2 курс / Нормальная физиология / Механизмы_индивидуальной_адаптации_организма_Свирид_В_Д_

61

Интересно, что все эти факторы представлены естественными — эндогенными — метаболитами стресс-лимитирующих систем и во вторую очередь — современными фармакологическими препаратами, аналогами таких метаболитов или активаторами их синтеза. По существу, именно активность стресс-лимитирующих систем составляет внутренний механизм интересующей нас в настоящем изложении адаптации к стрессорным ситуациям. Соответственно мы вначале рассмотрим само явление этой адаптации, а затем регуляторные системы, составляющие ее основу.

6.4.2. Адаптация к стрессорной ситуации какфактор предупреждения повреждений сердца.

Возможность предупреждения стрессорного повреждения сердечной мышцы с помощью предварительной адаптации к достаточно мягким стрессорным воздействиям впервые была доказана в экспериментах на изолированном предсердии предварительно адаптированных, а затем подвергнутых тяжелому стрессорному воздействию животных.

Из полученных данных вытекают по меньшей мере три положения. Первое положение состоит в том, что длительный иммобилизационный стресс вызывает снижение сократительной функции, оцениваемой по ИФС, для миокарда в 2 раза, а для воротной вены

— в 3,5 раза.

Второе положение состоит в том, что интенсивная адаптация имеет« цену» , т. е. сама по себе вызывает заметное снижение сократительной функции мышц. При этом интересно отметить, что «цена» адаптации оказывается для вены почти вдвое большей. Это является еще одним свидетельством большей уязвимости воротной вены к стрессу по сравнению с миокардом.

Третье положение состоит в том, что стресс не вызывает достоверных повреждений органов животных, адаптированных к коротким стрессорным воздействиям: предварительная адаптация обладаетдостовернымзащитным эффектом.

Результаты, полученные при изучении щадящего режима адаптации, свидетельствуют, что такая адаптация не вызывает какого-либо снижения сократительной функции как сердца, так и воротной вены, т. е. не имеет заметной физиологической «цены». Защита является практически полной; длительный стресс при таком режиме адаптации даже у высокочувствительной к его повреждающему действию воротной вены вызвал лишь недостоверное снижение параметров сократительной функции.

Адаптация к коротким стрессорным воздействиям действительно предупреждает активацию ПОЛ и клеточные повреждения, возникающие в сердечной мышце при длительном стрессе.

Предварительная адаптация к коротким стрессорным воздействиям, особенно в ее щадящем, близком к оптимуму режиме, не только блокирует активацию ПОЛ и соответственно предупреждает стрессорное нарушение функции митохондрий и намечающееся истощение резерва гликогена.

Адаптация к повторным коротким стрессорным воздействиям сама по себе не оказывала влияния на сократительную функцию изолированного сердца, но вместе с тем предупреждала нарушения сократительной функции сердца, возникающие после длительного стресса.

Таким образом, совокупность представленных данных свидетельствует, что щадящий, близкий к оптимальному режим адаптации не только сопряжен с меньшей тратой ресурсов организма, т. е. имеет минимальную «цену» , но обладает большим защитным эффектом по критериям длительности эозинопении и самой стресс-реакции, нарушения ресинтеза

62

гликогена, дыхания и фосфорилирования митохондрий и, наконец, по степени предупреждения сократительной функции предсердий и желудочков сердца.

Оценивая изложенное, надо иметь в виду, что адаптация к стрессорным ситуациям предупреждает не только стрессорные повреждения сердца. Это состояние повышенной резистентности к стрессорпым воздействиям характеризует организм в целом и соответственно обеспечивает предупреждение самых различных стрессорных повреждений. Так, у адаптированных животных после длительного стресса средняя длина язвенных поражений слизистойжелудка была примерно вдвое меньше, чему незащищенных крыс.

6.4.3. Адаптация к коротким стрессорным воздействиям какфактор предупреждения депрессии противоопухолевого иммунитета

Роль стресс-реакции в этиологии второй по значению группы неинфекционных болезней человека, а именно в этиологии опухолей, давно уже привлекала внимание благодаря эмпирическому опыту клиники, который получил затем отражение в систематических эпидемиологических исследованиях.

