6 курс / Кардиология / Белялов_Ф_И_Лечение_болезней_сердца_в_условиях_коморбидности_2014

В европейских рекомендациях предлагается несколько возможных вариантов противотромботической терапии в зависимости от риска сердечно-сосудистых событий (GRACE) и тромбоэмболий (CHA2DS2-VASc) с учетом риска кровотечений (HAS-BLED) (таблица 5.2).

Таблица 5.2 Антитромботическая терапия после ИМ у пациентов с ФП (EHRA, 2013)

Втечениегодаупациентовпосле ИМсФПбезстентированиязаслуживает внимания использовать варфарин в сочетании с одним дезагрегантом, поскольку тройная терапия существенно повышает риск кровотечений и не снижает частоты сердечно-сосудистых событий (Lamberts M. et al., 2012; Fosbol E.L. et al., 2013). Комбинация варфарина с кло-

пидогрелем ассоциировалась с более высоким риском кровотечений, чем при сочетании с аспирином по данным датского регистра (Sorensen R. et al., 2009; Hansen M.L. et al., 2010).

Cердечная недостаточность cистолическая

У 10–30% пациентов с хронической систолической СН регистрируется ФП, которая снижает переносимость физических нагрузок и ухудшает прогноз (SOLVD). При тяжелой СН частота ФП достигает 50% (Maisel W.H., Stevenson L.W., 2003).

Приэтойаритмииисчезает систола предсердий, исердечныйвыброс снижаетсяпримернона25%. Крометого, тахикардияприводиткуменьшению наполнения ЛЖ вовремя непродолжительной диастолы и снижению ударного объема крови.

Оценка ФВЛЖ при ФП представляет большие трудности и может быть неточной ввиду вариативности RR интервалов и эхокардиографических параметров. Рекомендуют измерять параметры нескольких кардиоциклов и рассчитывать среднюю величину

(ASE/EAE, 2005).

Постоянная тахикардия с ЧСС > 130 в мин способствует развитию тахиаритмической кардиомиопатии с расширением ЛЖ и систолической дисфункцией. Адекватный контроль желудочкового ответа предупреждает развитие тахиаритмической кардиомиопатии. Магнитно-резонансная томография сердца позволила выявить у 13% пациентов с ФП без ИМ в анамнезе фиброз ЛЖ, ассоциирующийся с худшим прогнозом (Neilan T.G. et al., 2013).

ФПможетвызватьсимптомыСНдажеприотсутствиипораженияЛЖ, которыеуменьшаются или исчезают после восстановления синусового ритма.

ФП повышает риск госпитализации с СН на 28%, а смертность на 23% (EVEREST). У пациентов с сердечной декомпенсацией наличие ФП ассоциируется с возрастанием госпитальной и постгоспитальной смертности (Worcester Heart Failure Study, 2013).

СН (недавняя [< 100 сут] госпитализация) и дисфункция левого желудочка (ФВЛЖ < 35%) считают факторами риска тромбоэмболий при постоянной и рецидивирующей ФП. В то же премя имеются противоречивые оценки влияния СН и дисфункции ЛЖ на риск тромбоэмболий у пациентов с ФП (Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group, 2007; ACCP, 2012; ARISTOTLE).

141

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы.

У пациентов с ФП и хронической СН обычно проводится контроль ЧСС дигоксином, бета-блокаторами или их комбинацией (например, карведилол с дигоксином).

Позитивное влияние бета-блокаторов у пациентов с СН на смертность отсутствует при сопутствующей ФП согласно мета-анализу нескольких крупных исследований

(Rienstra M. et al., 2013; CIBIS II, MERIT-HF, SENIORS, US Carvedilol Trial.).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1В класс, амиодарон, дезагреганты, дофетилид, морацизин, оральные антикоагулянты.

Восстановление и поддержание синусового ритма упациентов с ФП и выраженными изменениями сердца, тяжелой сердечной недостаточностью III–IV ФК часто неэффективно и может сопровождаться повышенным риском осложнений. В случае необходимости для профилактики аритмии и контроля ЧСС можно использовать амиодарон

(ACCF/AHA/HRS, 2011).

