneret-Vautrin рекомендует приме­ нять мышечные релаксанты только с одной четвертичной аммониевой группой в молекуле (например, векуроний), чтобы снизить количество случаев перекрестной сенсиби­ лизации к другим миорелаксантам [259]. Хотя для воз­ никновения истинных анафилактических реакций требу­ ется предварительная сенсибилизация, анафилаксия мо­ жет произойти и при первой встрече с медикаментом. Moneret-Vautrin считает, что сенсибилизация к ионам четвертичного аммония может произойти в результате ча­ стых контактов с косметическими и лекарственными сред­ ствами, а также с другими продуктами, используемыми в обиходе (например, мыло) и содержащими этот обла­ дающий антигенными свойствами ион [259].

Наркотические средства

Определенные наркотические средства в зависимости от дозы высвобождают гистамин из тучных клеток (гла­ ва 4). Даже при введении очень больших доз (1,5— 3,0 мг/кг) морфина во время операций на сердце не было обнаружено истинных аллергических реакций типа брон­ хоспазма, некардиогенного отека легких и ангионевротического отека [237]. Более того, морфин часто исполь­ зуют при лечении кардиогенного отека легких из-за его способности расширять вены. Героин может вызвать отек легких со смертельным исходом у наркоманов, однако причиной этого могут быть примеси (тальк или казе­ ин), к которым данное лицо было сенсибилизировано раньше.

В ряде случаев причиной возникновения анафилактоидной реакции назван кодеин, однако его введение со­ провождалось одновременным введением и других ве­ ществ [130]. В литературе есть сообщение о возникнове­ нии анафилактоидной реакции к морфину, но проведен­ ный для контроля кожный тест дал отрицательный ре­ зультат. При помощи радиоаллергосорбентного теста удалось подтвердить способность вызывать истинную анафилаксию и образование IgE-антител только у одного наркотического средства — меперидина [230]. Pevny и Danhauser сообщают об анафилактической реакции на фентанил у больного с положительным кожным тестом на фентанил и аллоферин [293].

ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Антибиотики

Антибиотики рутинно используют как в операцион­ ной— для профилактики раневой инфекции, так и в от­ делении интенсивной терапии — для лечения инфекций. Анафилактические и анафилактоидные реакции часто возникают в связи с введением широко используемых в клинике пенициллина и его производных, а -также ванкомицина. Столь же широко применяются аминогликозиды, но они редко вызывают опасные для жизни аллер­ гические реакции [209].

Пенициллин. Из всех парентерально вводимых лекар­ ственных средств пенициллин вызывает аллергические реакции с наибольшей частотой (0,7—10% из всех слу­ чаев) и в разных клинических проявлениях [179]. Среди всех случаев аллергических реакций у лиц, в анамнезе которых отсутствуют данные об аллергии к пенициллину, частота реакций на пенициллин составляет 1—10%. Пе­ ренесенные ранее аллергические реакции увеличивают риск — частота реакции на введение пенициллина состав­ ляет в этой группе уже б—40% [371]. Анафилаксия встречается в 0,015—0,004%, смертельный исход анафи­ лактического шока — в 0,0015—0,002% случаев введения пенициллина [179].

При ретроспективном исследовании патологоанатоми­ ческих данных Delage установил, что в 75%> случаев ана­ филактического шока со смертельным исходом причиной возникновения шока был пенициллин [84]. Опасная для жизни реакция в ответ на введение пенициллина может возникнуть и без указания на чувствительность к пени­ циллину в анамнезе. Пенициллин следует вводить осто­ рожно, предварительно тщательно собрав аллергический анамнез. Kraft нашел, что из 15 смертельных исходов анафилаксии после введения пенициллина в 14% случаев в анамнезе имелись указания на аллергию пенициллино­ вого происхождения, в 70% пенициллин вводили раньше, а у 33% наблюдались аллергические реакции на этот ан­ тибиотик. В 54% смертельных исходов симптомы шока появились в течение 15 мин после введения пенициллина. Установлено, что гиперчувствительность к пенициллину является IgE-опосредованной реакцией на определенные фракции молекулы пенициллина, особенно на пенициллоидные производные молекулы [371]. Однако в случа­

66

ях, когда раньше наблюдалась реакция на введение но­ вокаиновой соли пенициллина, как возможный аллерген следует расценивать новокаин.