Выяснилось, что раком чаще заболевают люди с неустойчивой психикой, склонные относительно легко впадать в депрессию от житейских стрессорных ситуаций, а холодные люди, склонные к аналитической оценке окружающего, которых автор называет «суперустойчивыми» , заболевали раком реже. Эти исследования сами по себе не решают вопроса о роли стресса в этиологии рака. В дальнейшем было показано, что избыток глюкокортикоидов при стрессе может вызвать инволюционные изменения в органах иммуногенеза и развитие иммунодефицитных состояний. Это, в свою очередь, потенцирует развитие онкогенных вирусов и, таким образом, приводит к появлению многообразных вирусных опухолей.

Эти данные создают определенную предпосылку для понимания роли затянувшейся стресс-реакции в патогенезе вирусных опухолей. Не менее существенно для понимания роли стресса в этиологии рака установленное недавно положение, что большинство известных в настоящее время химических и физических канцерогенов — от циклических углеводов до ионизирующей радиации и пластмасс — обладают способностью, подобно стрессу, активировать перекисное окисление и таким образом повреждать клеточные мембраны. Значение этого положения можно оценить в свете теории онкогенеза, развиваемой в последние годы Л. Б. Меклером и рядом других исследователей.

В соответствии с этой теорией исходным пунктом образования злокачественной опухолевой клетки является слияние друг с другом двух соматических клеток, имеющих различную дифференцировку. Данное событие происходит в результате повреждения плазматической мембраны контактирующих клеток и приводит к образованию гибридной клетки, обладающей всеми свойствами клетки раковой. В плане нашего изложения существенно, что эта теория рассматривает эпизоды, связанные с повреждением плазматических мембран многих клеток, как фактор, увеличивающий вероятность образования первичной гибридной, раковой клетки и начало бластоматозного роста. Стресс, как показано выше, приводит к накоплению гидроперекисей липидов, повреждающих клеточные мембраны, и возникновению выраженной ферментемии, являющейся надежным доказательством того, что такое повреждение действительно происходит. Это дает основание думать, что стрессорные повреждения клеток могут оказаться одним из факторов, предопределяющих раковую гибридизацию и появление первой раковой клетки. Разумеется, данное предположение требует экспериментальной проверки, но вместе с тем оно является одним из возможных объяснений того, что в клинике и эксперименте тяжелые стрессорные ситуации нередко предшествуют началу злокачественного роста. В плане нашего изложения существенно, что независимо от того, вызвано ли появление первой раковой, чужеродной в

63

иммунологическом плане, клетки онкогенными вирусами или физико-химическим эффектом факторов-мутагенов, судьба этой клетки, т. е. ее своевременная ликвидация или, напротив, развитие раковой опухоли, в высокой степени решается состоянием механизмов иммунологического надзора, т. е. противоопухолевого иммунитета.

Установлено, что тяжелый и достаточно длительный стресс, активирующий рост имплантированных опухолей подавляет вместе с тем важные звенья физиологической системы иммунитета. Так, показано стрессорное снижение функции наиболее важного звена противоопухолевого иммунитета, а именно Т-лимфоцитов. Это выражается в снижении реакции бластной трансформации на различные митогены, в уменьшении литической активности цитотоксических Т-лимфоцитов по отношению к соответствующим опухолевым клеткам-мишеням, в снижении литической активности К-клеток, а также в существенной депрессии функции цитотоксических макрофагов.

В целом эти данные соответствуют развитому выше представлению, что реализуемая самим организмом адаптация к стрессорным ситуациям — мощный фактор самозащиты, в основе которого должны лежать конкретные системные, клеточные и молекулярные механизмы.

* * *

Изложенное однозначно свидетельствует, что защитный эффект адаптации к коротким стрессорным воздействиям простирается на самые различные органы-мишени: сердце, желудок, воротную вену, противоопухолевую систему иммунитета. Данный эффект поэтому нельзя объяснять исключительно местными изменениями в определенных органах. Это указывает, что защитный эффект адаптации в значительной мере может реализоваться на уровне стресс-лимитирующих систем головного мозга.

