5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
менность не противопоказана женщинам, инфицированным HCV. Учитывая отсутствие в настоящее время способов специфической профилактики перинатального инфицирования и возможности лечения HCV-инфекции у беременных, считается нецелесообраз ным введение обязательного скрининга на anti-HCV среди этого контингента. Обследованию подлежат беременные в группах рис ка [EASL International Consensus Conference on hepatitis С, 1999; Report of WHO, 1999]. Для диагностики HCV-инфекции у детей, родившихся от матерей-носительниц, рекомендуется тестирование на HCV RNA (не менее чем двукратно) начиная с 3-6-месячного, и на anti-HCV - не ранее 12-месячного возраста [Zanetti A.R., 1999; Ruiz-Moreno М. et al., 1999].
Как видно, острота современной эпидемиологической си туации с гепатитами В и С требует активной работы по профи лактике этих инфекций. Магистральный путь снижения забо леваемости гепатитом В - это проведение вакцинации против этого гепатита. Опыт, накопленный в мире [Шахгильдян И.В., Михайлов М .И., Хухлович П.А. и др., 1998; Margolis H.S., Coleman P.J., Brown R.E. et al., 1995; Kane M.A., 1996; Van Damme P., Kane М., Mexeus A., 1997; Chang M.N., Chen C.-J., Lai M.Set et al., 1997], сввдетельствует о большой эффективности такой специфической профилактики гепатита В, ее большой экономической выгоде, возможности искоренения этой инфек ции уже в начале XXI в. Этого нельзя сказать о гепатите С, по скольку разработка вакцины HCV находится лишь на началь ном этапе [Шерлок ILL, Дули Дж., 1999].
ЛИТЕРАТУРА
Бсиюян М .С., Михайлов М.М. Вирусные гепатиты//Энциклопедический сло варь.-Изд. 2-е.-М ., 1999.
Кузин С.Н., Шахгильдян И.В., Буриев А.Я. и др. Закономерности внутрисемей ной передачи вирусов гепатитов В, Д и С//Эпидемиология и инфекционные болезни .-1998.-№ б.-С .25-28.
Курстак Эд. Вирусные гепатиты и СПИД - тяжелое бремя для общества.-В кн.: Вторая М еждународная конференция "Вирусные гепатиты и ВИЧ -инфекция
18
Вирусный гепатит - одна из ведущих проблем медицины
(эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение)".-Минск, 12-14 мая 1999 -
С .16-17.
Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее//Ж урн. микробиол-1997,-
jsfg 1 С.70—77.
Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G //Bonp. вирусол.-1998.-№ 2.-С .54-58.
Мукомолов С.Л., Шляхпгенко Л.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (аналитический обзор).-С П б., 1997.
Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей.-Изд. 3-е.-М .,1998.
Соринсон С.Н. Вирусные гепатшы.-Изд. 2-е.-С П б., 1998.
Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Банин В.В. и др. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический НСУ-гепатит//Арх. пат.-2000.-№ 6.-С .27-32.
Учайкин В.Ф., Сворский Б.А. Гепатит С .-В кн.: Руководство по инфекционным болезням у детей.-М ., 1998.-С . 140-142.
Учайкин В.Ф., Каганов Б.С. Гепатит В.-В кн.: Руководство по инфекционным болезням у детей.-М ., 1998.—С. 106—132.
Фарбер Н.А., Мартынов КА., Гуртовой Б.В. Вирусные гепатиты у беременных.-М., 1990.
Шахгильдян И.В. Особенности современной эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов.-В кн.: Вторая Международная конферен ция "Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция (эпидемиология, диагностика, про филактика и лечение)".-Минск, 12-14 мая 1999 -С .21-22.
Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации//Вирусные гепатиты (достижения и перспекти вы): Информ. бюлл. № 3(7).-1999.-С .9-16.
Шахгильдян И.В., Кузин С.Н., Ершова О.Н. и др. Современные эпидемиологи ческие и клинические особенности острого гепатита С .-В кн.: Пятый Россий ский съезд врачей-инфекционистов: Тез. докл.-М ., 1998.-С.353.
Шахгильдян К В ., Михайлов М.И., Хухлович I1.A. и др. Вакцинопрофилакгика гепати та В - мировой опыт и ее реализация в России/ДЛМА Россия.-1998.-Уо1.1.-№1.-Р.42-45.
Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г., Хухлович П.А. и др. Итоги изучения и нере шенные вопросы эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепати тов в России//Ж урн. микробиол.-1994.-№ 5.-С .26-32.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ.-М., 1999.
Шляхтенко Л.П., Мукомолов С.Л., Нечаев В.В. и др. Современные представле
ния об источниках |
и путях передачи вируса гепатита В//Успехи гепатологии. |
А.Ф. Блюгер.-Рига, |
1990.-X V .-C .41-57. |
Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С ш the West//Semin. Liver. Dis.-1995.-№ 15.-P.5.
Bortolotti F., Cadrobbi P., Crivellaro C. et al. Longterm outcome of chronic type В hepatitis in patients who acquiie hepatitis В vims infection in child-hood// Gastroen- terology.-i990.-Voi.99 _p 805-809.
Bronomcki J.-P., Venard V, Bot t e C. et al. Patient-to-patient transmission of hepa titis С virus during colonoscopy//N.Engl.J.M ed.-Vol.337.-P .237-240.
Chang M.H., Chen C.-J., Lai M .Set et al. Universal hepatitis В vaccination in Tai wan and the incidence o f hepatocellular carcinoma by children// N.Engl.J.M ed.-1997 - V01.336.-P.1855-1859.
Chin J. Prevention o f chronic hepatitis В virus infection from mothers to infants// Pediatrics.-1983.-V ol.71.-P .289-92.
19
Хронический вирусный гепатпитп
Chiramonte М , Stroffohm Т , Lorenzoni U et al Risk factors m commumty-dcquiied |
|||||||
chronic hepatitis С virus infection |
a case-control study tn Itdly//J |
Hepatology -1996 - |
|||||
Vol 24 -P 129-134 |
|
|
|
|
|
|
|
Delamare С , Carbonne В , Hem |
N |
et al Detection ol hepatitis С virus RNA (HCV |
|||||
RNA) in amniotic fluid |
a prospective study//J |
Hepatol -1999 -Vol 31 -P 416-420 |
|||||
Dienstag J L |
Sexual |
and perinatal |
tiansmission ol hepatitis |
C //H epatologv-1997 - |
|||
Vol 26 (Suppl 1 )-P 66S-70S |
|
|
|
|
|
||
EASL International Consensus Confeience on |
hepatitis C//J |
Hepatol-1999 -Vol 30 - |
|||||
P 956-961 |
|
|
|
|
|
|
|
Estaban J , Comer J , Martell M |
Hepatitis C//Vua1 Hepatitis/Ed |
R Willson -Markel |
|||||
Deckei, 1997 -P 147-216 |
|
|
|
|
|
||
Garfein R S , |
Vlahov D , Galai N |
et al Viral mlection in short-term injection drug |
users the pievalence of hepatitis С |
hepatitis B, human immunodeficiency and human |
||||||||||||
Г-lymphotiopic viruses//Am J |
Pub |
Health-1 9 9 6 -Vol 8 6 -P 655-661 |
|
|
|||||||||
Heintges T , |
Wands J R Hepatitis С virus epidemiology and transrrussion//Hepatology - |
||||||||||||
1997 -Vol 26 -P 521-526 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Kane M A |
Global piogiamme |
for |
contiol |
ol hepatitis В mlection |
vaccine-1996 - |
||||||||
Vol 13 (Suppl |
1 )-P 347-349 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
Ketzjnel-Gilad M , Colonder S L , |
Hadary R |
et al |
Transient transmission of hepatitis С |
||||||||||
virus fiom mothers to newbonis//Eur |
J |
Miciobiol |
Inlect Dis -2000 -Vol 19 -P 267- |
||||||||||
274 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Kudo T , Yanase Y , Ohshiro M |
|
et al |
Analysis |
ot motliei-to-infant tiansmission of |
|||||||||
hepatitis |
С virus |
quasispecies |
natuie |
and buvant |
densities m maternal vims |
popula |
|||||||
tions//J |
Med |
Vnol -1997 -Vol 51 -P 225-230 |
|
|
|
|
|||||||
Le Pogam S , Le Chapois D , Christen R |
et al |
Hepatitis С m hemodialysis unit moleculai |
|||||||||||
evidence for nosocomial transrrussion//J |
Clm Microbiol -1998 -Vol 36 -P 3040-3043 |
||||||||||||
Li L , |
Sheng M H , Tong S P et al |
Transplacental tiansmission of hepatitis |