Препараты 1В класса, дофетилид и морацизин мало влияют на сократимость миокарда. В исследовании DIAMOND у пациентов с ФП/трепетанием предсердий и СН дофетилид, назначенный для восстановления и поддержания синусового ритма, снизил летальность и частоту госпитализаций по поводу СН в течение года.

Существуют противоречивые результаты применения амиодарона при СН для профилактики внезапной смерти. В исследованиях выявлено как снижение общей смертности (GESICA, EPASMA), так и отсутствие положительного эффекта (CHF-STAT, EMIAT). В исследовании CHF-STAT было выявлено повышение смертности в подгруппе пациентов с СН III ФК, принимавших амиодарон, по сравнению с плацебо. Тем не менее, при мета-анализе всех крупных исследований прием амиодарона при СН ассоциировался с умеренным снижением общей смертности на 10–19%.

Тахиаритмии при СН могут развиться вследствие дефицита калия и магния, вызванного диуретической терапией.

У пациентов с ФВЛЖ < 35% прием аспирина, клопидогрела и варфарина одинаково влиял на время до смерти, нефатального ИМ или инсульта (WATCH). В то же время прием варфарина ассоциировался с меньшей частотой нефатальных инсультов по сравнению с принимавшими аспирин или клопдогрел.

Дабигатран оказался неэффективным для предупреждения тромбозов у пациентов с искусственными клапанами сердца (RE-ALIGN).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1С класс, соталол.

Препараты 1А класса и 1Скласса умеренно снижают сократимостьмиокарда. Например, флекаинид у пациентов с СН III–IV ФК привел к усилению СН в 26% случаев. Кроме того, при дисфункции ЛЖ препараты 1С класса могут вызвать мономорфную ЖТ.

Лечение хинидином пациентов с СН ассоциировалось с повышением летальности. Также отметим, что выведение хинидина при застойной СН замедляется.

Соталол может вызвать прогрессирование СН у 10% пациентов в течение года

(Mahmarian J.J. et al., 1990; Rxlist, 2012). В отличие от «чистых» бета-блокаторов и амио-

дарона, исследований влияния соталола на летальность при СН не проводилось. Отметим, повышение аритмогенного эффекта соталола при СН, неишемической дилатационной кардиомиопатии. Наибольшая опасность развития синдрома удлиненного интервала QT отмечается в первые 3 дня лечения соталолом.

Анализ данных исследования AFFIRM показал повышение смертности у пациентов, принимавших дигоксин, независимо от наличия СН (Whitbeck M.G. et al., 2012).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, дизопирамид, дронедарон.

Дизопирамид обладает выраженным отрицательным инотропным действием, превосходящим действие бета-блокаторов и антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем). При исходно нарушенной функции желудочков дизопирамид вызывает острую гемодинамическую декомпенсации более чем в 50% случаев. При необходимости назначенияпрепарата не рекомендуют даватьнагрузочнуюдозувследствие риска артериальной гипотензии.

142

В случае выраженной сердечной недостаточности и дисфункции ЛЖ назначение антагонистов кальция может быть опасно из-за снижения сократимости миокарда. Дилтиазем слабее действует на систолическую функцию сердечной мышцы, чем верапамил. В то же время при СН с сохраненной ФВЛЖ верапамил может быть даже полезен (ESC, 2012).

Пациентам с выраженной СН III–IV ФК или декомпенсацией в течение последних 4 нед. лечение дронедароном противопоказано, в связи с повышением риска смертности

идругих сердечно-сосудистых событий, согласно данным исследований ANDROMEDA

иPALLAS (FDA, EMA).

Комбинированная терапия

Верапамил, амиодарон, хинидин, флекаинид и пропафенон повышают концентрацию дигоксина на 50–75%. Дронедарон увеличивает концентрацию дигоксина в 1,7–2,5 раза. У дилтиазема этот эффект выражен меньше — уровень дигоксина возрастает на 22%. Кроме того, при сочетании дигоксина с бета-блокаторами, антагонистами кальция и пропафеноном может развиться выраженная брадикардия.

Диуретики при сочетании с препаратами 1А и 3 класса могут вызвать дефицит калия и магния и повысить риск ЖТ.

