6 курс / Кардиология / Некоронарогенные_поражения_миокарда_Говорин_А_В_

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

Рис. 1.2. Частота встречаемости различных моделей архитектоники ЛЖ у женщин в постменопаузе.

пертрофия ЛЖ, в то время как нормальные показатели геомет- рии ЛЖ выявлены лишь у 15,5 % женщин. В группе пациенток в состоянии естественной менопаузы чаще формировалась ЭГ ЛЖ, и так же чаще геометрия ЛЖ оставалась ненарушенной

(табл. 1.3).

Известно, что состояние диастолической функции ЛЖ оп- ределяется рядом факторов: ригидностью и эластичностью мио- карда, давлением в левом предсердии и аорте, длительностью сердечного цикла и другими [23, 31]. Гипертрофия ЛЖ приво- дит прежде всего к увеличению ригидности его стенок [105]. Установлено, что при гипертензии диастолическая дисфункция практически одинаково часто встречалась у пациентов, ремоде- лирование ЛЖ у которых протекало с увеличением массы мио- карда (ЭГ и КГ ЛЖ), однако и в отсутствие нарушений геомет- рии ЛЖ пациенты с диастолической дисфункцией ЛЖ состав- ляли 13 % [23]. В нашем исследовании суммарная частота встре- чаемости гипертрофии ЛЖ составила 54,1 % в группе больных с естественной мено- паузой и 52,8 % у пациенток, перенесших оперативные вме-

31

постменопаузе, и поэтому нами был предпринят подобный ана- лиз. Выявлено, что нарушения диастолической функции встре- чаются у подавляющего большинства женщин с КГ ЛЖ, прак- тически у половины больных с КР ЛЖ, достоверно отличаясь от пациенток с ЭГ ЛЖ и НГ ЛЖ (табл. 1.4).

Интересно, что фракция выброса ЛЖ (70,7 ± 5,9 %) и степень систолического укорочения (39,4 ± 5,5 %) в изученных группах не различались и ни в одном случае не выходили за пределы рефе- рентной нормы, что свидетельствует об отсутствии влияния осо- бенностей геометрии ЛЖ на его систолическую функцию на дан- ном этапе формирования нарушений архитектоники миокарда.

Пытаясь ответить на вопрос, является ли артериальная ги- пертензия основным движущим фактором в формировании на- рушений кардиогемодинамики, мы предприняли попытку уста- новить, различается ли частота встречаемости той или иной модели архитектоники ЛЖ в группах пациенток, имевших нор- мальные или повышенные цифры АД (табл. 1.5).

Установлено, что у больных с повышенным АД, достоверно чаще формировалась КГ ЛЖ, а у женщин с нормотонией чаще встречались КР ЛЖ и НГ ЛЖ. Обращает на себя внимание тот факт, что отсутствие нарушений геометрии ЛЖ — довольно редкое явление даже в группе больных без артериальной гипер- тензии (лишь 23,5 %). Полученные результаты согласуются с данными Ю.Н. Медведевой (2005), установившей, что нарушения диастолического наполнения зарегистрированы у женщин как с артериальной гипертензией, так и без нее [50].

32

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

Та б л и ц а 1.5

Частота встречаемости различных геометрических моделей ЛЖ в зависимости от наличия артериальной гипертензии, %

При меча н ие. NS — отсутствие статистически зна- чимых различий.

Определенный интерес представляет собой также попытка обнаружить взаимосвязь между частотой встречаемости той или иной модели архитектоники ЛЖ и особенностями циркадных колебаний АД. Хорошо известно, что при гипертонической бо- лезни тип суточного профиля АД вносит свой вклад в форми- рование нарушений архитектоники ЛЖ [23]. Сведений о том, как взаимосвязаны указанные характеристики у женщин в пост­ менопаузе, в литературе практически нет. В связи с этим мы оценили частоту встречаемости различных геометрических мо- делей ЛЖ у женщин в постменопаузе в зависимости от типа суточного профиля АД и выявили (табл. 1.6), что геометрия ЛЖ одинаково часто остается ненарушенной у дипперов и нондип- перов (22 и 23,1 % соответственно), тогда как у пациенток-ги- пердипперов отсутствие изменений геометрии ЛЖ — более ред-

кое явление (лишь 7,8 %, p < 0,01).