6.5. Перекрестные эффекты адаптации к стрессорным воздействиям

Адаптация к коротким стрессорным воздействиям, как было показано, закономерно приводит к увеличению физиологической мощности адренергической регуляции, поскольку мобилизация этой регуляторной системы составляет по существу первое и вполне необходимое звено адаптации к основным факторам среды, например к физическим нагрузкам, холоду, гипоксии. Вместе с тем возбуждение стресс-реализующих систем, и в частности адренергической системы, как можно было видеть, оказывается ограниченным — стресс-реакция постепенно угасает при повторных встречах организма со стрессорными ситуациями и другими достаточно сильными воздействиями среды. Такое угасание является результатом увеличения эффективности неких тормозных стресс-лимитирующих систем. Это означает, что адаптация к стрессорпьгм ситуациям должна обладать выраженным перекрестным эффектом, т. е. увеличивать совершенство адаптивных реакций организма в ответ на действие различных факторов среды.

Под этим углом зрения целесообразно рассмотреть некоторые примеры эффектов адаптации к стрессорным ситуациям на реакции, вызываемые другими факторами, и примеры обратного значения. Так, выяснилось, что адаптация к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям влияет на сократительную функцию левого желудочка сердца in vivo и его резистентность к максимальной нагрузке.

Полученные результаты позволяют отметить два основных положения. Первое из них состоит в том, что адаптация к коротким иммобилизационным стрессорным воздействиям не вызывала достоверных изменений сократительной функции левого желудочка сердца в условиях относительного физиологического покоя. Второе положение состоит в том, что адаптация к коротким стрессорным воздействиям существенно повысила резистентность сердца к максимальной нагрузке, вызванной пережатием аорты.

64

Адаптация к повторным стрессорным воздействиям закономерно влечет за собой стационарную активацию синтеза катехоламинов в мозге и надпочечниках, т. е. в конечном счете к увеличению мощности симпатоадреналовой системы. В соответствии с этим можно думать, что одним из важных факторов, обеспечивающих сохранение высокой функции сердца при длительной максимальной нагрузке у адаптированных к стрессу животных, является более стойкий, чем в контроле, положительный инотропный адренергический эффект на сердце.

Таким образом, сердце животных, адаптированных к коротким стрессорным воздействиям, обладает существенно повышенной устойчивостью к максимальным нагрузкам, и явление это с большой долей вероятности может быть объяснено увеличенной мощностью адренергического регуляторного аппарата сердца и тормозных систем, которые обеспечивают его экономное функционирование.

Адаптация к физическим нагрузкам, так же как и к гипоксии, может повысить резистентность к повреждающему действию стресса, а адаптация к коротким стрессорным воздействиям может повысить устойчивость сердца к максимальной нагрузке. В обоих этих эффектах совершенно определенным образом играет роль угасание стресс-реакции при повторных воздействиях внешних факторов на организм, т. е. процесс, обеспеченный стресслимитирующими системами.

Возможность защиты от стрессорного повреждения с помощью адаптации и других факторов, т. е. перекрестная адаптационная антистрессорная защита, может играть роль не только в сфере патологии сердца. Этот принцип вполне приложим к нарушениям противоопухолевого иммунитета.

Предварительная, постепенно нарастающая по интенсивности адаптация к гипоксии в условиях барокамеры несомненно является фактором, эффективно предупреждающим стрессорное подавление синтеза ДНК в клетках иммунокомпетентных органов и депрессию активности нормальных киллеров. Механизм этого защитного эффекта может быть связан как с центральным действием адаптации, уменьшающим величины стресс-реакции, так и с ее влиянием на иммупокомпетентные органы; вопрос этот заслуживает дальнейшего изучения.

В плане нашего изложения существенно, что феномен перекрестной адаптации, подобно известному феномену перекрестного иммунитета, может играть роль в повышении резистентности здорового организма к агентам, с которыми он ранее не сталкивался, т. е. в его более совершенном приспособлении к широкому спектру факторов среды.

65

Лекция 7. Стресс-лимитирующие системыорганизма и химиопроф илактика стрессорныхповреждений.

