2 курс / Нормальная физиология / Механизмы_индивидуальной_адаптации_организма_Свирид_В_Д_

41

внутренними процессами; 2) состояния «работающей» системы (ее устойчивости); 3) обеспечивающих систем («подвоз» субстрата и других необходимых для работы веществ, удаление метаболитов и т п.), 4) интегративных систем (эндокринной и нервной); 5) состояния других систем организма, которые подключаются к работе под контролем интегративных.

Таким образом, стресс-синдром представляет собой неспецифический компонент реакции адаптации, обеспечивающий привлечение энергетических и пластических резервов для осуществления специфической адаптационной перестройки систем организма.

4.4. Стрессорнаямобилизация и перераспределение ресурсов организма

Стресс-реакции или общий адаптационный синдром характеризуются возбуждением высших вегетативных центров и как следствие адренергической и гипофизарно-адреналовой систем. В результате наблюдается массированный выброс высоких концентраций катехоламинов и глюкокортикоидов. Оба эти класса веществ обладают в организме широким диапазоном действия, главная черта которого состоит в мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма. Действительно, катехоламины закономерно увеличивают минутный объем сердца, вызывают мобилизацию гликогенного резерва печени и гипергликемию, липолиз и увеличение содержания жирных кислот в крови и соответственно увеличивают приток кислорода и субстратов окисления к тканям. Глюкокортикоиды, действуя на генетическом уровне активируют глюконеогенез и трансаминирование, а тем самым преобразование аминокислот в глюкозу, т.е. структурный резерв организма в энергетический. На первый взгляд в целом вызванный любым фактором среды стресс внешне выглядит как генерализованная реакция мобилизации, охватывающая весь организм.

Однако при элементарном анализе обнаруживается, что простой мобилизацией структурных и энергетических ресурсов роль стресса в развитии адаптации не ограничивается.

На самом деле мобилизация энергетических ресурсов при стрессе сочетается с неравномерным их распределением. Например, известно, что при готовности к борьбе, и особенно при самой борьбе, у животных не только происходит мобилизация дыхания, кровообращения, но также и значительное сужение сосудов органов брюшной полости и неактивных мышц при одновременном расширении сосудов активных мышц. Этот факт однозначно свидетельствует, что возникший в результате реакции мобилизации избыток кислорода, глюкозы и жирных кислот избирательно направляется в системы, осуществляющие увеличенную функцию.

Неравномерность распределения структурных ресурсов покажем на другом примере. Катаболический эффект глюкокортикоидов, как известно, состоит в том, что в мышечной, соединительной, лимфоидной, жировой тканях и коже эти гормоны тормозят синтез белка и нуклеиновых кислот и активируют распад белка, в результате чего в крови значительно возрастает количество свободных аминокислот. Вместе с тем, на фоне генерализованного катаболического эффекта глюкокортикоиды осуществляют в печени анаболический эффект, а именно активируют синтез системы белков-ферментов, специфически ответственных за неоглюкогенез, трансаминирование, а также синтез альбумина плазмы крови. При этом для синтеза белка в печени используются аминокислоты, освободившиеся при разрушении структур других органов и в избытке циркулирующих в крови.

Суммируя приведенные факты заключим, что при стресс-синдроме происходит не просто мобилизация энергетических и структурных ресурсов организма, их

дискриминативное перераспределение или, проще говоря, передача из систем, не участвующих в адаптации к данному конкретному фактору, в системы, специфически ответственные за эту адаптацию. Благодаря такому перераспределению кислород, субстраты

42

окисления, а также предшественники, используемые для синтеза нуклеиновых кислот и белков, направлено поступают в системы, осуществляющие адаптационную гиперфункцию, в системы, где формируется структурный след, который впоследствии составит основу долговременной адаптации.

43

Лекция 5. Постстрессорные адаптивные изменения в метаболизме

5.1. Липотропный эффект стресса.

Общеизвестно, что биомембраны являются одним из основных компонентов клетки ответственным за ее жизнедеятельность и нормальное функционирование. Поэтому адаптивный или повреждающий эффект любого фактора, тем более такого сложного комплекса факторов, как стресс, реализуется в условиях целого организма опосредованно -- через мембранные системы клеток. Известно, что выполнение биомембранами своих основных функций, а именно барьерной функции и функции матрицы белков-ферментов, каналов ионного транспорта и рецепторов, оказывается возможным благодаря специфической структуре биомембран. Главная черта данной структуры состоит в наличии гидрофобной зоны, которая образована двумя слоями фосфолипидов. В этот липидный бислой встроены функционально активные белки мембран. Исходя из жидкостно-мозаичной модели биомембран следует отметить, что по своей локализации в фосфолипидном бислое белки мембран делятся на два класса:

меньший класс (около 30 %) -- периферические белки слабо связанные с мембранной главным образомза счет электростатических взаимодествий;

второй класс -- интегральные белки, образуют глобулы, в которых могут включаться сахара и специфические липиды с образованием глико- и липопротеинов. Такие белки погружены в липидный бислой и некоторые из них могут пронизывать мембрану насквозь.

