5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2
.pdfХронический вирусный гепатит
Рис 4 1 0 Желудок Лимфоплазмоцитарная и макрофагальная инфильтрация слизис той оболочки, деструкция и атрофия же лез Окраска гематоксилином и эозином
ровать вирусный агент не удалось, однако, на наш взгляд, ретроспективно нельзя исклю чить роль HCV (исследование сыворотки крови на наличие которого в то время было не возможно), в частности на основании многосистемности поражения и обнаружения в ткани печени лимфоидных фол ликулов [Апросина З.Г. и др., 1984].
В развитии АИТ-1 показала роль вируса гепатита A (HAV) и вируса Эпштейна-Барр (EBV).
<200 |
|
Представляются весьма убеди |
||
|
|
тельными данные, полученные |
||
|
|
итальянскими |
авторами, кото |
|
|
|
рые на протяжении 4 лет про |
||
|
|
следили 58 близких родствен |
||
|
|
ников 13 больных АИГ-1. В этот |
||
|
|
период у 2 из 3 родственников, |
||
|
|
заболевших |
субклиническим |
|
|
|
острым вирусным гепатитом А, |
||
|
|
развился АИГ-1, при этом про |
||
|
|
слежено исчезновение появив |
||
|
|
шихся в острой стадии анти- |
||
|
|
HAV IgM и появление анти- |
||
|
|
HAV IgG [Vento S. et al., 1991]. |
||
Рис |
4 11 Тонкая кишка Резко выражен |
Развитие АИГ-1 у 2 из 7 род |
||
ная |
лимф оплазмоцитарная инфильтра |
ственников, |
заболевших |
ин |
ция слизистой оболочки и подслизистого |
фекционным |
мононуклеозоМ, |
||
слоя с деструкцией многих желез Окрас |
||||
ка гематоксилином и эозином х200 |
также характеризовалось |
ис |
||
|
|
чезновением |
EBV-VCA |
IgM |
при сохраняющихся EBV-VCA IgG и EBV-EA IgG [Vento S. et al., 1995]. До инфекции у всех лиц с развившимся АИГ был выяв лен дефект супрессорных Т-лимфоцитов, контролирующих иммунный ответ на ASGPR. Авторы считают, что у лиц с гене тическим предрасположением HAV и EBV могут быть залус' кающими факторами АИГ [Vento S. et al., 1991, 1995J. Развитие АИГ вследствие острой HAV-инфекции было прослежено также 178
Своеобразие клинических проявлений
другими авторами [Huppeitz Н.К. etal., 1995].
Такое же предположение высказывается в отношении
роли вируса гепатита Е (HEV),
который, как полагают, в не эндемичных регионах может передаваться парентеральным путем. По данным шведских исследователей, анти-HEV IgG в сыворотке крови были обна ружены в 12 из 25 случаев ау тоиммунных болезней печени, в том числе у 46% больных АИГ [Sylvan S.P.E. et al., 1995]. Согласно нашим наблюдениям, анти-HEV IgG были выявлены у 9 из 44 больных АИГ, сыво ротки которых были отрица тельными на маркеры HBV и HCV [Михайлов М.И. и др., 1999].
В последние годы получены данные об обнаружении HGVинфекции (HGV RNA) при АИГ-1,2,3 типов с частотой
6,7; 10,5 и 12,5% соответственно [Haringlake S. et al., 1996], од нако установлено, что HGV не является этиологическим фактором АИГ [Alvarez F. et al., 1999]. В литературе привлека ется внимание к изучению роли в развитии аутоиммунных бо лезней и ряда других вирусов, в частности кори, иммунодефи цита человека, ретровирусов [Czaja A.Y. et al., 2000].
Таким образом, к настоящему времени получены данные, ко торые свидетельствуют о том, что вирусы гепатита и другие гепатотропные вирусы в зависимости от ответа хозяина (обусловлен ного генетически) могут вызывать развитие различных форм хро нического гепатита: I - хронический вирусный гепатит (В, С, D) - пРи персистенции агента и незначительной роли аутоиммунных нарушений; II АИГ - выраженные аутоиммунные реакции в от сутствие персистенции агента, который играет роль запускающего
Фактора (HAV, HBV, EBV; возможно, HEV); III АИГ - выра- и*
179
Хронический вирусный гепатит
женные аутоиммунные реакции в сочетании с хронической ви русной инфекцией (персистенция агента: HBV, HDV, HCV).