Цефалоспорины. Частота возникновения аллергиче­ ских реакций в ответ на введение цефалоспоринов у лю­ дей, не имеющих в анамнезе указаний на аллергию к пе­ нициллину, равняется 1,7%, при чем 3,4% из них состав­ ляют анафилактические реакции. У больных с аллергией на введение пенициллина может наблюдаться перекрест­ ная реактивность к цефалоспоринам (в 2—8% случаев). Имеются данные о смертельных исходах анафилаксии, вызванной введением цефалотина во время операции

[372].

Ванкомицин. Из используемых в настоящее время ан­ тибиотиков только ванкомицин является гликопептидом. Ряд авторов сообщает об опасных для жизни анафилак­ тоидных реакциях после быстрого введения ванкомицина [77, 83, 255]. Показано, что введение 1 г ванкомицина в 10 мл кристаллоидного раствора за 10 мин сопровожда­ лось снижением систолического давления на 25—50%, длившимся у И из 58 больных 2—3 мин [269]. При вве­ дении такого же количества за 30 мин гипотензии не на­ блюдалось.

Считается, что гипотензия после введения ванкомици­ на возникает вследствие прямого воздействия на мио­ кард. Ванкомицин и другие антибиотики вызывают угне­ тение функций миокарда и в экспериментах in vitro [72]. Однако увеличение сердечного выброса и ударного объ­ ема и снижение системного давления наблюдаются и у больных с покраснением кожи (глава 12). Недавно Verburg и соавт. продемонстрировали преходящее высвобож­ дение гистамина, зависящее как от концентрации приме­ ненного лекарственного средства, так и от скорости его введения [397]. Так называемый синдром краснокожего, возникающий после введения ванкомицина, по-видимому, обусловлен неиммунологическим высвобождением гиста­ мина. Для предотвращения нежелательных побочных действий ванкомицин следует вводить медленно и в боль­ шом количестве жидкости (1 г на 200 мл).

Препараты крови

При любом переливании крови в кровь реципиента попадает целый набор чужеродных антигенов. Эритро­ циты, лейкоциты, тромбоциты и протеины плазмы содер4

67

жат антигены и иммуноспецифические антитела, которые обладают разной степени иммуногенной активностью и могут вызывать разные клинические симптомы. Перед переливанием сверяют группу крови только по антигенам АВО-системы. При трансфузии препаратов крови, кроме многократно отмытой эритроцитарной массы, в кровь реципиента попадает множество антигенов. Поверхность плазматической мембраны лейкоцитов и тромбоцитов представляет собой мозаику, составленную из антигенов, в том числе трансплантационных (ABO, HL-A), грануло-

цитспецифических (NAi, NA2, NBb NCi, NDb 9a), и тромбоцитспецифических [PLA1, PLA2, PLE1, PLE2, Ко (a),

Ко (b), Дизо]. Кроме того, на лейкоцитах и тромбоцитах могут фиксироваться и эритроцитарные антигены Pi, М, N, I, i, Lewis (абсорбированный из плазмы) и Jka, Jkb, U (не встречаются на лимфоцитах) [22]. Далее, донорская кровь может содержать антитела, пассивно передавае­ мые реципиенту. При трансфузии всегда присутствует риск, связанный с немедленной или запаздывающей сен­ сибилизацией больного к этим чужеродным протеинам. Следующий раздел посвящен описанию опасных для жизни анафилактических реакций немедленного типа, возникающих после переливания препаратов крови.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОСТТРАНСФУЗИОННЫХ РЕАКЦИЙ

Посттрансфузионные реакции классифицируют на ге­ молитические и негемолитические. Аллергические симп­ томы классических гемолитических посттрансфузионных реакций вызываются взаимодействием антигена и анти­ тела по второму типу реакции Кумбса. Негемолитические реакции посттрансфузионные имеют другой механизм.