В virus |
||||||||||
(lettei)//Lancet -1986 - №2 (8511) -P 872 |
|
|
|
|
|
||||||||
Liu F H , Tian |
G S , Fu X X |
Detection ol |
plus and minus stiand |
hepatitis С vims |
|||||||||
RNA m penpheial blood mononuclear cells |
and spermatid//Chang |
Hua |
I |
Hsuen - |
|||||||||
1994 -Vol 74 -P 284-286 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Margohs I I S , |
Coleman P J , |
Brown |
R E |
et al Prevention ol hepatitis |
В vims |
||||||||
tiansmission bv immunization |
iecomendatioas//JAM A-1995 -Vol 274 -P |
1201-1208 |
|||||||||||
Meisel H , Reip A , Laltus В |
et al |
Tiansmission ot hepatitis С vims to |
childien and |
husbands bv women infected with contaminated anti-D immunoglobulin//Lancet - 1995 -V ol 345 -P 1209-1211
MMWR (Morbidity Mortality Weekly Report)//1997 -Vol 45 -N°53 (Octobei)
Ohio H , |
Lin H I I , Kawana T et al Intiautenne tiansmission |
of hepatitis В vims is |
||
closely lelated to placent leakage//J |
Med |
Viral -1987 -Vol 21 -P |
1-6 |
|
Oshita M , |
Hayashi N , Kasahaia A |
et al |
Mode of hepatitis С infection not associated with |
blood transfusion among chionic hemodialysis patients//J Hepatology -199Э -Vol 23 -P 28-36
Piazza M , Saghocca L , Tosone G et al Sexual tiansmission of hepatitis С vims and efficacy of piophvlaxis with mtiamuscular immune semm globulin A randomized con
trolled tnal//Aich |
Intern |
Med -1997 -Vol 157 -P 1537-1544 |
Povvei J P , Lawlor E , |
Davidson F et al Molecular epidemiology of an outbreak ol |
|
infection with hepatitis |
С vims m lecipients of anti-D-immunoglobuhn//Lancet - |
|
1995 -Vol 345 -P |
1211-1213 |
20
Вирусныи гепатит - одна из ведущих проблем медицины
Rapicetta М , Argentim С , Spada Ь et al |
Molecular evolution of HCV genotvpe 2c persis |
|
tent infection following mother-to-mfant transmission//Arch Virol-2000 -Vol 145 -P 965-977 |
||
Report o f WHO Consultation (1998) |
Global |
surveillance and control of hepatitis |
C //J Viral Hepatitis -1999 -V ol 6 -P 35-47 |
|
|
Resti M , Azzan С , Marrneh F et al Mother to |
child tiansmission ol hepatitis С vi |
|
rus prospective studv of risk factors and timing of infection m children bom to women |
seionegative |
lor |
|
HIV-1 |
Tuscany |
Studv Gioup on |
hepatitis |
С |
virus inlection//Bnt |
|||||||||||||||
Med Journal-1998 -V ol 317 -P 437-441 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Ruiz-Moreno M , Leal-Orozco A , Millan A |
Hepatitis С vims |
injection |
m |
children// |
|||||||||||||||||||
J Hepatol -1999 -V ol 31 (Suppl 1) -P |
124-129 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
Sanchez |
Tapias J M |
Nosocomial transmission of hepatitis |
С |
virus//J |
Hepatol - |
||||||||||||||||||
1999 -V ol 31 -P |
|
107-112 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Schreiber |
G B , |
Busch M P , |
Kleinman S H , Korehttz |
J J |
The |
risk of tianslusion- |
|||||||||||||||||
transmitted vnal infections//N Engl J |
Med -1996 -V ol 334 -P |
1685-1690 |
|
|
|
|
|||||||||||||||||
Sempnni A E , |
Persico T , Thiers V |
et al |
Absence of hepatitis |
С vims and |
detection |
||||||||||||||||||
of hepatitis |
G |
vim s/GB |
vims |
С |
RNA |
sequences |
in |
the |
semen |
oj |
|
infected |
|||||||||||
m en//J Infect Dis -1998 -V ol 177 -P 848-854 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
Thomas S L , Newell M L |
, Peckham |
С S |
et al A |
leview o f hepatitis С vims |
(HCV) |
||||||||||||||||||
vertical tiansmission |
risk o f tiansmission to mlants |
bom |
to |
mothel's with |
and |