По данным клиники им. Е.М.Тареева, при обследовании 77 больных АИГ были обнаружены анти-HCV и HCV RNA у 7 (9%), серологические маркеры предшествующей HBV-инфек ции у 5 (6%), отсутствие маркеров HBV и HCV у 65 (85%) больных [Филатова А.Д., неопубликованные наблюдения].
По данным клиники Мейо, у 4 % больных АИГ выявляются истинные положительные реакции на анти-HCV и у 4% име ются серологические маркеры предшествующей HBV-инфек- ции [Czaja A.Y., 1996]. В то же время при хронических вирусных гепатитах частота выявления аугоантител широко варьирует: чаще ANA и SNA обнаруживаются изолированно и в титрах не выше 1:80, однако в среднем значительные титры ANA и/или SMA при сутствуют у 20-40% больных хроническим гепатитом В или хрони ческим гепатитом С, a LKM-1 - у 6% больных хроническим гепа титом С [Czaja A.Y. et al., 1995; Cassani F. et al., 1997]. У больных с диагнозом определенного АИГ сывороточные титры SMA и ANA составляют 1:160 и 1:320 соответственно, а у 60% из них те и дру гие выявляются одновременно [Czaja A.Y., 1996].
1
4.5.3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Болезнь поражает лиц обоего пола (чаще женщин) и может развиться в любом возрасте. Распределение возраста к началу болезни: наиболее высокая частота у лиц пубертатного возраста и между 40-60 годами жизни. АИГ характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тя желого, иногда фульминантного гепатита с наличием или от сутствием внепеченочных признаков. При первом обследова нии клинические признаки цирроза печени обнаруживают у 25% больных, при первой биопсии цирроз выявляется у 85% больных [Johnson P.Y., McFarlane I.G., 1993]. Внепеченочные проявления (аутоиммунные синдромы) наблюдаются у 48% боль ных АИГ, могут касаться всех органов и систем, их возникнове ние обусловлено генетически. При АИГ наблюдаются следующие внепеченочные проявления: лихорадка, кожные васкулиты, артралгии и артриты, миалгии, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, первичная легочная гипертен зия, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хашимото, гломерулонефрит, люпус-нефрит, тубулоинтерстициальный неф' 180
Своеобразие клинических проявлений
рит, синдром Шегрена, язвенный колит, болезнь Крона, са харный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тром боцитопения, гиперэозинофильный синдром и др.
Со стороны лабораторных показателей выявляются следующие изменения: цитопении при наличии спленомегалии, эозинофилия (от 9 до 48%), часто в сочетании с Кумбс-положительной гемоли тической анемией; положительный LE-клеточный тест. Гипергаммаглобулинемия до 5-8-9 г/л, чаще сочетающаяся с нарастанием IgG; положительный ревматоидный фактор [Boyer Y.L., Miller D.Y., 1987J.
Морфологические изменения печени при АИГ являются ха рактерными, но неспецифическими: картина хронического ге патита высокой степени активности (перипортальный или сту пенчатый некроз, преимущественно лимфоплазмоцитарная ин фильтрация с центропортальными мостовидными некрозами или без них). Могут обнаруживаться признаки лобулярного гепати та с выраженной плазматической реакцией, образование розе ток. При спонтанной или лекарственной ремиссии наблюдает ся снижение активности гепатита [Desmet V.Y. et al., 1994].
Следует отметить, что описанные выше внепеченочные прояв ления, изменения лабораторных показателей, морфологические изменения печени при АИГ наблюдаются также с различной час тотой у больных хроническим гепатитом В и С (см. главу 5). Та ким образом, можно говорить об отсутствии специфических приз наков, симптомов, изменений печеночных проб и морфологиче ских признаков, специфичных для АИГ [Alvarez F. et al., 1999].