Адаптация к повторным стрессорным воздействиям, как можно было видеть в предшествующем изложении, во-первых, ограничивает стресс-реакцию на уровне ее центральных механизмов, и во-вторых, может блокировать чрезмерный эффект стрессорных гормонов на уровне органов-мишеней.

В итоге реализуется предупреждение стрессорных повреждений, и эта « естественная профилактика» оказывается индикатором эффективного функционирования стресслимитирующих систем и показателем совершенства самой адаптации. Ниже рассмотрены некоторые из центральных и периферических стресс-лимитирующих систем, а также роль метаболитов этих систем в предупреждении стрессорных повреждений.

7.1. Роль ГАМК-ергической тормозной системы головногомозга в ограничении стрессорныхповреждений

Нейроны, синтезирующие тормозной медиатор — ГАМК, локализованы главным образом в черной субстанции, хвостатом ядре, бледном шаре и, в меньшем количестве, в других отделах головного мозга. Эта ГАМК-ергическая система обеспечивает выделение ГАМК в синаптические структуры коры и нижележащих отделов, причем ГАМК обладает пре- и постсинаптическим тормозными действиями.

Напомним, что ГАМК образуется из глютамата в результате действия глутаматдекарбоксилазы (ГДК). Реализуя свой тормозной эффект, ГАМК разрушается другим ферментом—ГАМК-трансаминазой (ГАМК-Т). В итоге этой последней реакции возникает янтарный полуальдегид, который может либо превратиться в янтарную кислоту, используемую в цикле трикарбоновых кислот, и таким образом уйти из ГАМК-ергической тормозрой системы, либо под действием специального фермента НАДФН-зависимой дегидрогеназы янтарного полуальдегида превращается в один из конечных тормозных метаболитов этой системы — гамма-оксимасляную кислоту (ГОМК). ГОМК, как теперь показано, действует самостоятельно, а не через ГАМК; она обладает прямым сильным тормозным действием и в больших дозах вызывает сон. В отличие от ГАМК ГОМК хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и на этой основе широко используется в анестезиологии и психиатрии. В плане нашего изложения важен не фармакологический аспект использования ГОМК, а возможность того, что при стрессе активация ГАМКергической тормозной системы может привести к увеличенному образованию этого тормозного метаболита и, таким образом, своевременно ограничить стресс-реакцию, а может быть, и предупредить стрессорные повреждения.

Таким образом, имеются реальные основания для заключения, что активация тормозной ГАМК-ергической системы, возникающая в головном мозге одновременно со стрессом, может за счет действия тормозных метаболитов ограничить возбуждение реализующих стресс-систем, а введение одного из этих метаболитов (ГОМК) перед действием стрессора может предупредитьразвитие язвжелудка.

Поскольку антистрессорный эффект ГОМК реализуется на уровне высших вегетативных центров головного мозга и состоит в предупреждении чрезмерного возбуждения стресс-реализующих систем, вероятно, что с помощью ГОМК можно уменьшить или предотвратить стрессорные повреждения самых различных органов, в частности стрессорные повреждения сердца. Опираясь на рассмотренные выше данные о патогенетической цепи такого повреждения, последовательно оценивали влияние

66

предварительного введения ГОМК на активацию перекисного окисления, состояние лизосом в сердечной мышце, уровень постстрессорной ферментемии и постстрессорные нарушения сократительной функции сердца.

Введение перед стрессорной ситуацией ГОМК ограничивает возбуждение адренергической и гипофизарно-адреналовой системы и как следствие предотвращает или уменьшает стрессорную активацию перекисного окисления липидов в различных органах, лабилизацию лизосом, ферментемию, нарушения сократительной функции сердца и язвенные поражения слизистой желудка. Эта совокупность фактов указывает на то, что активация ГАМК-ергической системы, которая означает увеличение образования ГОМК, является естественным физиологическим механизмом ограничения стресс-реакции и профилактики стрессорных повреждений.

Определенно выявившаяся роль ГАМК-ергической тормозной системы головного мозга как системы естественной профилактики стрессорных повреждений логически приводит к весьма важному вопросу: является ли активация ГАМК-ергической тормозной системы частной особенностью использованной модели ЭБС или она закономерно возникает при любом стрессорном воздействии на организм.