Неожиданным оказался тот факт, что в группе гипердиппе- ров максимальная частота встречаемости концентрической ги- пертрофии ЛЖ составляла 52,9 %, при этом в группе нондиппе- ров этот показатель был равен 28,8 % ( p < 0,01), а в группе дипперов — 47 % ( p < 0,01). Частота формирования концентриче- ского ремоделирования была максимальной у пациенток-нон- дипперов и найтпикеров (48,1 %), что достоверно больше ука-

Табл и ца 1.6

Частота встречаемости различных типов геометрии ЛЖ в зависимости от особенностей суточного профиля АД, %

33

Глава 1

занной величины в группах дипперов (15 %, p < 0,01) и гипер- дипперов (33,4 %, p < 0,01). Пациенток с эксцентрической гипер- трофией ЛЖ среди лиц с отсутствием ночного снижения АД не встречалось, распространенность указанной модели среди гипер- дипперов была достоверно ниже, чем среди дипперов (5,9 и 16 % соответственно, p < 0,001). Таким образом, концентрические типы ремоделирования, наименее благоприятные в плане развития сердечной недостаточности и ИБС, чаще всего формируются у гипердипперов и нондипперов.

При проведении анализа корреляционных взаимосвязей меж­ ду параметрами суточного профиля АД и структурно-функцио- нальными характеристиками ЛЖ установлено, что с такими па- раметрами, как ТМЖП, ТЗС ЛЖ, ИММ ЛЖ и ДД ЛЖ, корре- лировали среднесуточные, среднедневные и средненочные циф- ры САД, ДАД и СрАД, а также индексы времени САД, ДАД и СрАД (коэффициенты корреляции от 0,31 до 0,39, р < 0,01).

Таким образом, тип менопаузы не влияет на частоту разви- тия артериальной гипертензии и диастолической дисфункции ЛЖ, но тесно взаимосвязан с особенностями ремоделирования ЛЖ. Наличие артериальной гипертензии обусловливает более частое формирование такой гемодинамически невыгодной гео- метрической модели ЛЖ, как его концентрическая гипертрофия. Особенности нарушений архитектоники ЛЖ (его геометрическая модель) патогенетически взаимосвязаны также и с особенностя- ми циркадных колебаний АД. Нарушения архитектоники ЛЖ и его диастолической функции выявлены также у подавляющего большинства больных с нормотонией. Нарушения диастоличе- ского наполнения ЛЖ зависят не только от нарастания массы миокарда ЛЖ, но и от характеристик его полости, т.е. от гео- метрической модели архитектоники ЛЖ.

Безусловно, достаточно сложно объяснить механизмы фор- мирования нарушений архитектоники ЛЖ у включенных в ис- следование пациенток, поскольку известно, что ведущая роль в инициации развития изменений архитектоники ЛЖ принадле- жит не только механическим (систолическое напряжение стенок левого желудочка, увеличение объема циркулирующей крови и ее вязкости, общего периферического сопротивления и др.), но и нейрогуморальным (влияние ренин-ангиотензиновой и симпа- тической систем) факторам [21]. Определенный вклад в развитие гипертрофии ЛЖ могут вносить изменения концентрации инсу- лина и трийодтиронина, а также предсердного натрийуретиче-