Петлевые диуретики увеличивают риск кровотечений при употреблении варфарина

(Olesen J.B. et al., 2012).

Возможно, что ирбесартан в сочетании с амиодароном более эффективно предупреждает рецидивы ФП, чем один амиодарон.

Медикаментозное лечение ФП

Лечение аритмии у пациентов с СН часто вызывает затруднения. Многие антиаритмические препараты снижают сократимость миокарда. Застойная СН предрасполагает к проаритмическому действию антиаритмических препаратов (Kaufman E.S. et al., 2004).

При СН возможно изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, поэтому есть рекомендация снижать дозу на 1/3–1/2 от среднетерапевтической. Советуют начинать лечение с малых доз с медленным титрованием дозы для снижения риска побочных эффектов.

Оба подхода в лечении ФП (контроль ЧСС или сохранение синусового ритма) не отличались по риску госпитализаций в связи с ухудшением СН, тромбоэмболических осложнений и смерти (AFFIRM, RACE, STAF, HOT CAFE), в то же время контроль ритма положительно повлиял на функциональный класс СН (AF-CHF, 2013).

Инвазивное лечение ФП

По данным мета-анализа исследований у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ и ФП абляция столь же эффективна, как и при нормальной сократительной функции ЛЖ, но приходилось чаще повторять абляцию (Stephen B.W. et al., 2010). Абляция, по сравнению с контролем ЧСС, уменьшает симптомы СН, повышает ФВЛЖ, улучшает нейрогорманальный статус (Jones D.G. et al., 2013; Bortone A. et al., 2013).

У пациентов с очень поздними рецидивами ФП после абляции (> 12 мес.) систолическая и диастолическая функции ЛЖ были значительно хуже по сравнению с пациентами в группе поздних рецидивов (3–12 мес.), что свидетельствует о прогрессировании/изменении субстрата аритмии (Sotomi Y. et al., 2013). Не случайно при повторной процедуре чаще требовалась иная методика абляции, нежели изоляция легочных вен.

Эндокринные заболевания

Гипертиреоз

Повышение функции щитовидной железы нередко сопровождается нарушениями сердечного ритма. Около 3–5% случаев ФП связаны с гипертиреозом, причем в 75% это субклинические варианты с нормальным уровнем тироксина, трийодтиронина и сниженным уровнем тиреотропного гормона. В 15–25% случаев гипертиреоз проявляется стойкой ФП, нередко предшествуемой рецидивами этой тахиаритмии.

143

Для пожилых ФП часто единственное проявление гипертиреоза (32%), в отличие от молодых (2%). Поэтому во всех случаях данной тахиаритмии у пожилых необходимо рассматривать возможность гипертиреоидного ее происхождения, даже при отсутствии клинических признаков гиперфункции щитовидной железы. В ряде случаев при гипертиреозе развиваются склеротические изменения в миокарде, и ФП становится постоянной.

После достижения эутиреоза у 62% пациентов синусовый ритм восстанавливается в течение 8–10 нед., и очень редко после 3 мес.

Наряду с ФП, гипертиреоз может проявляться усилением имеющейся ЖТ.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: тиреостатики.

Для медикаментозного лечения тиреотоксикоза используются тионамиды (тиамазол 30 мг/сут, пропилтиоурацил 300 мг/сут) в течение 4–8 нед. до достижения эутиреоза и последующим постепенным переходом на поддерживающую дозу препарата 5–10 мг/сут. Восстановление и стойкое сохранение синусового ритма может произойти в течение нескольких месяцев после достижения эутиреоза. Решение об радиочастотной катетерной абляции при ФП обычно принимают не ранее 6 мес. после достижения эутиреоидного состояния.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, пропафенон, соталол.

Пропранолол в высоких дозах (> 120–160 мг/сут) снижает периферическую конверсию тироксина в более активный трийодтиронин. В этом случае уровень тироксина в плазме увеличивается, а трийодтиронина снижается при нормальном содержании тиреотропного гормона (феномен эутиреоидной гипертироксинемии). Такой тиреостатический эффект пропранолола не связан с блокадой бета-адренорецепторов.