Для решения этого вопроса были сопоставлены основные параметры, характеризующие метаболизм ГАМК-системы в полушариях головного мозга у четырех групп животных, подвергшихся различным стрессорным воздействиям.

Установлено, что при всех использованных сильных стрессорных воздействиях активность ГДК в полушариях головного мозга возрастала примерно вдвое. Соответственно концентрация глутамата в тканях головного мозга снизилась на 30—60%. Активность фермента, разрушающего ГАМК в процессе его тормозного постсинаптического действия (ГАМК-Т), возросла при всех использованных стрессорных воздействиях в несколько большей степени — в 3— 4 раза, соответственно концентрация ГАМК обнаружила некоторую тенденцию к снижению.

В целом эти факты однозначно указывают на активацию ГАМК-ергической системы головного мозга при различных стрессорных воздействиях. Они свидетельствуют также о том, что один из конечных метаболитов ГАМК-системы — ГОМК предупреждает чрезмерную активацию гипофизарно-адреналовой системы и повреждения внутренних органов при стрессе.

Это дает основание полагать, что ГАМК-ергическая система играет роль неспецифического тормозного механизма, ограничивающего стресс-реакцию и предупреждающего стрессорные повреждения при действии на организм различных стрессорных ситуаций и повреждающих факторов окружающей среды. Она представляет собой неизбежный спутник стресс-реакции — неспецифический, как и сам стресс, тормозной механизм ограничения этой реакции и естественной профилактики стрессорных повреждений.

По логике этого положения введение конечного продукта ГАМК-ергической системы

— ГОМК может оказаться полезным при всех патологических состояниях, в развитии, которых существенную роль играет чрезмерно усиленная и продолжительная стрессреакция, в частности при инфаркте миокарда. Важным дополнительным основанием для использования ГОМК при инфаркте является то обстоятельство, что, помимо антистрессорного действия, он повышает устойчивость сердца и головного мозга к гипоксии, а это весьма существенно при сопутствующем тяжелому инфаркту кардиогенном шоке.

Таким образом, ГАМК-ергическая система и ее конечный продукт составляют реальный антистрессорный и антиишемический фактор.

ГАМК-ергическая система является лишь одной из центральных тормозных систем головного мозга, которые модулируют стресс-реакцию и играют роль в ее ограничении; не

67

менее важную роль в этом явлении могут играть нейронные системы, синтезирующие опиоидные и другие тормозные пептиды.

7.2. Роль системытормозныхпептидов в предупреждении стрессорныхповреждений

Открытие опиоидных пептидов в головном мозге оказалось возможным на основе общей идеи, что наличие там ранее установленных фармакологами опиатных рецепторов связано с существованием эндогенных лигандов, по химической структуре и действию подобных морфию и играющих важнуюроль в регуляции функций мозга. Однако даже после установления химической структуры и распределения в мозге эндорфинов и энкефалинов вопрос об их значении в конкретных физиологических реакциях организма остается во многом неясным. Так, например, известно, что β-эндорфин и энкефалины выделяются в кровь при стрессе и при определенных стрессорных ситуациях могут накапливаться в мозге. Однако до последнего времени было неясно, как изменяется содержание этих опиоидных пептидов в мозге при адаптации к повторным стрессорным воздействиям. Между тем вопрос этот представляет существенный интерес для понимания физиологической роли указанных пептидов в организме, так как адаптация к стрессорным воздействиям может предупреждать повреждения организма при длительном стрессе. В связи с этим недавно были выполнены исследования, позволившие определить содержание β-эндорфина и энкефалинов в различных отделах головного мозга и надпочечниках после трех различных воздействий, а именно: после длительного иммобилизационного стресса, после инфаркта миокарда и, наконец, последлительной постепенной адаптации к коротким стрессорным воздействиям.