34

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

ского пептида [92]. В нашем исследовании, к сожалению, эти параметры не оценивались, хотя из данных литературы хорошо известно, что у женщин в постменопаузе имеют место и увели- чение объема крови с повышением периферического сосудистого сопротивления (вследствие снижения уровня эстрогенов) [29], и увеличение концентрации медиаторов ренин-ангиотензиновой системы [124], и симатикотония [29]. Последняя, в свою оче- редь, может прямо или опосредованно (через ренин-ангиотен- зин-альдостероновую систему) инициировать и поддерживать процессы избыточного несбалансированного роста кардиомио- цитов [147]. Вероятно, в случае наличия у пациенток синдрома артериальной гипертензии основной движущей силой, вызываю- щей нарушения кардиогемодинамики, является именно пере- грузка давлением, поэтому чаще всего формируется концентри- ческая гипертрофия ЛЖ. В случае же нормотонии, очевидно, большее значение имеет нейрогуморальный дисбаланс, приводя- щий к более частому формированию вариантов ремоделирова- ния с изменением не только массы миокарда ЛЖ, но и харак- теристик его полости. Схожие результаты получены в работе A.L. Hinderliter и соавт. (2002), установивших, что у женщин в постменопаузе рано начинает формироваться не гипертрофия ЛЖ, а его концентрическое ремоделирование с увеличением от- носительной толщины стенки ЛЖ [105].

1.4. Метаболические и иммунологические механизмы формирования сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе

В последние годы опубликован ряд работ, посвя- щенных изучению свободнорадикальных процессов в организме при различных патологических состояниях: атеросклерозе [46], ишемической болезни сердца [24], постинфарктной сердечной недостаточности [55] и многих других.

Данные литературы о состоянии процессов свободноради- кального окисления у женщин в постменопаузе немногочислен- ны и часто противоречивы. Большинство авторов обнаруживают повышение уровня продуктов липопероксидации в сыворотке крови при одновременном снижении общей антиокислительной активности сыворотки у женщин в постменопаузе [62, 151]. G. Bednarek-Tupicowska и соавт. (2001) выявили отрицательную корреляционную взаимосвязь уровня эстрадиола в сыворотке

35

Глава 1

крови женщин в постменопаузе с содержанием перекисей липи- дов и положительную — с активностью глутатионпероксидазы [151]. Вопрос о влиянии ЗГТ на состояние системы ПОЛ — ан- тиоксиданты также до конца не решен. В ряде исследований отмечена способность проводимой ЗГТ снижать концентрацию продуктов липопероксидации в сыворотке крови [112, 151, 156], так же как и подверженность ЛПНП окислительной модифика- ции [163], а также способствовать увеличению активности анти- оксидантных систем [157]. Установлено, что in vitro антиокси- дантная активность эстрадиола в 10–100 раз выше антиокси- дантной активности токоферолов и мелатонина [155]. Обнаруже- но, что подобное действие присуще не только эстрадиолу, но и эстриолу [157]. Показано, что антирадикальные свойства эстра- диола усиливаются при совместном назначении статинов [149] и аскорбиновой кислоты [100]. В то же время в ряде работ уста- новлено, что при проведении ЗГТ женщинам в постменопаузе эстрогены не оказывали благотворного влияния ни на уровень продуктов липопероксидации, ни на уязвимость ЛПНП в отно- шении перекисной модификации [141], сходные результаты по- лучены и in vitro [146].

Таким образом, вопрос о состоянии процессов липоперок- сидации и антирадикальной защиты у женщин в постменопаузе, как и проблема изменений в системе ПОЛ — антиоксиданты под влиянием проводимой терапии, в настоящее время далеки от разрешения.

Малоизученным остается вопрос о взаимосвязи процессов липопероксидации и антирадикальной защиты с гипертрофией левого желудочка и/или сердечной недостаточностью. Рассмот- рению этой проблемы посвящены немногочисленные работы, в основном включавшие пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией. Так, A.K. Dhalla и соавт. (1996) показали, что в эксперименте в гипертрофированном миокарде отмечаются уве- личение антиоксидантного резерва (увеличение активности су- пероксиддисмутазы) и уменьшение окислительного стресса [115]. По мере развития недостаточности гипертрофированного сердца отмечается снижение активности систем антиокислительной за- щиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), сопровож- дающееся нарастанием концентрации продуктов ПОЛ. Интерес- но, что в вышеуказанных исследованиях активность каталазы в миокарде не изменялась ни при развитии гипертрофии миокар- да, ни по мере формирования сердечной недостаточности. От-

36

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

мечено, что в эксперименте интенсификация процессов ПОЛ играет важную роль в регрессии гипертрофированного сердца

[115].