Отмечаются некоторые особенности АИГ у детей, у 38% из ко торых обнаруживаются LKM-1; от 50 до 65% имеют острое начало болезни, в некоторых случаях по типу фульминантного гепатита. При первом обследовании цирроз печени обнаруживают у 69% детей, страдающих АИГ-1, и у 38% с АИГ-2. У детей с АИГ часто обнару живают изменения холангиограммы, характерные для первичного склерозирующего холангита, однако только у 35% из них имеется воспалительное заболевание кишечника [Gregorio G.V. et al., 1997].
4-5.4. ДИАГНОЗ
Международная группа по изучению АИГ предложила [John son P.Y., McFarlane I.G., 1993] и позднее подтвердила [Alvarez F. et 1999] диагностические критерии этого заболевания, выделив При этом диагноз "определенного АИГ" и "вероятного АИГ". Для постановки диагноза "определенного АИГ" требуется от сутствие в анамнезе гемотрансфузий, недавнего приема гепато-
181
Хронический вирусный гепатит
токсических лекарств, злоупотребления алкоголем, сывороточ ных маркеров вирусов гепатита (анти-HAV IgM, HBs Ag, НВс Ab IgM, анти-HCV и HCV RNA), уровни у-глобулинов и IgG, более чем в 1,5 раза превышающие нормальные, титры ANA, SMA, LKM-1 выше 1.80 у взрослых и 1:40 у детей, преоблада ние повышения AJIT, ACT над повышением ЩФ.
Диагноз "вероятного АИГ' ставят в тех случаях, когда имеются признаки АИГ, но их недостаточно для определенного диагноза. Например, у этих больных имели место злоупотребления алкого лем или прием гепатотоксических лекарств; обнаружены более низкие уровни у-глобулинов или аутоантител и т.д. Однако под черкивается, что гистологические критерии для "определенного" и "вероятного" диагноза одинаковы (межуточный гепатит умерен ной или тяжелой активности с лобулярным гепатитом либо цен тропортальным мостовидным некрозом или без них, отсут ствие поражения желчных протоков, гранулем и других изме нении печени, свойственных ее поражению другой этиологии).
Балльная система оценки для диагностики АИГ (Между народная группа по изучению АИГ) представлена в табл. 4.19 [Alvarez F. et al., 1999].
Т а б л и ц а 4.19. Пересмотренная балльная система оценки для диагностики аутоиммунного гепатита (ЩФ - щелочная фосфатаза, ACT - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - апанинаминотрансфераза, ANA - антинуклеарные антитела, SMA - антите ла к гладкой мускулатуре LKM-1 - печень-почки микросомальные антитела 1-го типа)
П а р а м е тр ы /п р и зн а ки |
|
Баллы |
|
Женский пол |
|
|
+2 |
ЩФ ACT (или АЛТ) соотношение |
|
|
|
<1,5 |
. , |
|
+2 |
1,5 -3,0 |
|
|
0 |
>3 |
|
|
-2 |
Сывороточные глобулины или IgG выше нормы |
i |
г |
|
>2 |
|
|
+3 |
1,5 -2,0 |
|
|
+2 |
1 0 -1,5 |
|
|
+1 |
<1,0 |
|
|
0 |
ANA, SMA или LKM-1 |
|
|
|
V |
оо о |
t
+3
1 |
80 |
, |
, |
, |
+2 |
|
1 |
40 |
|
|
|
+1 |
|
<1 40 |
|
|
|
0 |
___ |
182
Своеобразие клинических проявлений
Продолжение табл |
4 19 |
||
Параметры/признаки |
|
Баллы |
|
АМАположительные |
|
- 4 |
|
Маркеры вирусов гепатита |
|
|
|
положительные |
|
-3 |
|
отрицательные |
|
+3 |
|
Прием лекарств |
|
|
|
имел место |
|
- 4 |
|
отсутствовал |
|
+1 |
|
Средние дозы употребления алкоголя |
|
|
|
<25 г/день |
|
+2 |
|
>60 г/день |
|
-2 |
|
Гистология печени |
|
|
|
межуточный гепатит |
|
+3 |
|
преимущественно лимфоплазмоцитарный инфильтрат |
|
+1 |
|
образование розеток |
' |
+1 |
|
отсутствие вышеуказанных признаков |
|
- 5 |
у |
изменения желчных протоков |
|
- 3 |
|
другие изменения |