Гемолитические посттрансфузионные реакции

Гемолитические реакции характеризуются повышен­ ной деструкцией эритроцитов вслед за переливанием кро­ ви [420]. После переливания несовместимой по АВО-си- стеме крови происходит реакция IgG или IgM-антител донора или реципиента с эритроцитами и связывание комплемента с последующим цитолизом и высвобожде­ нием анафилатоксинов комплемента [204, 345]. Эти ре­ акции могут возникать в течение 24 ч после гемотрансфу­ зии (реакция немедленного типа) или проявляться спу­ стя 4—10 дней (реакции замедленного типа). Симптомы

68

острых реакций включают гемоглобинурию, боль (в об­ ласти поясницы, грудины или по ходу вен), беспокойство, озноб, одышку, покраснение кожных покровов и шок. У интубированного больного могут наблюдаться только гипотензия, крапивница, бронхоспазм и/или кровотече­ ние. Считается, что эти кровотечения, часто сопровож­ даемые диссеминированным внутрисосудистым сверты­ ванием крови, происходят в результате высвобождения тканевого тромбопластина из стромы эритроцитов или активации фактора Хагемана [420]. В настоящее время острые гемолитические посттрансфузионные реакции благодаря правильному хранению и контролю качества препаратов крови, а также тщательному наблюдению за больным во время их введения встречаются все реже. Ге­ молитические реакции замедленного типа, возникающие вследствие взаимодействия антигенов со слабореактив­ ными антителами, также отмечаются редко [296]. При лечении острых гемолитических реакций целесообразно руководствоваться следующей схемой:

1) немедленно прекратить переливание, чтобы избежать увеличения количества несовместимых эритроцитов в крови реципиента. Банк крови должен заново опре­ делить совместимость перелитой крови с кровью ре­ ципиента;

2)быстро определить степень тяжести реакции и на­ чать .лечение. При развитии анафилаксии терапевти­ ческие вмешательства выполнять по схеме, приведен­ ной в главе 9;

3)поддерживать почечный кровоток внутривенным вве­ дением фуросемида и маннитола до завершения реа­ нимации и стабилизации гемодинамики больного;

4)при наличии серьёзного кровотечения замещать фак­ торы свертывания крови.

Негемолитические посттрансфузионные реакции

Аллергические реакции могут возникнуть и от реак­ ций антител с антигенами, фиксированными на лейкоци­ тах, тромбоцитах и протеинах [22, 165]. При этом могут наблюдаться разные симптомы — от крапивницы, повы­ шения температуры и зуда до опасных для жизни брон­ хоспазма, гипотензии, ангионевротического отека и ост­ рой дыхательной недостаточности. Rush и Lee сообщают о 76 случаях негемолитических посттрансфузионных ре­

69

акций после 11 ООО переливаний крови, произведенных за

и шок (2 случая). Причиной посттрансфузионной легоч­ ной недостаточности часто является перегрузка жидко­ стью больных с дисфункцией желудочков, вследствие че­ го возникает гиперволемия или кардиогенный отек лег­ ких. Однако отек легких может иметь и аллергическое происхождение и проявиться у лиц с нормальной функ­ цией желудочков, но при наличии нарушений проницае­ мости капилляров [239]. Такая форма острой легочной недостаточности называется некардиогенным отеком лег­ ких, так как в этом случае имеет место острое поражение легких [55]. В результате аллергических реакций на пре­ параты крови может высвобождаться целый ряд медиа­ торов воспаления, в свою очередь вызывающих пораже­ ние эндотелия, повышение проницаемости капилляров и в результате — периваскулярный отек в легких [50, 154]. В этом разделе обсуждается патофизиология негемоли­ тических посттрансфузионных реакций аллергического происхождения.

Реакции, опосредованные лейкоцитами

Направленные против антигенных детерминантов по­ верхности гранулоцитов IgG-антитела известны под на­ званием лейкоагглютининов, или антилейкоцитарных антител [156]. Эти антитела относятся к классу IgG и способны к внутривенной агрегации гранулоцитов [156, 387]. Лейкоагглютинины можно обнаружить у больных, перенесших посттрансфузионные реакции с повышением температуры тела. Частота случаев выработки лейкоаг­ глютининов увеличивается с каждым повторным перели­

ванием крови [21]. Лейкоагглютинины появляются и у 7з (33 из 100) больных, перенесших операции на открытом сердце с массивным переливанием крови [302]. Транс­ плацентарный перенос крови плода к матери в процессе родов может вызвать сенсибилизацию матери к лейкоци­ тарным антигенам плода [21}. У 52 из 54 больных одно­ родной популяции в течение недели после трансфузии появились лейкоагглютинины либо лимфоцитотоксиче­ ские антитела или оба этих антитела [133]. После второй беременности лейкоагглютинины выявлены у 19% иссле­ дованных женщин [290]. При проведенном Popovsky об­

70