Бета-блокаторы уменьшают выраженность проявлений симпатикотонии, характерной для гипертиреоза. У пропафенона и соталола имеются свойства бета-блокаторов, что в данной ситуации может быть полезно.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, антагонисты кальция, дезагреганты, дронедарон, оральные антикоагулянты.

Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) можно применять для контроля ЧСС при ФП в случае противопоказаний к бета-блокаторам. Фенитоин стойко снижает уровень тироксина в крови, однако работ по его применению при тиреотоксических аритмиях нам не встретилось. Интересно, что в условиях гипертиреоза хинидин почти всегда вызывает брадикардию.

При гипертиреозе можно использовать дронедарон — химический аналог амиодарона без йода, который эффективно предупреждал рецидивы ФП.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон.

Гипертиреоз в исследовании EMIAT регистрировался в 1,6% случаев приема амиодарона в дозе 200 мг/сут. В то же время в регионах с низким потреблением йода частота амиодаронового гипертиреоза достигает 10–12% против 1,7% в регионах с высоком потреблением йода. Нередко осложнение проявляется рецидивом ФП, причем тахикардии обычно не наблюдается.

Большое количество йода (75 мг в таблетке при потребности 100–200 мкг/сут) и химическое сходство амиодарона с тироксином способствуют возникновению стойкого усиления функции щитовидной железы, вплоть до развития истинного гипертиреоза.

Вполовине случаев амиодарон-индуцированного гипертиреоза определяются биологические, эхокардиографические и гистологические признаки тиреоидита (2 тип), а другая половина связана с влиянием избытка йода (1 тип). Различить эти формы нередко очень трудно.

В50% случаев после отмены амиодарона наблюдается выздоровление. При 2 типе помогают кортикостероиды, а 1 типе — перхлорат калия. Лечение амиодарон-индуциро- ванного гипертиреоза с помощью тиреостатиков (метимазол, пропилтиоурацил) весьма затруднено и часто невозможно. Если не помогает даже комбинированное лечение (метимазол, перхлорат калия, кортикостероиды), то в тяжелых случаях, при необходимости продолжения лечения амиодароном, приходится проводить тиреоэктомию. Увеличение содержания йода в организме препятствует действию радиоактивного йода.

144

Амиодарон снижает периферическую конверсию тироксина в трийодтиронин, приводя у эутиреодиных людей к увеличению уровня тироксина и снижению трийодтиронина при нормальном уровне тиреотропного гормона (феномен эутиреоидной гипертироксинемии).

Особенности лечения гипертиреоза

При гипертиреоидной ФП без подавления функции щитовидной железы существенного эффекта от антиаритмической терапии ожидать не следует. Лечение тиреостатиками (тиамазол, метимазол, пропилтиоурацил) проводится длительно (12–18 мес.) с высокой частотой рецидивов в течение года после прекращения лечения (до 60–70%). При 2 типе помогают кортикостероиды, а 1 типе — перхлорат калия.

Если не помогает даже комбинированное лечение (метимазол, перхлорат калия, кортикостероиды), то в тяжелых случаях, при необходимости продолжения лечения амиодароном, приходится проводить тиреоэктомию.

Резекция щитовидной железы может осложниться гиперпаратиреозом, повреждением лярингеального нерва (около 1%), рецидивом гипертиреоза (около 10%), поэтому используется лишь в особых случаях (сдавливающий зоб, амиодароновый гипертиреоз неконтролируемый медикаментозно, побочные эффекты медикаментозного лечения у беременных).

Безопаснее радикальное лечение с помощью радиоактивного йода с последующей заместительной терапией левотироксином.

Гипотиреоз

Снижение функции щитовидной железы встречается у 0,5–1% населения, в большинстве случаев обусловленное хроническим аутоиммунным тиреоидитом (Хасимото).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, дезагреганты, оральные антикоагулянты.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: дронедарон, пропафенон, соталол, фенитоин.

Фенитоин снижает уровень тироксина в крови, вследствие ускорения метаболизма и усиления поглощения клетками, поэтому требуются большие дозы тиреоидных гормонов. Пропафенон и соталол обладают свойствами бета-блокаторов.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, антагонисты кальция, бетаблокаторы.