without |
|||||||||||||||||
HCV vnemia or human immunodeficiency vims infection//Int |
J |
Epidem iol-1998 - |
|||||||||||||||||||||
Vol 27 -P |
108-117 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Tillman |
II L , |
|
Manns M P |
Mode of hepatitis С |
vims |
mlection, |
epidemiology and |
||||||||||||||||
chiomcitv rate m the geneial population and risk groups//Dig |
Die |
Sci -1996 -V ol 41 |
|||||||||||||||||||||
(suppl) -P 27-40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Van Damme P , Kane M , Mexeus A |
National progiam vaccination of hepatitis В m- |
||||||||||||||||||||||
fection//Bnt Med |
Journal -1997 -V ol 314 -P |
1333-1336 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
Van der |
Poel |
С L |
Hepatitis |
С vims |
and blood transfusion |
|
past |
and |
presents |
||||||||||||||
nsks//J Hepatol -1999 -V ol 31 (Suppl |
1) -P 101-106 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
Wejstal R |
Sexual transmission of Hepatitis С vuus//J Hepatol -1999 -Vol 31 -P |
92-95 |
|||||||||||||||||||||
7anetti A R , |
Fanci E , Newell M L |
Mothei-to-infant tiansmission |
o f hepatitis |
С vi |
|||||||||||||||||||
rus//! Hepatol |
-1 9 9 9 -V ol 31 |
(Suppl |
1 ) -P 96-100 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
Tsuda F , |
Okamoto |
H , |
Ulata |
M |
et al |
Deteimination |
of |
antibodies |
to |
IT |
vnus |
(TTV) and application to blood donors and patients with post-tianslusion non-A to G
hepatitis m Japan//J Virol |
Methods -1999 -Vol 77 -P 199-206 |
|
|
|
|
||||
Thomssen |
R , Bonk S , |
Thiele A Density heterogeneities ol hepatitis С vims in hu |
|||||||
man |
seia due to the binding o f beta-lipoproteins and immunoglobulms//Med |
Micro |
|||||||
biol |
Imm -1993 -V ol 182 -P |
329-334 |
|
|
|
|
|
||
Weiner A J , Brauer M J , |
Rosenblatt J et al |
Variable and hypervanable domains aie |
|||||||
found in the legions o f HCV conespondmg to the flavivims envelope and NS1 |
pioteins |
||||||||
and pestivims envelope glvcoprotems//Virology-1991 -V ol 180 -P |
842-848 |
|
|
||||||
Weiner A J , Geysen И М , |
Chnstopherson С |
et al Evidens foi |
immune selection |
of |
|||||
hepatitis С vims (HCV) putative envelope |
glycoprotein variants |
potential |
role |
m |
|||||
chronic HCV infections//Pioc Nat Acad Sci |
U S A -1992 -V ol 89 -P |
3468-3472 |
|
||||||
Zeuzem S |
Clinical implications of hepatitis С vnal kinetics//J Hepatol -1999 -Vol 31 |
||||||||
(Suppl 1) -P |
61-64 |
|
|
|
|
|
|
|
21
Г л а в а 2
ВИРУСЫ ХРОНИЧЕСК0ГО"1ШШ|ТА
{З.Г.Апросина, Т.М.Игнатова)
К настоящему времени идентифицированы 7 вирусов ге патита: A (HAV), В (HBV), С (HCV), D (HDV), Е (HEV), G (HGV) и ТТ (TTV). Роль двух последних вирусов в развитии патологии печени остается недостаточно изученной.
Вирусы гепатита А и Е вызывают только острое заболевание печени с циклическим течением, однако у 1% больных (чаще при гепатите Е у беременных) они ведут к фульминантной пе ченочной недостаточности с летальностью до 80%. После ин фекции к вирусам А и Е формируется пожизненный иммуни тет, определяемый наличием anti-HAV и anti-HEV IgG-антител. Эти вирусы длительно не персистируют и не ведут к развитию хронического гепатита, однако, как показывают наблюдения по следних лет, они могут играть роль запускающих агентов (triggers) в развитии аутоиммунного гепатита.
Хронизация инфекции доказана для HBV, HCV и HDV, ко торый существует в организме только при наличии HBV. Этим вирусам свойственны одинаковые пути распространения (см. главу 1) и длительная персистенция в организме.