|
- 3 |
|
Другие аутоиммунные болезни |
|
+2 |
|
Необязательные дополнительные параметры |
|
|
|
серопозитивность на другие определяемые антитела |
|
+2 |
|
HLA DR3 или DR4 |
|
+1 |
|
Ответ на лечение |
|
|
|
полный |
|
+2 |
|
обострение* |
|
+3 |
|
Интерпретация суммы баллов |
|
|
|
до лечения |
|
|
|
определенный АИГ |
|
>15 |
|
вероятный АИГ |
- |
10 -15 |
|
после лечения |
|
10 -15 |
|
определенный АИГ |
|
>17 |
|
вероятный АИГ |
|
12-17 |
|
Обострение, наступившее у больных с полным начальным ответом в процессе снижения дозы или после отмены препаратов
Каждому признаку заболевания присваивается определенное количество баллов в соответствии с его предполагаемым значе нием, до и после лечения кортикостероидами подсчитывается общая сумма баллов. Оценка баллов, касающаяся сывороточ ных маркеров вирусов гепатита, одинакова для определенного
183
Хронический вирусный гепатит
и вероятного АИГ. Если предполагается вирусная этиология болезни, несмотря на отрицательные результаты исследования маркеров HAV, HBV и HCV, рекомендуется дополнительное исследование сыворотки крови на маркеры вируса ЭпштейнаБарр и цитомегаловируса.
Диагноз АИГ может представлять трудности, обусловленные рядом факторов. При отсутствии у больных ANA, SMA и LKM-1 в распознавании болезни может помочь комбинация следую щих признаков: изменение печеночных проб, выраженная гипергаммаглобулинемия и селективное повышение IgG, другие аутоиммунные нарушения у больного или его близких род ственников, данные гистологического исследования ткани пе чени и исключение болезни печени другой этиологии.
В практике врача возникает необходимость проведения диффе ренциального диагноза между АИГ и системной красной волчан кой, что возможно на основании отсутствия при последней SMA и АМА и сколько-нибудь значимых изменений печени за исклю чением редких случаев сочетания системной красной волчанки и хронического активного гепатита [Апросина З.Г., 1981].
Дополнительно следует остановиться на трудностях раз граничения АИГ и хронического вирусного гепатита, при ко тором, как указывалось выше, обнаруживаются ANA и/или SMA, у части больных - в высоких титрах. В то же время в от личие от АИГ при хроническом вирусном гепатите редко выяв ляются pANCA, исследование которых рекомендуется для раз граничения этих заболеваний [Alvarez F. et al., 1999]. Необхо димо принимать во внимание существование АИГ в сочетании с HBVили HCV-инфекцией, что послужило основанием рас сматривать эти сочетания как вариантные синдромы (или син дромы перекреста) АИГ и хронического вирусного гепатита [Czaja A.Y., 1999; Alvarez F. et al., 1999]. В литературе, как пра вило, отсутствуют указания по обозначению (формулировке диагноза) таких сочетаний. Для АИГ-2 с наличием HCV-инфек ции предлагается обозначение "АИГ-2Ь"; для сочетания АИГ-1 с HCVили HBV-инфекцией обозначение не предлагается. В свя зи с идентификацией этиологического агента (вирусов гепатита) У ряда больных АИГ возникает вопрос о правомочности исполь зования в таких случаях термина "АИГ", который в настоящее время определяется как заболевание неизвестной этиологии. Можно полагать, что в будущем, по мере накопления данных о роли вирусов гепатита, других гепатотропных вирусов, лекарств 184
Своеобразие клинических проявлений
и других агентов в развитии АИГ, станет необходимым пере смотр определения АИГ, в том числе с учетом его этиологии.