Работ, посвященных роли дисбаланса в системе ПОЛ — ан- тиоксиданты в формировании гипертрофии ЛЖ, диастолической сердечной недостаточности, а также нарушений функции эндо- телия у женщин в постменопаузе, в доступной литературе обна- ружить не удалось.

Таким образом, изучение патогенетической роли свободно- радикальных механизмов в развитии сердечно-сосудистых нару- шений у женщин после наступления менопаузы представляет собой несомненный интерес.

При оценке состояния системы ПОЛ — антиоксиданты у включенных в наше исследование пациенток установлено (табл. 1.7), что количество диеновых конъюгат, а также конечных продуктов ПОЛ (оснований Шиффа) как в сыворотке крови, так и в мембранах эритроцитов в группе больных с нормальной геометрией левого желудочка не отличалось от показателей здо- ровых женщин с сохраненной менструальной функцией. При этом уровень кетодиенов и сопряженных триенов, соотношения

Е 232/220 и Е 278/220, количество ТБК-позитивного материала в сы- воротке крови и эритроцитах были умеренно повышены, а об-

щая антиокислительная активность сыворотки, как и скорость каталазной реакции в сыворотке крови и эритроцитарных мем- бранах, — снижены. В результате показатель ПРЭ, свидетельст- вующий о снижении резистентности клеточных мембран к внешним воздействиям, в этой группе в 2 раза превышал зна- чения контрольной группы (р < 0,05).

В группе пациенток, имевших концентрическое ремоделиро- вание ЛЖ, изменения параметров системы ПОЛ — антиоксидан- ты были схожими; единственное отличие состояло в увеличении содержания оснований Шиффа в сыворотке крови на 28 % по сравнению с контрольной группой и на 19 % по сравнению с группой 1 ( р < 0,05).

Более выраженными были сдвиги в состоянии системы ли- попероксидации у женщин, у которых ремоделирование ЛЖ про- текало с увеличением массы его миокарда. При наличии эксцен- трической гипертрофии ЛЖ отмечались статистически значимые изменения не только в сравнении с контрольной группой, но и в сравнении с группами 1 и 2. Так, количество диеновых конъ- югат у этих пациенток было в среднем на 17 % выше, чем в

37

Механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

группах 1 и 2 и в контрольной группе, уровень кетодиенов и сопряженных триенов превышал показатели здоровых женщин на 65 %, а пациенток с НГ ЛЖ и КР ЛЖ — на 9 % ( р < 0,05). Со-

отношения Е 232/220 и Е 278/220 были увеличены в 2,3 раза по срав- нению со здоровыми женщинами ( р < 0,05), достоверно не отли-

чаясь при этом от групп 1 и 2. Содержание ТБК-позитивного материала в мембранах эритроцитов было увеличено в среднем на 12 % в сравнении с группами 1, 2 и контрольной ( р < 0,05). Концентрация конечных продуктов ПОЛ в сыворотке крови была на 48 % больше, чем в контрольной группе, и на 20 % выше, чем в группах 1 и 2, а в эритроцитарных мембранах — на 33 и 27 % больше соответственно ( р < 0,05 во всех случаях). По параметрам, характеризующим состояние антирадикальной защиты (общая антиокислительная активность, скорость каталазной реакции в сыворотке крови и мембранах эритроцитов), достоверной разни- цы между всеми группами женщин в постменопаузе не наблюда- лось, хотя у всех включенных в исследование пациенток отмеча- лось снижение мощности этих систем. Резистентность эритроци- тов к перекисному гемолизу у женщин с ЭГ ЛЖ была снижена: показатель ПРЭ превышал значения контрольной группы в 2,9 раза, будучи при этом на 35 % больше, чем аналогичный па- раметр в группах 1 и 2 ( р < 0,05).