Одним из важнейших открытий последних лет является уста новление факта репликации HBV и HCV вне печени (в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения), что позволи ло отказаться от представления о гепатоцитах как единствен - А м месте размножения этих вирусов. Это также способствова ло пониманию патогенеза многосистемности поражения, на блюдаемой при данных инфекциях, и рассмотрению вирусного гепатита не как болезни печени, а как инфекционного заболева ния, или системной (генерализованной) инфекции [Серов В.В. и др., 1983; Серов В.В., Апросина З.Г., 1995].
Касаясь этиологии и патоморфогенеза хронического гепа тита, в том числе механизма вовлечения в процесс многих ор ганов и систем, мы исходим из положения Е.М.Тареева о целе сообразности рассмотрения хронической патологии печени в ряду: острый гепатит - хронический гепатит - цирроз печени - гепатоцеллюлярная карцинома. Обоснованность этого подхода
22
Вирусы хронического гепатита
находит свое подтверждение и в последних исследованиях па тогенеза хронической HBV- и HCV-инфекции, касающихся, в частности, роли персистенции HBV и HCV и иммуноопосредованного повреждения гепатоцитов в развитии не только хрони ческого гепатита и цирроза печени, но и гепатоцеллюлярной карциномы.
2.1. ВИРУС ГЕПАТИТА В
Вирус гепатита В (HBV), впервые идентифицированный в 1965 г. B.S.Blumberg, является основным представителем се мейства гепаднавирусов, в которое также входят следующие виру сы: гепатита сурков, гепатита сусликов, гепатита древесных бе лок, гепатита пекинских уток, гепатита цапель.
Изучение организации генома HBV позволило уточнить его биологию, механизмы репликации, взаимодействия с рецеп торами гепатоцита при внедрении в клетку и образования му тантов.
HBV (частица Дейна) - сфе рическая частица диаметром 42 нм, состоит из ядра-ну клеотида, внутри которого на ходится двухцепочечная ДНКполимераза. В состав нуклео тидного белка НВе Ag входит НВе Ag. Внешняя оболочка об разована поверхностным анти геном - HBs Ag.
Геном вируса представлен
двухцепочечной кольцевой |
мо |
HBeAq |
||||
лекулой ДНК, которая состоит |
ОРС-Х |
|||||
Приблизительно ИЗ 3200 ну- |
рис 2 1 Схема строения генома HBV, на |
|||||
КЛеотидов. |
Наружная |
минус- |
которой показаны 4 открытые рамки счи- |
|||
Цепь |
длиннее |
внутренней |
тывания (ОРС), полимераза (Р), поверх- |
|||
п л ю г |
ттртттуг |
им |
1<ч |
A S M |
R |
ностный антиген, ядерный антиген (X), а |
П |
и |
|
15-45%. |
В |
также npe-S1-и пре-32-участки (по Ш Шер- |
ДН К HBV идентифицированы
4 гена (S, С, Т, X). Кроме
того, в геноме вируса определены последовательности ДНК, от ветственные за синтез белков и репликацию вируса. Открытые рамки считывания определенных генов частично перекрывают Друг друга, что обеспечивает высокую информационную ем кость генома HBV (рис. 2.1).
23
Хронический вирусный гепатит
Ген S кодирует полипептид HBs Ag, которому предшеству ют две зоны: pre-S} и pre-S2 - Зона pre-Sj кодирует белок, при крепляющийся к рецептору IgA на поверхности гепатоцита, способствуя проникновению вируса в клетку. Pre-S2 несет ин формацию об участке связывания с полимеризованным альбу миновым рецептором, локализованным также на гепатоците.
Частицы HBs Ag имеют поверхность со сложным антиген ным составом, что привело к выделению 9 антигенных детер минант. Общая детерминанта обозначается буквой а. Другие поддетерминанты обозначаются как d, у, w, z. К 4 основным детерминантам относятся adw, adz, ayw и ayz. Они генетически устойчивы и играют большую роль в эпидемиологических ис следованиях. При сравнительном изучении геномов установле ны 6 генотипов HBV (А - F) и их взаимосвязь с серологиче скими подтипами (антигенными детерминантами) [Norder Н., 1992, 1994].
