6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

циация полиморфизма rs5335 (C+70G) гена с риском развития гипертонии [394].

В то же время, полиморфный локус Kl98N ассоции рован с увеличением вазоконстрикции и кровяного дав ления. Промотерный полиморфизм в гене эндотелин преобразующего фермента 1 повышает предрасполо женность к развитию артериальной гипертонии [230]. Полиморфный вариант гена EDNRA 1363 C>T ассоции рован с изменениям кровяного давления. Также име ются данные о влиянии генотипов A/A и A/G на более выраженную гипертрофию ЛЖ у больных гипертрофи ческой кардиомиопатией по сравнению с носителями генотипа G/G [167].

Ген натрийуретического пептида. Многие иссле дователи изучают как общие полиморфизмы, так и гап лотип структуры основных генов системы натрийурети ческих пептидов [180, 310, 395]. Ген BNP локализован в

хромосоме 1, вместе с геном ANP [136]. Значительная часть работ, посвященных полимор

физмам генов натрийуретических пептидов, касалась влияния последних на развитие гипертонической болез ни. Так, B. Nkeh et al. (2002) продемонстрировали по результатам своей работы, что носительство полимор физма ANP ассоциировано с развитием гипертоничес кой болезни у южноафриканцев, но для рецептора на трийуретического пептида типа С подобного влияния обнаружено не было [367]. I/D полиморфизм в 18 инт роне гена BNP не показал ассоциации с эссенциальной гипертонией [395]. Обнаружена ассоциация между SNP rs198389 полиморфизмом (T 381C) в промотере

71

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

гена BNP и степенью реноваскулярного стеноза у паци ентов с атеросклеротической реноваскулярной гипер тензией – носительство гомозиготного варианта алле ля С в позиции 381 промотера гена НУП повышает риск развития атеросклероза в почечных артериях [392].

SNP rs198389 (также известный как BNP T 381C) локализован в области промотора гена BNP, он связан с уровнем выработки BNP [364]. Было обнаружено, что носительство 381C аллеля ассоциировалось с высокой концентрацией НУП в плазме [311, 347]. В отношении другого варианта промотера гена BNP 777 данная ас социация была слабая [311].

Таким образом, эволюционно закрепленный поли морфизм одного и того же гена может влиять на каче ственные и количественные свойства кодируемого бел кового продукта и проявляться в предрасположеннос ти или, напротив, устойчивости к определенным забо

леваниям.

Поскольку одной из возможных причин неуклонно го увеличения распространенности ХСН является слож ность для врачей амбулаторно поликлинического зве на диагностировать начальные стадии ХСН, а также не дооценка важности этих начальных стадий как объекта профилактики прогрессирования сердечной деятельно сти, актуальнейшей проблемой представляется ранняя диагностика данного заболевания. При этом совершен но очевидно, что доклиническая левожелудочковая дисфункция требует дополнительных исследований, направленных на изучение патогенетических механиз мов начальных стадий заболевания и разработки более

72

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

чувствительных методов диагностики заболевания и оценки эффективности терапии [14].

Молекулярно генетические исследования, направ ленные на выявление предрасположенности к различ ным мультифакториальным болезням, в России еще только начинаются и пока сосредоточены лишь в еди ничных лабораториях Санкт Петербурга, Москвы, Уфы, Томска, Новосибирска и Казани [5].

Понимание механизмов развития сердечной недоста точности и процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания, изучение влияния генов, определяющих развитие апоптоза, на течение и прогрессирование ХСН является на современном этапе актуальным вопросом кардиологии, требующим дальнейших исследований.

Раскрытие роли генетических факторов в формиро вании и прогрессировании ХСН оказывает значитель ное влияние на понимание ее патофизиологии. Кроме

того, генетические технологии, доступные в настоящее время, открывают новые перспективы для определения прогноза течения ХСН, формирования новых подходов к лечению и оценки эффективности терапии [75, 332].

73

Глава 2

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО8 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПОВЫШЕННОГО РИСКА РАЗВИТИЯ ХСН

2.1. Протокол проспективного клинически контролируемого исследования пациентов с ХСН

Врамках научно исследовательской работы “Фун

даментальные аспекты молекулярно генетических и нейрогормональных механизмов развития сердечной недостаточности и разработка инновационных комби нированных методов фармакогенетической, иммунной терапии и реваскуляризации миокарда” отделения сер дечной недостаточности (руководитель – заслуженный деятель науки РФ, проф. А.Т. Тепляков) ФГБУ “НИИ кардиологии” СО РАМН г. Томска (директор – д.м.н.,

профессор, академик РАМН Р.С. Карпов) проводился набор клинического материала.

Впротокол исследования включено 277 больных ИБС с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциирован

74

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

ной с ХСН II–IV ФК по NYHA (182 мужчин и 95 женщин) в возрасте от 42 до 69 лет (средний возраст 59,2±7,7 лет). Группу контроля составили 136 чел., из них 63 муж чины и 73 женщины в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,6±4,8 лет) без сердечно сосудистой пато логии и тяжелых хронических заболеваний, обследо ванных на базе НИИ гигиены г. Новосибирска, этничес ки соответствующих исследуемой популяции пациентов (табл. 2.1).