В плане нашего изложения важно отметить, что, как будет рассмотрено ниже, основные жизненно важные белки биомембран (например, натрий-калиевая АТФаза, кальциевая-АТФаза, рецепторно-ферментный комплекс аденилатциклазы, белки, образующие канал медленной кальциевой проводимости) являются интегральными белками, активность которых находится в тесной зависимости от состава и физического состояния бислоя.

В настоящее время доказано, что в процессе индивидуальной жизни организма и его адаптации к среде жирнокислотный состав мембран органов и тканей может быть модифицирован диетой, введением катехоламинов, кортикостероидов и ряда других веществ. В принципе эти вещества могут модифицировать не только жирнокислотный состав, но и другие параметры липидного бислоя, поэтому для понимания вклада стресса в адаптацию и патологию важно в общем виде рассмотреть основные механизмы, за счет которых стресс-реакция может модифицировать липидный бислой мембран. Известно четыре процесса, которые в условиях организма обеспечивают обновление липидов мембран.

Первым процессом такого рода является протекающий в эндоплазматическом ретикулюме биосинтез фосфолипидов. Установлено, что выделяющиеся при стрессе АКТГ и катехоламины активируют синтез фосфолипидов. Определяли это по включению меченных арахидоновой кислоты, ацетата или меченого фосфата (рис. 3.).

Второй процесс, через который может реализовываться липотропный адаптивный эффект стресс-реакции -- это деградация фосфолипидов, осуществляемая группой специфических ферментов называемых фосфолипазами (рис. 4.). Имеется четыре группы фосфолипаз. Фосфолипаза А специфически гидролизует отщепление ацильного остатка в положении 2, продукт этой реакции носит название лизофосфаттида. Фосфолипаза В катализирует отщепление второй жирной кислоты или обеих жирных кислот. Фосфолипаза С вызывает гидролиз связи между фосфорной кислотой и глицерином, а фосфолипаза Д отщепляет полярную группу с образованием фосфатидной кислоты. Основная масса

44

фосфолипаз сосредоточена в клеточных лизосомах, однако есть фосфолипазы, входящие в состав различных клеточных мембран. Необходимо отметить, что фосфолипазы в водной фазе не проявляют каталитической активности, активная конформация создается только при адсоабции и иммобилизации фермента на определенных поверхностях, т.е. в случае мембран, при проникновении фермента в липидную гидрофобную фазу, причем этот процесс протекает с участием кальция. Кроме того, кальций выступает в роли активатора фосфолипаз. Наряду с фосфолипазами в мембранах локализованы также специфические ацилтрансферазы, которые присоединяют ацильные группы (жирнокислотные остатки) к соответствующим лизофосфатидам. Координированное функционирование мультиферментных комплексов, состоящих из фосфолипаз и ацилтрансфераз, обеспечивает постоянное обновление липидов в мембранах и довольно тонкое реагирование на всякие изменения внешних условий путем включения в данные фосфолипиды тех или иных жирнокислотных остатков с определенной длиной цепи, степенью ненасыщенности, положением двойных связей.

Схема синтезафосфолипидов клеточныхмембран

45

Для нас существенно, что катехоламины, концентрация которых в крови возрастает при стрессе тремя путями активируют фосфолипазы, и следовательно, процесс деградации и обновления фосфолипидов мембран. Во-первых, это происходит за счет прямой активации фосфолипаз катехоламинами. Во-вторых, опосредованно, через систему кининов. В этом случае образующийся в больших количествах брадикинин специфически активирует фосфолипазу А2. В третьих, действие катехоламинов на клетку закономерно увеличивает вхождение туда кальция, который является активатором фосфолипаз вообще и в митохондриях в частности.

Суммируя отметим, что адренергический эффект при стрессе является активатором фосфолипаз указанными выше механизмами. Все это в итоге приводит к обновлению и изменению жирнокислотного состава мембран, что в свою очередь, может стать причиной адаптивных изменений активности мембраносвязанных белков.

Третьим процессом, играющим роль в обновлении липидного состава мембран, является перекисное окисление ненасыщенных жирнокислотных остатков фосфолипидов.

