3 курс / Патологическая физиология / Анафилактические_реакции_при_анестезии_и_интенсивной_терапии_Леви

щество или продукт, образовавшийся из него в организме больцого в процессе неферментного преобразования или метаболизма [49].

Чужеродность молекулы является важным фактором в определении способности вызывать иммунологическую реакцию. Собственные протеины обычно не вызывают у человека иммунологических реакций, а протеины фило­ генетически отличающихся видов являются иммуногенными, вызывая активацию лимфоцитов, а возможно, так­ же и выработку антител. Хотя мы применяем препараты крови, содержащие различные чужеродные клеточные и протеиновые антигены, острые аллергические реакции после повторных трансфузий возникают редко. Такая реакция может отражать структурное сходство протеи­ нов. Однако лошадиная противостолбнячная сыворотка или антитимоцитарный глобулин при вызванном необ­ ходимостью повторном введении, часто являются причи­ ной развития тяжелых острых аллергических реакций. Возникновение немедленной гиперчувствительности мо­ жет быть обусловлено деятельностью системы иммунного надзора, требующей немедленного отторжения чужерод­ ных антигенов, например бактериальных или парази­ тарных.

АНТИТЕЛА

Антитела являются макромолекулами белка, обла­ дающими уникальной способностью соединяться с анти­ генами, вызвавшими их выработку. Иммуноглобулины представляют собой белки специфической структуры, функционирующие как антитела. Хотя все антитела явля­ ются, иммуноглобулинами, не все иммуноглобулины вы­ полняют функцию антител. Структура основной единицы антитела имеет V-образную форму (рис. 1). Биологичес­ кое многообразие, ответственное за различные физиоло­ гические функции антитела (например, связывание с клеткой или активация комплемента), определяется ос­ новной единицей молекулы антитела. Протеолитические ферменты расщепляют молекулу антитела на два фраг­ мента, известные как Fab (фрагмент связывания с анти­ геном) и Fc (фрагмент для фиксации на клеточной мем­ бране). Два активных центра молекулы антитела могут присоединить к ней две антигенные группы, расположен­ ные на мембране клеток или бактерий, что приводит к

11

агрегации, активации комплемента или к усилению дру­ гих систем иммунологического надзора.

Синтез

После воздействия антигена и сложного процесса трансформации специфических В-лимфоцитов начинается синтез антител в плазматических клетках и образование лимфоцитов в лимфатических узлах, пейеровых бляшках кишечника и других ретикулоэндотелиальных органах, продуцирующих регуляторные тимусзависимые лимфо­ циты (Т-клетки). Синтезированные иммуноглобулины поступают в кровь, слюну и другие секреторные системы, где функционируют как антитела. Антитела типа иммуно­ глобулина Е (IgE) фиксируются преимущественно на тучных клетках или базофильных лейкоцитах, а антитела типа иммуноглобулина A (IgA) выбрасываются в слюну и другие секреты.

Классы иммуноглобулинов

Биологическое поведение каждой молекулы опреде­ ляется различиями в Ғс-участке (постоянный участок) иммуноглобулинов. Различия классов иммуноглобулинов в обобщенном виде показаны в табл. 1. Действуя как сы­ вороточные антитела, они могут: 1 ) узнавать и нейтрали­ зовать циркулирующие антигены (например, иммуногло­ булины G или М); 2) взаимодействовать с клетками в сосудистом русле или в тканях, вызывая реакции гипер-

12

о IgG* не активирует комплемент, но присоединяется к тучным клеткам.

чувствительности немедленного типа сразу после встречи с антигеном; 3) взаимодействовать с антигенами как мо­ лекулы специфических клеточных рецепторов, вызывая пролиферацию лимфоцитов и их преобразование в клетки,

глобулинов сыворотки относится к этой группе антител. Молекула IgG имеет относительную молекулярйую массу 150 0 0 0 и представляет собой антитело классической структуры с двумя тяжелыми и двумя легкими цепями. После присоединения двухвалентного антигена к Fabучасткам в Ғс-участке происходят структурные измене­ ния, ведущие к активации комплемента. Различают нес­ колько подклассов молекул IgG в зависимости от строе­ ния гамма-цепи. Легко активируют комплемент и связы­ ваются с клетками-фагоцитами IgGi и IgG3, IgG2 менее активен в отношении связывания комплемента, a IgG4 не связывает комплемент, но может присоединяться к туч­ ным клеткам.