Помимо АИГ в сочетании с инфекцией вирусов гепатита, к ва риантным синдромам (или синдромам перекреста) относят соче тание АИГ и ПБЦ, АИГ и аутоиммунного холангита, АИГ и ПСХ, в распознавании которых ведущее значение придается мор фологическому исследованию печени (обнаружение признаков АИГ и поражения желчных протоков), а при подозрении на ПСХ - эн доскопической ретроградной холангиографии. Среди других холестатических синдромов, перекрещивающихся с АИГ, выделяют холестатический АИГ (выявляемый у 10% больных АИГ, у кото рых имеет место повышение ЩФ и у-глютамилтранспептидазы в отсутствие гистологических признаков ПБЦ и ПСХ), а также АИГ, положительный на антимитохондриальные антитела.
Рад признаков АИГ (нарастание IgG, аутоантитела, гистоло гические признаки межуточного гепатита) наблюдаются с раз личной частотой и выраженностью при широком спектре других болезней печени. В клинической практике дифференциальный диагноз АИГ должен учитывать признаки, характерные для других хронических заболеваний печени: болезни Вильсона-Коновалова (кольцо Кайзера-Флейшера, снижение уровня церулоплазмина сыворотки крови), лекарственного гепатита (прием сульфанил амидов, изониазида и др.); ПБЦ (высокие титры антимитохондриальных антител); ПСХ (результаты эндоскопической ретроград ной холангиографии); алкогольной болезни печени (анамнез, при знаки хронического алкоголизма, данные биопсии печени), неал когольного стеатогепатита (данные биопсии печени).
4.5.5. ЛЕЧЕНИЕ
В течение последних десятилетий накоплен большой опыт ле чения АИГ иммуносупрессивными препаратами. Первые публи кации, касающиеся применения при АИГ кортикостероидов (в том числе в комплексе с азатиоприном или 6-меркаптопурином) в клинике им. Е.М.Тареева, относятся к 1970 г. [Апросина З.Г., Мухин А.С., 1970; Апросина З.Г. и др., 1970].
Механизмы, путем которых один преднизолон (ПЗ) или в сочетании с азатиоприном (АЗ) влияет на патогенез АИГ, не достаточно изучены. Предполагают, что кортикостероиды мо- ^ способствовать снижению распознавания и пролиферации Иммуноцитов, сенсибилизированных к аутоантигену, путем ин дукции относительной лимфоцитопении и/или изменения от
185
Хронический вирусныи гепатит
ношения С04+клеток/С08+клеток в периферической крови. Азатиоприн, как аналог пурина, вмешивается в метаболизм нук леиновой кислоты и клеточную пролиферацию. Это действие мо жет ингибировать клональную экспансию цитотоксических Т- клеток и изменять популяцию эффекторных клеток в ткани печени. Если, как это предполагается, зависимая от антител клеточно-опосредованная цитотоксичность является важным патогенетическим механизмом при АИГ, то ПЗ препятствует этому процессу путем снижения продукции IgG плазматиче скими клетками и путем повышения неантигенной специфи ческой функции супрессорных Т-клеток. Допускается зависи мость описанных механизмов от доз ПЗ и АЗ, эффекты кото рых в общепринятых дозах не всегда коррелируют с эффектом в максимальных дозах. В ответе на лечение придается значение
ифакторам хозяина, включая статус HLA и зависящую от пола
ивозраста иммунореактивность [Czaja A.Y., 1999].