Кратко рассмотрим существо этого процесса. В организме наряду с оксидазным четырехэлектронным восстановлением кислорода на цитохромоксидазе дыхательной цепи постоянно реализуется оксигеназный путь. При реализации этого пути происходит одно-, двух-, трехэлектронное восстановление кислорода и соответственно образуются его активные свободнорадикальные формы: анион радикал суперокиси (О2•), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (О•). Эти активные формы кислорода атакуют ненасыщенные жирнокислотные остатки фосфолипидов, причем кислород включается в молекулу окисляемого субстрата и образуются гидроперикиси фосфолипидов, по которым весь процесс обозначен как перекисное окисление липидов (ПОЛ).

Гидроперекиси фосфолипидов -- нестойкие соединения, при распаде, которых в физиологических условиях возникают эффекты, модифицирующие липидный бислой мембран, и в частности уменьшение содержания ненасыщенных жирных кислот в липидном окружении жизненно важных мембранно-связанных белков; при этом могут формироваться дополнительные каналы кальциевой проницаемости, так называемые перекисные кластеры; под влиянием продуктов ПОЛ может происходить лабилизация лизосом, освобождение оттуда фосфолипаз и реализация указанного выше действия этих ферментов.

Применительно к стресс-реакции, установлено, что осуществляется активация ПОЛ и накопление его продуктов в мозгу, сердце, мышце и ряде других органов. Эта активация вызывается катехоламинами за счет двух механизмов. Во-первых, она реализуется через систему бета-рецептор -- аденилатциклаза, т.е. за счет действия цАМФ и увеличенного вхождения кальция, который активирует ПОЛ. Во-вторых, активация ПОЛ возникает как результат окисления имеющегося при стрессе избытка адреналина в аденохром, при этом образуется семихинон адреналина, с который электрон переносится на кислород, и таким образом возникает супероксирадикал (О2•).

Таким образом, ПОЛ является одни из механизмов, через который стресс-реакция модифицирует липидный бислой клеточных мембран и тем самым определяет адаптивные изменения или нарушение функции и структуры органов и систем.

46

Схемадействияфосфолипаз

Фосфолипаза С

Рис. 4.

47

И наконец четвертый и последний в данном изложении механизм модификации липидного бислоя мембран при стрессе связан с активацией катехоламинами липазы в жировой и других тканях, как следствие происходит резкое увеличение концентрации жирных кислот в крови и встраивание их в липидный бислой мембран жизненно важных органов. Жирные кислоты обладают действием двоякого рода. Во-первых, они являются субстратами, при окислении которых реализуется аэробный ресинтез АТФ. Во-вторых, подобно всем амфифильным соединениям они взаимодействуют с клеточными мембранами. Установлено, что при низкой концентрации жирных кислот наблюдается уменьшение мембранной прницаемости, за счет стабилизации мембран. При высокой концентрации реализуется их детергеноподобное действие, которое лишает мембраны способности выполнять барьерную функцию. При умеренном и коротком стрессорном воздействии, когда стресс остается звеном адаптации, физиологическое повышение концентрации жирных кислот, транспортируемых в крови альбуминами, может стабилизировать мембраны и/или вызывать адаптивные изменения.

Все рассмотренные процессы, опосредующие липотропный эффект стресса в биомембранах, могут играть роль в адаптации постольку, поскольку активность локализованных в мембранах ферментов, каналов инного транспорта и рецепторов зависит от липидного окружения.

Примерами могут служить натрий-калиевая АТФаза, аденилатциклаза, кальциевая АТФаза, цитохром-с-редуктаза, НАД-дегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, которые для реализации своего нормального функционирования требуют специфического набора фосфолипидов.

Суммируя изложенное выше отметим, что липидное микроокружение белков может быстро модифицироваться основными стрессорными гормонами и является необходимым условием для функционирования мембранно-связанных ферментов и белков. Липотропный эффект стресса играет роль в формировании срочной адаптации и создания предпосылок для адаптации долговременной.

5.2. Антиоксидантный эффект глюкокортикоидов на срочную адаптацию

В предыдущем разделе мы рассмотрели эффекты катехоламинов на синтез и обмен липидов мембран.

Возбуждение адренергической регуляции и действие ее медиаторов — катехоламинов

— играет настолько важную роль в адаптивном и повреждающем эффекте стресса, что многие рассматривают введение адреналина, норадреналина и синтетического аналога норадреналина изопротеренола как модель стресса. Действительно, повреждения, вызываемые катехотаминами. обнаруживают глубокое сходство со стрессорными повреждениями. После введения норадреналина или изопротеренола закономерно развивается актирация ПОЛ, фосфолипаз, возникает избыток жирных кислот в крови, происходит увеличение вхождения Са в клетки, выраженное падение концентрации АТФ, очаговые повреждения миокарда контрактурного типа, а затем развивающиеся очаги некробиоза, которые, сливаясь между собой, могут занимать, например в сердечной мышце, значительную площадь.