Иммуноглобулин D (IgD ). Возможно, что IgD функ­ ционирует как рецептор, а точнее как основной рецептор мембраны лимфоцитов. В сыворотке присутствует в очень малых количествах.

Иммуноглобулин Е (IgE). IgE, известный также под названием реагин, участвует в развитии анафилаксии и других немедленных реакций гиперчувствительности пер­ вого типа. В сыворотке этот класс иммуноглобулинов представлен в малых концентрациях; IgE неустойчив к повышению температуры и может быть инактивирован при нагревании сыворотки при 56 °С в течение 2 ч. Эпси­ лон-цепь содержит много углеводов, что характерно для Ғс-фрагмента молекулы. Поверхностные мембраны туч­ ных клеток и базофильных лейкоцитов активно связыва­ ются с Ғс-фрагментами молекулы IgE.

Иммуноглобулин М (IgM ). IgM — самый крупный иммуноглобулин обладает основной структурой молекулы IgG, являясь пентаметром IgG. Молекулы IgM являются первыми антителами, образующимися после иммуниза­ ций. Некоторые молекулы IgM связывают комплемент, од­ нако большая их часть не участвует в аллергических реакциях. Натуральные человеческие антитела к группам крови системы АВ0 , известные как изогемагглютинины, также относятся к IgM. Антитела этого класса синтези­ руются в ответ на появление агглютиногенов, которых нет

14

в собственных эритроцитах. По-видимому, эти антитела вырабатываются в ответ на антигенное воздействие ал­ лергенов-углеводов растительного происхождения. IgM

не прбҳодят через плаценту.

Иммуноглобулин A (IgA). Секреторное антитело IgA, обнаруженное в слюне, в секретах желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы, покрывает иммунологи­ чески активным слоем поверхность слизистых оболочек, защищая таким образом хозяина от патогенных организ­ мов [392]. Основная структурная единица напоминает таковую IgG, но она присоединена к маломолекулярному пептиду, называемому J -цепью. Молекулы IgA синтези­ руются в лимфоцитах, выделяются в lamina propria и транспортируются через клетки слизистой оболочки. К це­ пи IgA присоединяется секреторный компонент клеток слизистой оболочки. Среди населения дефицит IgA обна­ руживается примерно у 1 человека из 850 даже при от­ сутствии выраженного иммунодефицита [8 , 207].

КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Иммунологические реакции можно классифицировать на четыре типа, исходя из видов участвующих в них анти­ тел и модулирующих реакцию клеток, характера антиге­ нов и длительности реакции. Иммунная реакция является очень сложной, с внутрисистемными ауторегуляторными связями на разных уровнях, хотя отдельные реакции обычно классифицируются как функционально разобщен­ ные. Так, одно и то же лекарственное средство (например, пенициллин) у разных больных может вызвать иммуно­ логические реакции как первого, так и второго или треть­ его типа. Некоторые чрезмерной силы ответные реакции были отнесены к реакциям гиперчувствительности пото­ му, что они приводили к разрушению или повреждению тканей хозяина [416]. Несмотря на это, классификация Gell и Coombs продолжает служить основой для пони­ мания патологической физиологии и того спектра иммуно­ логических реакций, которые практический врач видит в клинике [129]. В табл. 2 приведена характеристика че­ тырех типов иммунологических реакций.

Тип I. Примером реакции первого типа являются ана­ филактические реакции, которые называются также реак­ циями гиперчувствительности немедленного типа. Реак­ ция вызывается антителом типа IgE, прикрепляющимся к поверхности тучных клеток и базофильных нейтрофи-

15

лові Если к такому прикрепленному антителу IgE присое­ динится антиген, то активация и дегрануляция клетки приведут к высвобождению различных фармакологичес­ ки активных веществ, вызывающих классическую анафилаксию\ (гл. 2 ). Однако не все аллергические реакции первого типа являются анафилактическими. К первому типу относятся классическая картина аллергии на введе­ ние пенициллина, реакции на пчелиный яд, экзогенно-ал­ лергическая астма и аллергический ринит. Вообще к пер­ вому типу относятся все аллергические реакции

[319].