Среди пациентов, принимающих амиодарон, в 1,5–10% случаев может развиться первичный гипотиреоз, иногда проявляющийся значительным усилением брадикардии. Причем в областях с высоким потреблением йода частота амиодаронового гипотиреоза достигает 13% против 6,4% в областях с низким потреблением йода.

Возможно в большинстве этих случаев гипотиреоза исходно имел место аутоиммунный тиреоидит. Кроме того, амиодарон может сам вызвать гипотиреоз различными путями: а) через связывание с рецепторами гормонов щитовидной железы в гипоталамусе и снижение выработки ТТГ; б) подавление периферической конверсии тироксина в трийодтиронин; в) угнетение функции щитовидной железы при поступлении большого количества йода.

Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) и бета-блокаторы снижают ЧСС и могут вызвать тяжелую брадикардию.

Пропранолол в больших дозах снижает периферическое превращение тироксина в более активный трийодтиронин, и этот эффект не связан с бета-блокирующей активностью.

Особенности лечения гипотиреоза

Обычно у пациентов без исходного аутоиммунного тиреоидита функция щитовидной железы нормализуется в течение 2–4 месяцев. Если необходимо продолжение лечение амиодароном ввиду опасной аритмии, то назначают левотироксин, дозы которого могут быть выше обычных.

145

При лечении амиодароном необходимо отменить прием препаратов йода, которые используют при гипотиреозе, вызванном выраженным дефицитом йода.

Диабет

Поражение миокарда при диабете связано с развитием диабетической кардиомиопатии, коронарного атеросклероза, АГ и вегетативной нейропатией которые способствуют возникновению аритмий.

Повышение уровня гликемии на 1 ммоль/л у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе риск ФП возрастает на 33% (NAVIGATOR).

В исследовании ADVANCE среди пациентов с диабетом 2 типа ФП была выявлена в 7,6% и ассоциировалась с повышением общей смертности на 61%, а также сердечнососудистой смертности, инсульта и СН.

Большую опасность представляют эпизоды гипогликемии, которые часто сопровождаются повышением АД (39%), гипокалиемией (36%) и удлинением интервала QT (60%) с повышением риска аритмий (чаще предсердная и желудочковая экстрасистолия, ноч-

ная брадикардия), в том числе фатальных (Tsujimoto T. et al., 2013; Chow E., et al., 2014).

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: дезагреганты, карбамазепин, калий, магний, мексилетин, хинидин.

Карбамазепин, обладающий антиаритмической активностью, применяют при диабетической нейропатии с болевым синдромом. Эффект обычно развивается через 2 нед. в 60% случаев. В этих ситуациях для снижения боли может быть эффективен мексилетин.

Хинидин обладает свойством периферической миорелаксации и назначается при нейропатии по 100–200 мг вечером. С этой же целью рекомендуют препараты магния внутрь в дозе 100–300 мг в день.

У пациентов с плохо компенсированным диабетом нередко имеется дефицит калия, провоцирующий аритмии.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1 класс, антагонисты кальция, амиодарон.

Амиодарон иногда может усилить секрецию инсулина и вызвать гипогликемию.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета-блокаторы, дизопирамид, оральные антикоагулянты, пропафенон, соталол, фенитоин.

Бета-блокаторы могут снизить толерантность к глюкозе, повысить риск кетоацидоза и маскировать проявления гипогликемии. В меньшей степени подобным свойством обладают соталол и пропафенон. Селективные бета1-блокаторы менее опасны, чем неселективные, однако с повышением дозы селективность снижается.

Дизопирамидможетспровоцироватьгипогликемию, ав32% вызываетсухостьрта. Фенитоин способен уменьшить секрецию инсулина и увеличить гликемию.

Оральные антикоагулянты не показаны при геморрагической ретинопатии.

Особенности лечения диабета

Инсулин снижает уровень калия в крови за счет усиления перехода в клетки.

Особенности лечения аритмии

У пациентов с пароксизмальной ФП и диабетом или нарушенной гликемией натощак после радиочастотной катетерной абляции выше риск рецидивов ФП (18,5 vs 8,0%) при наблюдении в течение полутора лет.