Ген С кодирует белок нуклеокапсида-НВс Ag. Перед ге ном С расположена зона рге-Соге. Синтезированный на ее основе белок является регуляторным или сигнальным в синтезе ядерного антигена - НВе Ag. Ген Р кодирует предполагаемую ДНК-полимеразу. Ген X отвечает за синтез белка с транскрипци онной трансактивирующей функцией, возможно, связанной с репликацией вируса.
Репликация генома HBV начинается с проникновения вириона в гепатоцит с разрушением внешней оболочки частицы Дейна. При помощи ДНК-полимеразы происходит достройка одноцепочечных участков короткой цепи HBV DNA с образо ванием РНК-репликативного посредника (прегенома) с одно временной транскрипцией и трансляцией, с синтезом вирусспецифических белков.
Образовавшийся пренуклеотид включает в себя прегеномную РНК и ДНК-полимеразу.
Следующим этапом репликации является обратная транс крипция, т.е. синтез полной цепи ДНК на РНК-матрице при помощи вирусспецифической ДНК-полимеразы, обладающей свойствами обратной транскриптазы (ревертазы), с последую щим разрушением прегеномной РНК. Затем на минус-цепи ДНК HBV происходит синтез неполной цепи ДНК HBV. Обра зовавшаяся кольцевая структура ДНК HBV вместе с ДНКполимсразой включается в нуклеокапсид вируса и мигрирует в цитоплазму гепатоцита, где формируется наружная оболочка
24
Вирусы хронического гепатита
вируса, состоящая из HBs Ag и липидов клетки. Как только новая вирусная частица выходит из гепатоцита, синтез плюсцепи ДНК прекращается. Различия во времени выхода из гепа тоцита вирусных частиц определяет вариабельность длины плюсцепи ДНК HBV. HBV ДНК может интегрироваться в геном ге патоцита. Синтез белков HBV регулируется на уровне транскрип ции и трансляции. Усилители транскрипции активируют экс прессию генов вируса, действуя преимущественно в клетках печени.
На протяжении длительного времени считалось, что гепатоциты являются единственными клетками организма, где может происходить синтез HBV, однако идентификация последова тельностей ДНК (в частности, РНК-отрицательного реплика тивного посредника) и белков вируса в клетках почек, подже лудочной железы, кожи, костного мозга, в мононуклеарных клетках периферической крови, селезенки и лимфатических узлов опровергла это положение. Вместе с тем доказано, что максимальная экспрессия генов HBV, и прежде всего S-гена, происходит только в печени, возможно, под влиянием стеро идных гормонов.
Особого внимания заслуживают мутанты вируса гепатита В. На протяжении HBV-инфекции возможно появление вариан тов вируса гепатита В, отличающихся от прототипных штаммов вируса по нуклеотидным последовательностям ДНК. Возмож ность мутаций ДНК-содержащего HBV связана с использованием им для своей репликации РНК и обратной транскриптазы.
Идентифицировано несколько мутантных штаммов HBV, ко торые вызывают изменения свойств вируса, его антигенов или тече ния инфекционного процесса (взаимодействия "хозяин-вирус"), в том числе "избегание" вирусом иммунной атаки хозяина.
Мутации идентифицированы в рге-Соге/Соге-гене, S-гене, X- гене и P-гене (гене полимеразы) [Brunetto M.R. et al., 1999].
Мутации в pre-С зоне HBV приводят к нарушению секреции НВе Ag, являющегося продуктом продолжающейся трансля ции указанной зоны. Мутация точечная и заключается в за мене гуанина на аденин в нуклеотиде 83, что приводит к обра зованию блокирующего клона (стоп-кодона) в положении 28 [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999]. НВе Ag-отрицательный мутант выявляется у больных преимущественно в период элиминации НВе Ag, когда отмечается наибольшая активность болезни пе чени (в сыворотке крови обнаруживаются anti-HBe при нали-
25
Хронический вирусный гепатит
чии HBV ДНК). В ряде стран (Израиль, Япония) НВе Ag-отри цательный мутант находят при фульминантном течении болез ни печени, однако в других странах (Франция, США) такой зависимости не наблюдается.