Тип II. Реакции второго типа известны как цитотоксические реакции. В них участвуют антитела типа IgG или IgM, называемые цитотоксическими антителами. Реакции этого типа возникают тогда, когда антитела сое­ диняются с иммуноспецифическими антигенами. В роли антигенов могут выступать сложные компоненты клеточ­ ных мембран (антигены групп крови) или молекуляр­ ные компоненты, известные как гаптены, адгезирующиеся к поверхности эритроцитов (например, пенициллин). Взаимодействие антигена с антителом активирует систе­ му комплемента, которая в свою очередь лизирует клетки. Во время активации комплемента высвобождаются фраг­ менты пептидов — анафилатоксины, которые вызывают системные реакции. К реакциям второго типа относятся, например, посттрансфузионные реакции на основе несов­ местимости крови по системе АВО, гемолитическая бо­ лезнь новорожденных, аутоиммунные и гемолитические анемии, а также синдром Гудпасчера.

Тип III. Реакции третьего типа известны как реакции иммунных комплексов. Антитела и циркулирующие раст­ воримые антигены образуют нерастворимые комплексы, слишком маленькие для того, чтобы удаляться макрофа­ гами ретикулоэндотелиальной системы печени и селезен­ ки. Вместо этого комплексы откладываются в микроциркуляторном русле. В реакции участвуют антитела класса IgG или IgM. Взаимодействие антигена с антителами активирует комплемент, вследствие чего возникает вос­ палительный процесс, локализующийся вокруг отложен­ ных комплексов. Освобожденные анафилатоксины вызы­ вают также миграцию других воспалительных клеток и возникновение васкулита. Механизм повреждения ткани состоит в опосредованном комплементом привлечении к месту фиксации иммунных комплексов полиморфно­ ядерных лейкоцитов. Классическим примером аллерги­

17

ческой реакции III типа является так называемая сыво­ роточная болезнь, возникающая после повторного введе­ ния чужеродных иммунных сывороток при змёиных укусах и ботулизме или антилимфоцитарного глобулина. Примерами реакций третьего типа являются такжеваскулиты, возникающие после введения пенициллина, и ле­ карственная системная красная волчанка.

Тип IV. Реакции четвертого типа известны как кле­ точно-опосредованные иммунные реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Эти реакции не зависят от наличия антител. Вместо выработки антител клеточные антигены или внутрисосудистые протеины ак­ тивируют лимфоидные клетки, известные как тимусзависимые лимфоциты. Активированные Т-клетки могут не­ посредственно убить чужеродные клетки или продуциро­ вать особые вещества — лимфокины, которые организуют иммунный ответ. Лимфокины опосредуют возникновение воспаления на месте расположения чужеродного антиге­ на. Они регулируют действия макрофагов, полиморфно­ ядерных лейкоцитов, лимфоцитов и других клеток, уби­ вающих чужеродные клетки и организмы. Развитие реак­ ций идет медленно; они появляются только через 18—24 ч, достигают максимума к 48 ч и исчезают через

72—96 ч.

Примерами клеточно-опосредованных иммунных от­ ветов могут служить кожная туберкулиновая проба, отторжение трансплантата, аллергия к сумаху укоре­ няющемуся.

Отклонения клеточно-опосредованной иммунной функ­ ции вызывают недостаточность системы нормального иммунного надзора, вследствие чего больные подверга­ ются риску инфекции, вызванной условно-патогенными возбудителями. Синдром приобретенного иммунодефици­ та (СПИД) является манифестацией отклонений в систе­ ме клеточно-опосредованных иммунных реакций. Субпо­ пуляции Т-лимфоцитов, известных как цитотоксические клетки-супрессоры, при инфицировании вирусом иммуно­ дефицита человека (HTVL-III) претерпевают изменения, вследствие чего развивается СПИД. На фоне такого иммунодефицита могут проявляться инфекции, вызван­ ные условно-патогснными возбудителями (например, Pneumocystis carinii) и лимфопролиферативные синдро­ мы (например, саркома Капоши).