Комбинированная терапия

Нежелательно сочетание препаратов сульфонилмочевины и соталола. Следует отметить повышенную частоту удлиненного интервала QT при диабете, что требует осторожности при назначении препаратов 1А и 3 класса.

Аспирин и варфарин усиливают действие препаратов сульфонилмочевины, что может привести к тяжелой гипогликемии. Варфарин потенцирует действие инсулина.

Препараты сульфонилмочевины потенциируют действие варфарина, вытесняя его из связи с белками плазмы.

146

При длительном применении антигипергликемические препараты могут индуцировать микросомальные ферменты печени и снизить действие варфарина.

Акарбоза может повысить всасывание варфарина и его действие.

Другие заболевания и состояния

Беременность и лактация

Беременность

При беременности повышается риск развития аритмий как в случае заболевания сердца, так и при отсутствии последнего. Чаще всего регистрируется экстрасистолия, ФПилитрепетаниепредсердийвстречаетсяредко, обычноприревматическоммитральном пороке сердца. Желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков могут быть связаны со структурным заболеванием сердца, лекарствами, электролитными нарушениями или эклампсией.

В первые6 нед. послеродов значительно повышаетсярисктромботическихсобытий, включая тромбоэмболию легочной артерии, инсульт (Kamel H. et al., 2014).

Сердцебиение, головокружение, синкопе нередко встречаются во время беременности и редко обусловлены аритмиями.

Учитывая кардиотропное действие антиаритмических препаратов во время лечения следует контролировать ЭКГ и сердечную деятельность матери и плода.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил, бета-блокаторы, морацизин, соталол, хинидин.

Бета-блокаторы достаточно безопасны. Однако для исключения развития у новорожденного брадикардии, гипотонии, гипогликемии и неонатальной асфиксии необходимо прекратить лечение бета-блокаторами за 48–72 ч до рождения ребенка. Если же это невозможно, то необходим постоянный контроль за ЧСС, АД, функцией дыхания, гликемией в течение 48–72 ч после рождения ребенка. Предпочтительнее назначать селективные бета-блокаторы с минимальным влиянием на сократимость матки.

Среди антиаритмических препаратов наибольший опыт безопасного применения у беременныхнакоплен по хинидину. Препарат может повыситьсократимостьматкивтоксических дозах или при начавшихся спонтанных маточных сокращениях.

Соталол хорошо проникает через плаценту и накапливается в амниотической жидкости. Такая фармакокинетика ограничивает применение препарата ввиду кардиодепрессивного и проаритмического эффекта (синдром удлиненного интервала QT), но, с другой стороны, позволяет использовать этот препарат для лечения тахикардии (трепетание, суправентрикулярная тахикардия) у плода. Задержку развития плода соталол, по-види- мому, не вызывает.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (дизопирамид, прокаинамид, гилуритмал), 1С класс, дилтиазем, мексилетин, оральные антикоагулянты, пропилтиоурацил.

Влияние прокаинамида у беременных мало изучено, а при длительном пероральном приеме препарат нередко (до 30%) вызывает волчаночноподобный синдром.

Опыт применения дизопирамида недостаточен и есть сообщения о повышении сократимости матки при приеме его в обычных дозах. Гилуритмал является алкалоидом раувольфии, следовательно, возможен отек слизистойноса плода инеобходима отмена препарата за 1–2 нед. до родов.

Воздействие на плод препаратов 1С класса и мексилетина мало изучено. Влияние дилтиазема изучено пока не столь хорошо, как верапамила, что требует более осторожного подхода, хотя негативных проявлений пока не отмечено.

Пропилитиоурацил меньше проникает через плаценту, чем метимазол, и по мнению экспертов FDA убедительных данных о связи препарата с риском для плода не имеется

(2010).

147

У пациенток с ФП и высоким риском тромбоэмболий профилактика последних проводится в зависимости от стадии беременности: в первый триместр и последний месяц перед родами используют НМГ (или нефракционированный гепарин п/к в дозе увеличивающей АЧТВ в 2–2.5 раза [~15000–20000 ЕД]), а со второго триместра до первого месяца перед родами назначают варфарин (ESC, 2010).