Установлено, что у одних и тех же больных могут обнару живаться смешанные вирусные популяции ("дикий" тип и НВе Ag-отрицательный мутант). По мере удлинения течения болез ни отмечается увеличение процента содержания мутанта, кото рый в некоторых случаях может полностью и необратимо заме нить дикий тип вируса. Сохраняя репликативную активность, мутант остается патогенным и влияет на ответ на терапию (интерферон), если достигает уровня более 20% общей вире мии. У больных с поздними стадиями хронического гепатита В снижение ответа на интерферон при наличии мутантов обус ловлено нарушением Т-клеточного ответа [Naumov N.V. et al., 1995J. Появление pre-С мутантов на фоне лечения обычно ука зывает на то, что элиминация вируса не будет достигнута. Pre-С мутанты могут обнаруживаться у бессимптомных HBs Ag-носителей [Acarca U.S. et al., 1994].
Мутации в core-promoter зоне часто обнаруживаются при НВе Ag-отрицательном хроническом гепатите В, преимуще ственно при инфицировании генотипом вируса, который пред отвращает возникновение мутации в pre-С зоне. Показано, что после сероконверсии НВе Ag подавляющее большинство боль ных имели core-promoter или pre-С мутации, однако большин ство из них находились в устойчивой ремиссии болезни [Chan H.L.Y. et al., 1999].
Мутации S-гена выявляются у детей, рожденных от мате рей—носительниц HBs Ag, которые становились HBs Ag-поло жительными, несмотря на вакцинацию против гепатита В при рождении. Мутация обусловлена заменой глицина на аргинин в положении аминокислоты 145. Предполагают, что этот му тант имеет HBV с необычным эпитопом, который не нейтра лизуется антителами к "а" детерминанте HBs Ag, входящего в коммерческие вакцины против гепатита В.
Гепатит В2 - вариант гепатита В, впервые описанный фран цузским исследователем П.Курсаже в 1987 г.: у детей, про живающих в Сенегале и ранее вакцинированных против гепа тита В, несмотря на наличие у них anti-HBs, была зарегистри рована острая инфекция с появлением HBs Ag в отсутствие anti-HBc. Случаи острого гепатита В2 были зарегистрированы в
26
Вирусы хронического гепатита
США Италии и других странах. В отношении этиологии гепа тита В2 высказывается два предположения: роль мутанта (мутация крайне неустойчива, с возвратом к "дикому" штамму HBV); характерное сочетание маркеров инфицирования (HBs Ag без anti-H Bc) обусловлено индивидуальными особенностями им мунной системы заболевшего.
Мутации Х-гена, при которых частично или полностью вы падает Х-регион, приводят не только к отсутствию выработки Х-антигена, но и к значительному снижению экспрессии ви русных генов и репликации, что связано с важной ролью X- антигена в экспрессии вирусных генов и репликации дикого типа HBV [Chedid A. et al., 1991; Holstege A. et al., 1994]. Высо кая частота обнаружения мутантов HBV с делецией Х-антигена у больных гепатитом ни А ни В и у больных с изолированным НВе АЬ в сыворотке крови позволяет предположить, что эти вирусные мутанты встречаются значительно чаще, чем другие мутанты HBV (pre-С, S). Таким образом, мутации в прекоровой зоне и в Х-регионе изменяют мишень для иммунной системы, что позволяет вирусу избегать иммунного надзора и элимина ции.
М утации гена полимеразы (Р). При лечении аналогами нуклеозидов (фамцикловиром и ламивудином) больных ХГ-В, у которых развивается резистентность к этим препаратам, возни кают мутанты HBV, локализующиеся в обратной транскриптазе [Ling R. et al., 1996; Bartholomeus A. et al., 1997]. При примене нии ламивудина эти мутации приводят к изменению амино кислотного состава на участке YMDD (последовательность аминокислот тирозин - метионин - аспартат - аспартат): за мене метионина на валин at residue 552 = 552, сопровож дающейся заменой лейцина на метионин at residue 528, замене метионина на изолейцин at residue 552 [Poch О. et al., 1989].
Изменение свойств обратной транскриптазы ведет к сни жению репликации вируса в гепатоцитах, однако мутантные штаммы резистентны к ламивудину. После прекращения лече ния этим препаратом число больных с YMDD штаммом сни жается, определяются смешанные популяции YMDD и дикого штамма HBV и восстанавливается чувствительность к селек тивным препаратам.
Мутации, сочетающиеся с фамцикловиром, характеризуют ся другими (чем YMDD) изменениями, которые сочетаются с отсутствием продукции HBs Ag [Pichoud С. et al., 1999]. Боль
27