Аналогичные в качественном отношении изменения могут быть выявлены в сердце животных, перенесших тяжелый эмоционально-болевой стресс. Однако количественно они выражены значительно меньше — достоверного снижения концентрации АТФ не наблюдается, очаги некробиоза не велики и т. д. Разумеется, это бросающееся в глаза количественное различие можно объяснить тем, что при экзогенном введении катехоламинов их действующая, концентрация выше, чем при стрессе. Однако наряду с этим спорным

48

объяснением существует другая возможность, которая состоит в том, что стресс-реакция обеспечивается не изолированным возбуждением адренергической регуляции, а координированным возбуждением значительно более сложной системы, в которой главную роль играет гипофизарно-адреналовый комплекс, детерминирующий выделение стероидных гормонов. Эти гормоны, помимо своего специфического действия па уровне генетического аппарата, являются, как известно, стабилизаторами мембран, антиоксидантами и могут, следовательно, модулировать действие катехоламинов при стрессе — ограничивать их повреждающий эффект. Действительно, показано, что активация ПОЛ, индуцированная в системе изолированных митохондрий, может быть эффективно подавлена стероидными гормонами. При этом наиболее сильным антиоксидантным действием обладают женские половые гормоны — эстрогены, а также глюкокортикоиды. Это позволяет думать, что активация ПОЛ, индуцированная катехоламинами, также может быть ограничена антиоксидантным действием стероидных гормонов.

Установлено, что самые различные антиоксиданты не только предупреждают повреждения, вызванные стресс-реакцией, но и подавляют сдвиги содержания и метаболизма катехоламинов, характерные для стресса. Это происходит за счет подавления антиоксидантами синтеза катехоламинов, так как ключевая реакция этого процесса – β- гидроксилирование допамина (ферментом допамин-β-гидроксилазой) – состоит во встраивании в молекулу допамина гидроксила, а, как выяснилось, этот процесс требует для своего осуществления анион супероксид-радикала О2•, т.е. является оксигеназной реакцией перекисного окисления. В целом же гиперпродукция стероидных гормонов является таким компонентом стрессорной реакции, который путем подавления ПОЛ ограничивает адренергический компонент той же реакции и в итоге создает оптимальную адаптивную реакцию.

Поскольку стресс-реакция немедленно реализуется при воздействии на неадаптированный организм любого значительного изменения среды, то подражая естественным механизмам регуляции, можно с помощью достаточно сильных природных и синтетических оксидантов вмешиваться в развитие начального, срочного этапа адаптации к самым различным факторам среды.

Например, было изучено влияние мощного антиоксиданта инола, который является ингибитором ПОЛ, на резистентность организма к максимальным физическим нагрузкам. Показано увеличение длительности работы при максимальных нагрузках (т.е. выносливости организма к физическойработе), а также эффективности работылевого желудочка сердца.

В целом можно заключить, что физиологические дозы антиоксидантов предупреждают активацию перекисного окисления липидов, возникающую под влиянием стресса, сопровождающего физическую нагрузку, увеличивают ударный объем и показатель эффективности работы сердца во время нагрузки, что в итоге приводит к увеличению выносливости организма к физической работе.

5.3. Постстрессорная активация синтеза нуклеиновыхкислот и белков

Представленные выше эффекты стресс-реакции — мобилизация и перераспределение ресурсов, повышение резистентности к гипоксии, связанное с активацией гликолиза; липотропный и антиоксидантный эффекты — играют самую непосредственную роль в срочной адаптации и создают предпосылки для формирования системного структурного следа, составляющего основу следующего этапа — долговременной адаптации. Вместе с тем в составе стресс-реакции существуют компоненты, которые играют исключительную, преимущественную роль именно в формировании адаптации долговременной.

Первый компонент такого рода состоит в том, что катехоламины, глюкокортикоиды и, возможно, другие гормоны, секреция которых возрастает при стрессе, обладают прямым

49

влиянием на метаболизм и формирование структур в клетках систем, ответственных за адаптацию. Это прямое влияние стресс-реализующих систем на процесс формирования системного структурного следа в дальнейшем подробно рассмотрено па примере формирования временной связи и высших адаптационных реакций организма.

Другим компонентом является так называемая постстрессорная активация синтеза нуклеиновых кислот и белков, или анаболическая фаза стресса, развивающаяся вскоре после завершения любого однократного стрессорного воздействия, играющая важную роль в формировании системного структурного следа, которую мы рассмотрим ниже.