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: амиодарон, дронедарон, тионамиды (метимазол, тиамазол), фенитоин.

Амиодарон в проникает частично через плаценту и концентрация препарата составляет около 20% от материнской. При длительном лечении у 9% новорожденных выявляется неонатальный гипотиреоз и зоб. Поэтому препарат назначают только при тяжелых тахиаритмиях в случае неэффективности других препаратов.

Новый препарат дронедарон может вызвать повреждения плода. Фенитоин обладает тератогенным действием, вызывая «гидантоиновый синдром»: пороки развития черепа, лица, гипоплазию пальцев рук, нарушение роста.

Нередко болезнь Грейвса протекает легче в период беременности. Метимазол и тиамазол легко проникают через плаценту и могут вызвать развитие зоба плода. В редких случаях возможно развитие кретинизма и появление дефектов плода — аплазия кожи, атрезия пищевода или хоан. Вместе с тем, риск выраженного заболевания обычно выше, чемосложненийлечения. Тиреостатикиназначаютвминимальныхдозахдляподдержания Т4 и Т3 на верхней границе нормы. При беременности противопоказано лечение радиоактивным йодом ввиду риска повреждения щитовидной железы плода, а тиреоидэктомия проводится редко.

Категории риска FDA

Категории риска неблагоприятного влияния препаратов на плод, предложенные американским комитетом Food and Drug Administration представлены в табл. 5.3.

Таблица 5.3

Категории риска при беременности (FDA)

Особенности лечения аритмии

Как показали исследования катетерная абляция, сопровождающаяся облучением при флуороскопии, весьма незначительно повышает риск негативных последствий у беременных.

У пациенток с ФП и наличием факторов риска тромбоэмболий в первый триместр беременности и месяц перед родами назначают низкомолекулярный гепарин, а во 2–3 триместре показаны непрямые антикоагулянты (ESC, 2010).

Если ФП обусловлена тиреотоксикозом и показано лечение тиреостатиками, то в первом триместре назначают пропилтиоурацил (метимазол может вызвать мальформации плода), а затем переходят на метимазол (пропилтиоурацил гепатотоксичен).

Особенности ведения беременности и родов

Следует отметить, что бета2-агонисты, используемые для предотвращения преждевременных родов (а это 7–8% всех случаев), могут провоцировать аритмии. В этом случае предпочтительнее в качестве токолитика назначить антагонисты кальция.

Неселективные бета-блокаторы применяют как стимуляторы родовой деятельности, причем, они эффективны даже тогда, когда окситоцин не действует. Пропранолол

148

успешно стимулировал родовую деятельность в 87% случаев после первого введения и в 95% после второго. С другой стороны, при угрозе прерывания беременности в случае использования неселективных бета-блокаторов, будут малоэффективны бета2-агони- сты.

Лактация

При грудном вскармливании необходимо учитывать степень проникновения препарата в молоко и токсичность препаратов для ребенка (табл. 5.4). В случае высокой концентрации препаратов в грудном молоке возможно неблагоприятное воздействие препарата на организм ребенка.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальцая (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторы (метопролол, пропранолол), варфарин.

Варфарин (в дозе до 12 мг в сут) практически не проникает в грудное молоко и не изменяет протромбиновое время новорожденного.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс (дизопирамид, хинидин), 1В класс (мексилетин, фенитоин), 3 класс (соталол, амиодарон), бета-блокаторы (атенолол, надолол), дилтиазем, новые оральные антикоагулянты, тионамиды (метимазол, пропилтиоурацил, тиамазол).

Атенолол, надолол и соталол умеренно экскретируются в молоко и могут вызвать гипотензию, брадикардию и тахипноэ у плода.

Хинидин хорошо проникает в грудное молоко с риском печеночной дисфункции новорожденного. Дизопирамид и мексилетин также хорошо проникают в молоко, однако сообщений о негативном влиянии на ребенка не встречалось.

Амиодарон проникает в молоко в больших количествах, может накапливаться в щитовидной железе новорожденного и вызвать дисфункцию щитовидной железы.