18

Г л а в а 2

АНАФИЛАКСИЯ, ВЫЗВАННАЯ IgE-АНТИТЕЛАМИ

Анафилаксия является аллергической реакцией не­ медленного типа, вызванной иммунологически опосредо­ ванным выделением физиологически активных веществ [15]. Под влиянием последних возникает клинический синдром, характеризующийся специфическими измене­ ниями респираторной и сердечно-сосудистой систем, а также кожных покровов (рис. 2 ) [ 1 2 2 ]. Анафилаксия возникает после воздействия антигена или вещества, име­ ющего аналогичную антигенную структуру, к которому индивид был ранее сенсибилизирован. Анафилактические реакции, которые традиционно относят к аллергическим реакциям I типа, обусловлены опосредованным IgE вы­ делением определенных веществ тучными клетками и базофилами. Предметом обсуждения в данной главе яв­ ляются хорошо изученные анафилактические реакции, медиатором которых являются IgE. Другие медиаторы анафилаксии будут рассмотрены в третьей главе.

НАЧАЛЬНАЯ АКТИВАЦИЯ КЛЕТОК

Антиген, вызывающий анафилаксию, должен быть поливалентным, т. е. способным связывать две (или бо­ лее) соседние молекулы IgE [430]. После введения анти­ гена в сенсибилизированный организм две молекулы антигена IgE соединяются мостом иммуноспецифического антигена на мембране тучных клеток и базофилов, вслед­ ствие чего рецепторы поворачиваются друг к другу [181]. Эти стереохимические изменения являются пусковым ме­ ханизмом и обусловливают активацию клеток к выделе­ нию ею первичных и вторичных медиаторов [198, 430]. Перигранулярные мембраны и мембраны тучных клеток немедленно сливаются, вследствие чего из гранул, содер­ жащих медиаторы, высвобождаются гистамин, гепарин и различные факторы хемотаксиса [408, 430]. Имеются данные о входящем токе кальция в тучные клетки и базофилы [430]. Для внутриклеточной активации и высво­ бождения ғистамина необходимо специфическое повыше­ ние проницаемости клеточной мембраны для кальция. Вслед за дегрануляцией начинается окисление арахидоновой кислоты, ведущее к синтезу других фосфолипидов и химических медиаторов, включая лейкотриены, простагландины и фактор активации тромбоцитов [297, 408].

19

Рис. 2. IgE-опосредованная анафилаксия (реакция гиперчувстви­ тельности немедленного типа). Если антиген вводится парентерально (внутривенно или внутримышечно), он связывается с двумя молеку­ лами антитела IgE на поверхности тучной клетки или базофильного лейкоцита. Возникает зависимый от ионов кальция и энергии про­ цесс высвобождения клетками различных веществ — гистамина, фак­ тора хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), медленно реагирующей суб­ станции анафилаксии (МРС-А) и брадикинина, что приводит к ха­ рактерным изменениям кожных покровов и деятельности легких и сердечно-сосудистой системы. Наиболее тяжелые и опасные для жизни последствия воздействия вазоактивных медиаторов наблю­ даются в легочной и сердечно-сосудистой системе. Воспроизведено из работы Levy [227] с разрешения издателя.

ТУЧНЫЕ КЛЕТКИ И БАЗОФИЛЫ

Тучные клетки и базофилы являются гетерогенными эффекторными клетками анафилаксии. После активации

ите, и другие принимают участие в немедленной реакции

ипоследующем синтезе физиологически активных ве­ ществ [14, 278]. На мембране как тучных клеток, так и

базофилов находится более 1 0 0 0 0 0 высокоаффинных рецепторов IgE, однако эти два вида клеток различаются по своей структуре, расположению и продуктам биосин­ теза [75, 430].

Тучные клетки расположены в периваскулярной сое­ динительной ткани и слизистой оболочке органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, а также в коже [291, 432]. В 1 мм2 нормальной кожи человека содержится около 7000 тучных клеток [432], слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки — около 20 000 [254], а в 1 г ткани легкого — 2 000 000 тучных клеток [250, 359]. Гис­ тамин накапливается в электронно-плотных гранулах

20