Установлено, что острое стрессорное воздействие, в частности инфаркт миокарда и еще в большей мере адаптация к коротким стрессорным воздействиям закономерно приводило к накоплению опиоидных пептидов в мозге и надпочечниках. Аналгезирующее действие этих нейропептидов а также их влияние на психоэмоциональную сферу позволяют думать, что увеличение резерва опиоидных пептидов в организме повышает его резистентность к последующим стрессорным воздействиям и, подобно ГОМК, могло играть роль в описанных выше защитных эффектах адаптации к коротким стрессорным воздействиям, т. е. в адаптационном предупреждении стрессорных повреждений сердца, сосудов, системы противоопухолевого иммунитета и т. д.

Учитывая, что стрессорные ситуации широко представлены в индивидуальной жизни людей и животных, непрерывное функционирование, координация или дублирование различных стресс-лимитирующих систем, по-видимому, составляет обязательную принадлежность здорового организма. Под, этим углом зрения можно полагать, что, помимо опиоидных пептидов, существенную роль в ограничении чрезмерных стресс-реакций и предупреждении стрессорных повреждениймогут играть другие тормозные пептиды.

Так, известно, что нанопептид, образующийся в интраламинарных ядрах таламуса и, по-видимому, в других отделах головного мозга, обладает выраженным тормозным действием, вызывает у животных торможение двигательной активности, сон, снижение потребления кислорода, урежение дыхания и сердцебиений. Этот пептид, названный пептидом дельта-сна (ПДС), относят в настоящее время к эндогенным регуляторам функционального состояния серотонинергической и катехоламинергической систем мозга. В связи с этим представлялось вероятным, что ПДС в той или иной мере способен ограничивать стрессорнуюреакцию организма и предупреждать стрессорные повреждения.

В целом изложенное свидетельствует, что предварительное введение ПДС и ЦПДС в значительной мере ограничивает стрессорную депрессию растяжимости и сократительной функции миокарда и предотвращает стрессорное снижение его резистентности к гипоксии и

68

избытку Са2. Эти тормозные пептиды уменьшают также возникающие при стрессе язвенные поражения слизистой оболочки желудка.

В совокупности с изложенными выше данными о ГАМК-ергической и опиоидергической системах эти факты дают основание полагать, что нейроны головного мозга, генерирующие тормозные пептиды, являются одной из стресс-лимитирующих систем организма, а сами пептиды и их синтетические аналоги могут быть использованы для ограничения стрессорных повреждений.

Выше мы уже отмечали, что нарушения сократительной функции неишемизированного отдела сердца при инфаркте, по существу, имеют стрессорную, адренергическую природу. В соответствии с этим предупреждение данных нарушений тормозными по характеру своего действия нейропептидами с наибольшей долей вероятности можно объяснить тем, что они в той или иной мере подавляют или ограничивают стрессреакцию при инфаркте. Факт, что ПДС и ЦПДС обладают способностью предупреждать нарушения сократительной функции неишемизированных отделов сердца при инфаркте, имеет существенное значение, так как от ритмичного функционирования именно этих отделов зависит работа сердца в целом, а тем самым и судьба больного с инфарктом миокарда. Поэтому перспективно клинико-физиологическое изучение их возможностей использования данных нейропептидов в терапии инфаркта миокарда.

7.3. Рольмодуляторныхантистрессорныхсистем, ф ункционирующих в органах- мишенях, в адаптации к стрессорным ситуациям

Роль центральных тормозных механизмов в ограничении стресс-реакции и предупреждении стрессорных повреждений, рассмотренная выше, является примером того, что в экстремальных ситуациях организм использует принцип торможения или выключения определенных физиологических систем для того, чтобы избежать их разрушения и сохранить резерв будущих адаптационных реакций.

Однако такого рода механизмы ограничения реакции организма широко представлены не только на высших уровнях регуляторной иерархии, но также на уровне клеток и тканей. Действительно, для совершенной профилактики повреждений при затянувшихся стресс-реакциях центральных тормозных механизмов, по-видимому, недостаточно. Это следует из факта, что большое возбуждение адренергической и гипофизарно-адреналовой систем, выражающееся увеличением действующей концентрации катехоламинов и глюкокортикоидов в крови в 7—13 раз, реализуется в ответ на возникновение стрессорной ситуации практически мгновенно, до того, как успевает реализоваться нарастающая активация центральных тормозных систем, которые в дальнейшем ограничивают интенсивность и длительность стресса.