Пропилтиоурацил проникает в грудное молоко несколько меньше, чем метимазол и поэтому предпочтительнее. Хотя кормление считается нежелательным в случае приема тиреостатиков, в небольших исследованиях побочных эффектов приема тиреостатиков во время кормления выявлено не было.

Новые оральные антикоагулянты (апиксабан, дабигатран, ривароксабан, эдоксабан) не изучались у лактирующих женщин.

Болезни печени

Гепатит

Воспаление печени иногда сопровождается поражением сердца, обусловленного вирусным миокардитом (вирусы гепатита А, B, С), аутоиммунными процессами или интоксикацией при печеночной недостаточности.

149

У пациентов с циррозом печени описывают кардиомиопатии как вторичные (вирусный (гепатит С) миокардит, гемохроматоз, амилоидоз), так и связанные с дисфункцией печени (Zardi E.M. et al., 2010).

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 1А класс, 1В класс (мексилетин), 1С класс (морацизин, пропафенон, этацизин), антагонисты кальция, бетаблокаторы, соталол, тионамиды (метимазол, тиамазол), фенитоин.

Синдром исчезновения желчных путей (vanishing bile duct syndrome) характеризуется прогрессирующей деструкцией сегментов внутрипеченочного билиарного дерева и хроническим холестазом даже после отмены препарата. Более чем одно сообщение о данном побочном эффекте опубликовано при лечении фенитоином и производным аймалина.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: 3 класс (амиодарон, дронедарон), оральные антикоагулянты, хинидин.

При приеме амиодарона у 15–50% больных повышается активность трансаминаз в 2 раза и более. Амиодароновый гепатит, редко цирроз печени, развиваются обычно после более чем годового приема препарата у 2% пациентов (EMIAT). Для диагностики возможного гепатита или цирроза проводят биопсию печени. В этом случае важно знать, что тельца Маллори могут указывать на абсорбцию амиодарона и не обязательно являются признаком токсического поражения печени.

Отметим, что амиодарон имеет длительный период полувыведения и может сохранятсяв печенив течение многихмесяцевпосле отмены. Поскольку амиодарон содержит больное количество йода, то на компьютерных томограммах повышается плотность тканей.

У дронедарона в редких случаях возможно тяжелое повреждение печени, в двух случаях потребовавшее трансплантации печени (Sanofi–Aventis, 2011; FDA, 04.20.11).

При умеренном и особенно тяжелом поражении печени (Child-Pugh класс B и С) может развиться коагулопатия и увеличиться риск кровотечений при употреблении оральных антикоагулянтов.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: пропилтиоурацил.

Пропилтиоурацил может вызвать тяжелые поражения печени, в том числе и с летальным исходом (FDA, 2010).

Печеночная недостаточность

Необходимость коррекции дозы препаратов при разной степени печеночной недостаточности представлена в табл. 5.5.

При поражении печени требуется осторожность при назначении аспирина ввиду повышенного риска гастроинтестинальных повреждений и кровотечений.

Ввиду высокой частоты лекарственного гепатита, в том числе и с летальным исходом, прекращено производство антикоагулянта ксимелагатран.

Антикоагулянты, особенно метаболизирующиеся в печени, требуют крайней осторожности при гепатопатиях, а при выраженной печеночной недостаточности (класс С) противопоказаны.

Варфарин полностью метаболизируется в печени с участием ферментов системы цитохрома Р-450. Треть ривароксабана экскретируется неизмененным через почки, треть метаболизируется в печени CYP3A4-зависимые и CYP3A4-независимые пути и затем выводится с фекалиями, а оставшаяся треть метаболизируется в неактивную форму и выводится почками. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (Child-Pugh класс B) повышается концентрация ривароксабана и может увеличиться протромбиновое время. Апиксабан метаболизируется в печени преимущественно через систему CYP3A4.

Концентрация дабигатрана эксилата, который при приеме внутрь гидроксилируется в печени (не через систему Р–450) при умеренной печеночной недостаточности (ChildPugh класс B) не снижается, но следует учитывать наличие коагулопатии.

150