В группе женщин, имевших концентрическую гипертрофию ЛЖ, активация систем липопероксидации была максимально выражена. Содержание диеновых начальных интермедиатов ПОЛ (ДК, КД и СТ) у этих пациенток было повышено в сравнении с контрольной группой и группами 1 и 2, но не отличалось

достоверно от группы 3. Соотношения Е 232/220 и Е 278/220 были на 27–30 % больше, чем в группах 1, 2 и 3, достоверно отличаясь

также и от контрольных параметров ( р < 0,05). Содержание ТБКпозитивного материала в мембранах эритроцитов было увеличе- но на 16 % по сравнению с группами 1 и 2 и на 14 % по срав- нению с группой 3 ( р < 0,05 во всех случаях). В значительной мере изменялась концентрация конечных продуктов ПОЛ: со- держание оснований Шиффа в сыворотке крови было увеличено на 42 и на 14 % по сравнению с группами 1–2 и группой 3 соответственно ( р < 0,05). В эритроцитах указанный показатель составил 141 % от уровня, зафиксированного в группах 1 и 2, и 111 % от уровня, обнаруженного в группе 3 ( р < 0,05). Итогом разбалансировки процессов липопероксидации и антирадикаль- ной защиты явилось максимальное увеличение показателя ПРЭ,

39

Таким образом, состояние системы ПОЛ — антиоксиданты взаимосвязано с особенностями геометрии ЛЖ, при этом мак- симально выраженные сдвиги наблюдаются при вариантах ремо- делирования, протекающих с увеличением массы миокарда ЛЖ, особенно если этому процессу сопутствует и дилатация его по- лости (КГ ЛЖ).

Данных о взаимосвязи показателей системы ПОЛ — антиок- сиданты у женщин в постменопаузе в доступной литературе обнаружить не удалось. Поэтому на следующем этапе нашего исследования мы оценили состояние систем липопероксидации и антирадикальной защиты у женщин в постменопаузе в зави- симости от наличия или отсутствия диастолической дисфунк- ции ЛЖ.

Установлено, что при наличии у пациентки нарушений диа- столического наполнения ЛЖ отмечается более выраженная ак- тивация липопероксидации. Так, содержание начальных интер- медиатов ПОЛ (диеновых конъюгат, кетодиенов и сопряженных триенов) в группе 2 было на 11 и 24 % выше, чем в группе женщин с нормальной диастолической функцией ЛЖ ( р < 0,05).

Соотношения Е 232/220 и Е 278/220 составили 121 и 140 % от уровня, зафиксированного в группе 1 соответственно ( р < 0,05). В эрит-

роцитах пациенток группы 2 было также увеличено содержание ТБК-позитивного материала на 18 % в сравнении с группой 1. Уровень конечных продуктов ПОЛ как в сыворотке крови, так и в эритроцитах был также выше у женщин, имевших наруше- ния диастолического наполнения: содержание оснований Шиф- фа в сыворотке крови было на 33 % больше, а в эритроци- тах — на 23 % больше, чем у пациенток группы 1 соответствен-

но ( р < 0,05).

Компоненты систем антирадикальной защиты были угнете- ны у всех женщин в постменопаузе в равной степени, при этом достоверных различий между группами больных с диастоличе- ской дисфункцией ЛЖ и без нее не выявлено.

Количество эритроцитов, подвергшихся перекисному гемо- лизу, было значительно выше в исследуемой группе 2, что сви- детельствует о более выраженной разбалансировке в системе ПОЛ — антиоксиданты. Показатель ПРЭ у пациенток с диасто- лической дисфункцией ЛЖ составил 176 % по отношению к уровню, зафиксированному в группе 1.

40