В оптимальной ситуации, при быстром развитии адаптации, громадная первоначальная мобилизация стресс-систем оказывается недлительной и не приводит к возникновению повреждений в органах-мишенях, где реализуется основной, необходимый для адаптации эффект катехоламинов и глюкокортикоидов. Факт такой резистентности органов-мишеней сам по себе приводит к мысли, что в клетках наряду с рецепторным аппаратом, через который реализуется действие катехоламинов, должны существовать достаточно специализированные метаболические механизмы, играющие роль модуляторов, ограничивающих эффект гормонов и предупреждающих повреждение клеток.

Реальность ограничения адренергического эффекта механизмами саморегуляции клеток и органов при адаптации к стрессорным воздействиям вытекает из подробно рассмотренного нами явления десенситизации. Так, было показано, что у животных, адаптированных к стрессорным воздействиям, адренореактивность предсердия снижена в 1,6

69

раза, что может служить фактором, ограничивающим адренергические эффекты, а тем самым и стрессорные повреждения

При каждом стрессорном воздействии избыток катехоламинов влечет за собой активацию ПОЛ, которая в той или иной мере изменяет или повреждает липидный бислой мембран кардиомиоцитов. Не исключено, что многократное повторение этой ситуации, в конце концов, приводит к постепенному развитию каких-то сдвигов, которые ограничивают активацию ПОЛ, т. е. повышают резистентность ткани к индуктору ПОЛ. Это может осуществляться двумя путями.

Во-первых, активация ПОЛ и фосфолипаз, периодически возникающая под влиянием избытка катехоламинов при коротких стрессорных воздействиях, может постепенно привести к изменениям фосфолипидного и жирнокислотного состава липидного бислоя мембран, например к уменьшению там количества ненасыщенных жирных кислот, являющихся субстратом ПОЛ, и тем самым к ограничению активации ПОЛ.

Во-вторых, повторная, периодически возникающая активация ПОЛ может индуцировать синтез антиоксидантных ферментов — супероксиддистмутазы, глютатионпероксидазы, каталазы — и тем самым повысить резистентность ткани к индуктору ПОЛ.

Таким образом, при адаптации к стрессу в органах-мишенях, с одной стороны, развиваются сдвиги, ограничивающие эффект катехоламинов, а с другой стороны, даже если этот эффект реализуется, например, в виде активации ПОЛ, то активация эта оказывается существенно лимитированной местными регуляторными факторами. Это положение однозначно демонстрирует важную роль местных клеточных и органных стресслимитирующих систем организма в адаптации к стрессорным ситуациям и необходимость изучения таких систем. В дальнейшем изложении мы рассмотрим три примера функционирования такого рода систем, а именно: блокаду адренергических эффектов системой аденозина, образующегося из адениннуклеотидов; блокаду адренергических эффектов простагладинами и защитное действие антиоксидантных систем организма.

7.4. Роль системыадениннуклеотидов и ее продукта аденозина в предупреждении деф ицита энергии и ограничении адренергическихэффектов

Система адениннуклеотидов играет, как известно, решающую роль не только в энергообеспечении клетки, но также в регуляции основных внутриклеточных процессов. Действительно, при любом значительном увеличении функции даже небольшое отставание аэробного ресинтеза АТФ от ее возросшего расхода влечет за собой увеличение отношения (АДФ)+(АМФ)+(Кр)/(АТФ)+(КФ) и как следствие активацию ресинтеза АТФ как в митохондриях, так и в системе гликолиза. Одновременно при этом увеличивается образование из АМФ мощного вазодилятатора аденозина и вследствие возникшей гиперемии возрастает поступление кислорода и субстратов окисления к митохондриям. В итоге система адениннуклеотидов оказывается одним из механизмов, приспосабливающих поступление О2 и синтез АТФ в клетке к уровню ее функции, т. е. в конечном счете — к требованиям целого организма. Роль важного звена в этом механизме играет аденозин.