Рассмотрим изменения в синтезе РНК и белков при эмоционально-болевом стрессе (ЭБС) у крыс. Эти параметры определяли в тканях мозга, сердца, печени, селезенки, тимуса, семенника по включению предшественника РНК меченого оротата и предшественников белков -- меченных аминокислот.

Установлено, что динамика изучаемых показателей в принципе одинакова для всех шести исследованных органов, т.е. через 2 ч после завершения стрессорного воздействия биосинтез и содержание РНК, а также синтез белка снижены по сравнению с исходным уровнем. Затем начинается увеличение этих показателей и достигает максимума через 1-2 суток. Через5 суток они возвращаются к контрольному уровню.

Таким образом, стрессорная реакция характеризуется не только увеличением распада РНК и белка, но и угнетением биосинтеза РНК и белка. Эти процессы обуславливают отрицательный азотистый баланс и уменьшение веса тела животных при тяжелых стрессорных воздействиях; сохранясь длительное время, оно может привести к нарушению адаптационных возможностей организма. Однако при кратковременном стрессорном воздействии вслед за катаболическим эффектом следует активация биосинтеза и содержания РНК, которое, в свою очередь, приводит к увеличению биосинтеза белка и некоторому не всегда достоверному увеличению массыорганов.

В целом можно заключить, что возникающая после стрессорного воздействия активация синтеза нуклеиновых кислот и белков или анаболическая фаза стресса является основой формирования долговременных специализированных адаптационных реакций организма к различны факторам среды.

50

Лекция 6. Адаптация к стрессорным воздействиям

6.1. Определение процессаадаптации к стрессорным ситуациям.

В предыдущих главах было показано, что в ситуациях, когда среда выдвигает перед организмом новую задачу, возникает общая адаптационная стресс-реакция. Данная реакция по только предшествует развитию устойчивой адаптации, но играет важную роль в ее формировании. Это обеспечивается, во-первых, путем мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма и направленности их перераспределения в сторону преимущественного обеспечения систем, ответственных за адаптацию к данному фактору, в которых формируется системный структурный след, а во-вторых, путем прямого влияния стрессорных гормонов и медиаторов па метаболизм и функцию клеток системы, где формируется системный структурный след, и в-третьих, многообразным прямым действием стрессорных гормонов на систему, ответственную за адаптацию — липотропный эффект стресса, постстрессорная активация синтеза белка и т. д.

По мере формирования системного структурного следа и устойчивой адаптации нарушения гомеостаза, составляющие стимул стресс-реакции, постепенно исчезают и сама стресс-реакция, сыграв свою роль в становлении адаптации, постепенно ликвидируется. Это представление определяет соотношение между стрессом и адаптацией и позволяет подчеркнуть, что стресс-реакция сложилась в процессе эволюции как необходимое, неспецифическое звено более сложного целостного механизма адаптации. Однако этим значение стресс-реакции в жизни организма не ограничивается. В реальной действительности существуют так называемое безвыходные, или тупиковые, ситуации, когда требования среды не могут быть удовлетворены с помощью специфических поведенческих или иных реакций: формирование адекватно среде функциональной системы и системного структурного следа оказывается невозможным и адаптация не реализуется.

При действии необычайно сильного и неотвратимого безусловного раздражителя — непосильной нагрузки, холода, голода, боли, от которых нельзя уйти, эти ситуации оценивают как ситуации « непреодолимой трудности» , или « вынужденного терпения». Под действием стереотипов условных раздражителей, которые выступают как сигналы приближения повреждающих факторов, а также при длительном сохранении разрыва между сильной потребностью и отсутствием информации о том, можно ли ее удовлетворить, эти ситуации оцениваются как явления «западни» , « тревоги» и т. д. Во всех ситуациях такого рода отсутствие возможности реализовать адаптацию приводит к тому, что нарушения гомеостаза, составляющие стимул стресса, сохраняются долго. Длительным оказывается возбуждение адренергической и гипофизарно-адреналовой систем, составляющее содержание стресса.

В результате необычно длительного и интенсивного действия высоких концентраций катехоламинов и глюкокортикоидов могут возникать самые различные повреждения, составляющие область так называемых стрессорных заболеваний, занимающую одно из основных мест в современной медицине. В настоящее время доказана роль стресса как главного или вспомогательного этиологического фактора язвенных поражений слизистой желудка, гипертонической болезни, атеросклероза, нарушений функции и структуры ранее здорового и еще в большей мере больного сердца, иммунодефицитных состояний и даже злокачественных опухолей.