Т а б л и ц а 4.20. Схемы лечения тяжелой ф ормы АИГ иммуносупрессантами и противопоказания к их использованию [Summerskill W.H.Y. et al., 1974; Czaja A.Y., 1991]
Преднизолон и азатиоприн |
|
|
Преднизолон |
|
||
(суточные дозы и схема) |
(суточные дозы и схема) |
|||||
Преднизолон |
|
Преднизолон |
, |
|
||
30 |
мг - |
1-я неделя |
60 |
мг - |
1-я неделя |
|
20 |
мг - |
2-я неделя |
40 |
мг - |
2-я неделя ! |
|
15 |
мг - |
3-я и 4-я недели |
30 |
мг - |
3-я и 4-я недели |
|
10 мг - |
поддерживающая доза |
20 |
мг - поддерживающая доза |
|||
Азатиоприн 50 мг постоянно после 1-й |
|
|
|
|
||
недели |
|
|
|
|
|
|
Относительные противопоказания |
От носит ельны е прот ивопоказания |
|||||
л ей ко п ен и я, |
б ерем ен н ость , зл о кач е |
постменопауза, остеопороз, |
диабет, |
|||
ств ен н ая |
опухоль, кратковрем енное |
артериальная гипертензия, |
симптомы |
|||
л ечен и е |
|
|
гиперкортицизма |
|
При ЛИГ средней степени активности, в отсутствие персистен ции вирусной инфекции, в том числе при выявлении маркеров ин фекции в прошлом (HBs Ag-; HBs Ab+; НВс Ab IgM, а н т и - H A V IgM-), назначаются в суточных дозах. ПЗ 30-40 мг с п о с л е д у ю щ и м снижением до 5-10-15 мг или ПЗ 10-20 мг в сочетании с АЗ 50100 мг; поддерживающие дозы ПЗ 5-10 мг, АЗ 25-50 мг.
Для лечения тяжелой формы АИГ (10-кратное повышение ACT или ее 5-кратное повышение при двукратном нарастании У'
186
Своеобразие клинических проявлений
глобулинов, мостовидные или мультилобулярные некрозы в ткани печени) используются схемы, предложенные исследователя ми клиники Мейо [Summerskill W.H.Y. et al., 1974; Czaja A.Y., 1997] и в течение многих лет применяемые в клинике им. Е.М.Тареева [Тарсев Е.М., Апросина З.Г., 1980, Апросина З.Г., 1981, Апросина З.Г. и др., 1985] - см. табл. 4.20.
Рекомендованы также схемы постепенного (в течение 6 нед) снижения дозы и отмены препаратов (табл. 4.21).
Т а б л и ц а 4.21. Схемы отмены препаратов и контроль [Czaja A.Y., 1991]
Преднизолон и азатиоприн |
|
|
|
Преднизолон |
||
(суточные дозы и продолжительность) |
(суточные дозы и продолжительность) |
|||||
Преднизолон |
|
|
|
15 |
мг - |
1 нед |
7,5 м г - 2 нед |
к< |
|
10 |
мг - |
1 нед |
|
5 м г - 2 |
нед |
v |
* |
5 |
м г - 2 нед |
|
2,5 м г - 2 |
нед |
|
|
2,5 |
мг - |
2 нед |
Прекращение |
|
|
Прекращение |
|||
Азатиоприн |
|
' |
' |
|
|
|
50 мг - 3 нед |
' ’ |
|
|
|
|
|
2 5 м г - 3 н е д |
|Г |
|
|
|
|
|
Прекращение |
|
|
|
|
|
Сывороточные уровни билирубина, ACT, у-глобулинов ис следуются на 3, 6, 9, 12-й неделях, затем каждые 6 мес не ме нее года, затем с годичным перерывом.
Как следует из табл. 4.21, при снижении дозы или отмене препаратов проводится динамическое исследование уровней билирубина, ACT, у-глобулинов с целью своевременного выяв ления обострения болезни и коррекции лечения, иногда возврата к начальным дозам.
При АИГ, сочетающимся с персистенцией вирусной инфекции
(HBs Ag+, анти-HCV-f, HCV RNA+) - синдроме перекреста ^ИГ и ХВГ, лечение представляет значительные трудности. Назначение интерферона может привести к нарастанию ауто иммунных нарушении, утяжелению течения и прогрессирова нию болезни. В то же время известно, что иммунодепрессанты способствуют усилению репликации вирусов гепатита и могут ^Казаться неэффективными. Выбор тактики лечения таких °льных требует оценки проявлений болезни, обусловленных СаМим вирусом или индуцированных им аутоиммунных нару-
187