Аденозин продуцируется миокардиальными клетками и выходит из них при снижении уровня кислорода в крови и повышении его потребления миокардом. Существенно, что эта реакция в полной мере реализуется в условиях целого организма.

Аденозин синтезируется из 5'-АМФ с помощью дефосфорилирования, катализируемого 5-нуклеотидазой. Этот фермент связан со многими мембранами миокардиальной клетки, и в том числе с сарколеммой, вставочными дисками, мембранами СПР Ингибиторами фермента являются АТФ, АДФ и креатинфосфат (КФ). При этом

70

наиболее мощным ингибитором является КФ. Поэтому в норме фермент в клетке обладает в 100 раз меньшей активностью, чем in vitro. Активаторами фермента является свободный Mg+2, который в норме связан с АТФ и освобождается при ее распаде. При увеличении нагрузки на сердце или действии детерминированного стрессом избытка катехоламинов ресинтез АТФ и КФ отстает от их расхода и в результате содержание ингибиторов 5'- нуклеотидаз КФ и АТФ снижается, а содержание ее субстрата АМФ и активатора Mg+2 — растет. Возникает активация синтеза аденозина.

Аденозин в увеличенном количестве выходит в интерстициальное пространство, достигает артериол и вызывает их дилятацию, увеличивает кровоток, поставку кислорода, образование энергии в миокарде и как следствие содержание КФ и АТФ, т. е. снижает свой синтез в соответствии с энергетическим статусом клетки.

В настоящее время показано, что аденозин двояко действует на сердце, а именно вызывает рассмотренную выше вазодилятацию и ограничивает эффект избытка катехоламинов. Имеется ряд фактов, свидетельствующих, что при реализации обоих этих аспектов своего действия аденозин выступает как фактор, блокирующий чрезмерные по интенсивности управляющие сигналы. Основой вазодилятаторного действия аденозина является его способность блокировать вхождение в миоциты коронарных сосудов Са+2 и тем самым вызывать их расслабление.

Второй аспект действия аденозина — его способность ограничивать мобилизующий положительно-инотропный эффект катехоламинов на сердце. Установлено, что аденозин не влияет на сократительную функцию сердца в условиях, когда действие адренергической системы на сердце уменьшено или нормально и в значительной мере влияет на функцию сердца в случае активации этой системы; в этом случае аденозин уменьшает прирост функции.

При изучении механизма данного феномена было показано, что он реализуется не через вазодиляторный эффект аденозина и, осуществляется в кардиомиоцитах самостоятельно. Выяснилось также, что сам по себе аденозин, использованный вне сочетания с катехоламинами, не оказывает влияния на уровень цАМФ, активность ФДЭ и аденилатциклазы в мембранных препаратах. Правда, он угнетает активность аденилатциклазы, но в этом случае необходима концентрация, на два порядка превышающая физиологическую (10-3 М).

Таким образом, аденозин оказывает модулирующее действие на эффекты катехоламинов не путем прямого воздействия на систему аденилатциклаза — фосфодиэстераза.

Доказано, что аденозин блокирует вхождение Са+2 в кардиомиоциты. Поэтому логично думать, что адреноблокирующее, по существу своему антистрессорное действие аденозина реализуется путем блокады вхождения Са+2 в клетки, т. е. на основе того же механизма, что и его вазодиляторное действие.

На схеме (рис. 6.) показано, что любой дефицит богатых энергией фосфорных соединений, независимо от того, вызван ли он стрессорным адренергическим эффектом или прямым действием ишемии, активирует синтез аденозина. Аденозин блокирует вхождение Са+2 в миоциты коронарных артерий (вазодилятация) или кардиомиоцитов (ограничение положительного инотропного эффекта катехоламинов), и такой блокады основного управляющего сигнала оказывается достаточно для ограничения или предупреждения стрессорного или ишемического повреждающего дефицита энергии. Эта схема соответствует общему представлению, что регуляторные механизмы живого организма организованы весьма экономно и один и тот же контур регуляции обычно используется для решения нескольких задач.

В данном контексте не существенно, реализуется ли аденозиновая защита путем блокады адренорецепторов или путем блокады вхождения Са+2 в клетки. Смысл