Все исследования были выполнены с информирован ного согласия обследованных и соответствовали эти ческим нормам Хельсинской декларации (2000 г.). Про ведено открытое клинически контролируемое 12 месяч ное проспективное исследование по оценке патогене тической роли и прогностической значимости биохими ческих маркеров активации работы эндотелиновой, ци токиновой систем, системы натрийуретических пепти

дов, ростовых факторов, гомоцистеина, маркеров апоп тоза, а также генетических детерминант, определяющих механизмы инициации и прогрессирования ишемичес кой ЛЖ СН, ассоциированной с ХСН.

Критерием включения пациента в исследование яв лялось наличие признаков ХСН II–IV ФК по NYHA. При определении диагноза ХСН использовали клинические критерии согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН [80]. Оценка ФК проводилась по NYHA. Причиной ХСН у всех пациентов была ИБС в сочетании с АГ. При этом 83,4% пациентов (231 чел.) в анамнезе перенесли ИМ давностью 6 мес. и более.

75

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Таблица 2.1

Клинико демографическая характеристика исследованных групп

76

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

Примечание: * – р<0,01, достоверность отличий от показателя группы контроля.

У 100% больных основное заболевание протекало

на фоне сопутствующей патологии (табл. 2.2).

Среди сопутствующих заболеваний 55 больных стра дали язвенной болезнью желудка или 12 перстной киш ки, 75 – хроническим необструктивным бронхитом, 49 – варикозной болезнью вен нижних конечностей, 26 – хроническим пиелонефритом, 46 – хроническим холецистопанкреатитом, 38 – хроническим остеохонд розом.

Исключались из группы наблюдаемых больные при наличии:

1)значимых поражений клапанного аппарата сердца: митральной регургитации более II степени; трикуспи

дальной регургитации более II степени; аортальном

77

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Таблица 2.2

Сопутствующие заболевания

стенозе с трансаортальным градиентом давления бо лее 25 мм рт.ст.; аортальной недостаточности более

I степени;

2)кардиомиопатий (гипертрофической, дилатацион ной, рестриктивной);

3)острых коронарных событий, эпизодов тромбоэмбо лии легочной артерии, острого нарушения мозгового кровообращения, происшедших менее 6 мес. назад;

4)острых воспалительных и хронических заболеваний в фазе обострения и неполной ремиссии;

5)онкологических заболеваний и болезней крови;

6)сахарного диабета 1 и 2 го типов в стадии декомпен сации;

7)заболеваний щитовидной железы;

8)тяжелой печеночной и почечной недостаточности;

78

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

9)данных на плохую переносимость используемых ле карственных препаратов;

10)клинически выраженных нарушений функции дыха ния;

11)хронического алкоголизма, психических рас стройств.

2.2. Дизайн исследования

В соответствии с ФК ХСН больные были разделены на три группы: с ФК II – 112 пациентов (40,4%), с ФК III –101 пациент (36,5%) и с ФК IV – 64 больных (23,1%).

Обследование пациентов проводили при поступлении в клинику (1 я точка) и через 12 мес. проспективного наблюдения (2 я точка).

Всем пациентам в начале исследования и через 12 мес. от начала первичного наблюдения проводили общеклиническое обследование с оценкой жалоб и кли нического статуса, физической толерантности, качества жизни; лабораторное обследование с проведением об щего и биохимического анализа крови, общего анали за мочи и инструментальные обследования (эхокарди ографию (Эхо КГ), электрокардиографию (ЭКГ), R гра фию органов грудной клетки). Помимо стандартной схемы обследования в группе пациентов проводилось генетическое обследование (типировали аллели генов

апоптоза (белок p53 и каспаза 8), антиоксидантной си стемы (глутатионпероксидаза (GPX1), супероксиддис мутаза (SOD), глутатион S трансферазы (GSTP1) и НАДФ(Н) хинон оксидоредуктазы) (NQO1), мозгового натрийуретического пептида (BNP), фактора роста эн

79

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

дотелия сосудов (VEGF), интерлейкина 6 (ИЛ 6), мети лентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), матриксной металлопротеиназы 3 (MMП), тромбоцитарного гликоп ротеина 1ВА (GP1BA) и А рецептора эндотелина 1 (ENDRA).

Помимо этого у пациентов (n=94) проводили специ альное биохимическое исследование сыворотки крови для определения уровня цитокинов, факторов роста, sFas L, гомоцистеина, эндотелина 1 и NТ proBNP в на чале наблюдения и в динамике через 12 мес.

В течение периода исследования осуществлялось клиническое наблюдение больных, при этом оценива лось: качество жизни пациентов, состояние гемодина мики, показатели структурно функционального состо яния ЛЖ с оценкой его инотропной функции (ФВ ЛЖ), частота нарастания симптомов и признаков ХСН, час тота госпитализаций по поводу прогрессирования СН.

Все больные, включенные в исследование, с момен та поступления в стационар получали стандартную ба зисную терапию: ингибиторы АПФ (эналаприл, перин доприл, рамиприл, фозиноприл) – 210 пациентов (75,8%) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II

– 50 чел. (18,1%), диуретики (петлевые, тиазидные) – 172 чел. (62,1%), β адреноблокаторы (бисопролол, метопролол, карведилол, небиволол) – 220 чел. (79,4%), антагонисты рецепторов к альдостерону (спи ронолактон) – 40 чел. (14,4%), сердечные гликозиды (дигоксин) – 72 чел. (26,0%), статины (аторвастатин, симвастатин, розувастатин) – 210 чел. (75,8%), антиаг реганты (аспирин, плавикс) – 267 чел. (96,4%), антико

80