- •Евсютина ЮлияВикторовна Клинико-морфологическиехарактеристики гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни, рефрактернойклечению ингибиторамипротоннойпомпы
- •Оглавление
- •Глава1обзорлитературы…………………………………………….. 10
- •Актуальностьтемы
- •Цельисследования
- •Задачи исследования
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Реализациярезультатов исследования
- •Публикации
- •Объемиструктура диссертации
- •Глава1.Обзор литературы
- •Гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь–«заболеваниеXxIвека»
- •Формыгастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- •Причины рефрактерноготеченияГэрб
- •Роль24-часовой рН-импедансометрии пищеводавдиагностикерефрактерной гэрб
- •Другиефакторы,предопределяющиерефрактерноетечениеГэрб
- •Новый взгляднапроблемурефрактерноготеченияГэрб
- •Глава2общаяхарактеристика обследованныхпациентовиметодовисследования
- •Критериивключениявисследование:
- •Критерииисключенияизисследования:
- •Планобследованияпациентов
- •Клиническоеобследование
- •Лабораторноеобследование
- •Методикаопределенияуровнясистемныхцитокинов
- •Подготовительныйэтап
- •Определение уровня цитокинов с помощью метода проточнойцитофлоуриметрии
- •Инструментальноеобследование
- •Электрокардиография(экг)
- •Принцип метода
- •АппаратдляпроведениярН-импедансометрии
- •МетодикапроведениярН-импедансометрии
- •АнализданныхрН-импедансометрии
- •Показатели рН-импедансометрии пищеводавнорме
- •Эзофагогастродуоденоскопия
- •Морфологическоеисследование
- •Рентгенологическоеисследованиепищеводаижелудка
- •Статистическиеметоды
- •Глава3клинико-морфологические характеристикипациентовсгастроэзофагеальной рефлюксной болезнью,рефрактернойклечениюингибиторамипротоннойпомпы
- •Демографическиехарактеристикипациентовосновнойиконтрольнойгрупп
- •Клиническиехарактеристики пациентовосновнойиконтрольныхгрупп
- •Длительностьтечениязаболевания
- •Основныесимптомыгастроэзофагеальной рефлюксной болезниупациентов,основнойиконтрольной групп
- •Пищеводныежалобы
- •ВнепищеводныепроявленияГэрб
- •Диспепсическиежалобы
- •Правое подреберье 0
- •Влияниеобразажизнинатечениегастроэзофагеальной рефлюкснойболезнииответналечение
- •СопутствующиезаболеванияупациентовсГэрб
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •АнализпоказателейрН-импедансометрииупациентовсгастроэзофагеальной рефлюксной болезнью,рефрактернойклечению ингибиторамипротоннойпомпы
- •Показатели объемногоихимическогоклиренсапищевода
- •Количественноераспределениерефлюксов поуровню кислотностиприизмерениирНвзонена5 смвыше нпс
- •Количественноераспределениерефлюксов поуровню кислотностиприизмерениирНвзонена15смвыше нпс
- •Количественноераспределениерефлюксов посоставувзонена5смвышеНпс
- •Количественноераспределениерефлюксов посоставувзонена15смвышеНпс
- •Общеевремяэкспозиции болюсавпроксимальномидистальномотделахпищевода
- •Индекссимптомаивероятностьассоциации симптомасразличнымитипамирефлюксов
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Эндоскопическиеирентгенологическиехарактеристики пациентов
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Морфологическиеизмененияслизистойоболочки пищеводаупациентовосновнойиконтрольной групп
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Клинический пример№1
- •Клинический пример№2
- •Цитокиновыйпрофильупациентовсгастроэзофагеальной рефлюкснойболезнью
- •УровеньциркулирующихцитокиновупациентовсразличнымиформамиГэрб
- •Уровеньциркулирующихцитокиновупациентов основнойиконтрольной групп
- •Частотарецидива,%
- •Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
- •Глава4обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
- •Приложения Приложение1
Морфологическиеизмененияслизистойоболочки пищеводаупациентовосновнойиконтрольной групп
Морфологическоеисследованиебиоптатовслизистойоболочкипищеводабылопроведеноу42пациентов (22изосновнойгруппыи20–из контрольной).
Приизучениибиоптатовоценивалисьтакиехарактеристики,как:степеньвыраженностивоспаленияиактивностьвоспалительногопроцесса(повыраженностиинфильтрациилимфоплазмоцитарнымиэлементамииполиморфноядернымилейкоцитами,наличиюлейкопедезаэпителияиочаговинтраэпителиальныхлимфоцитов,расширениюиполнокровиюсосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойоболочки;типэпителия,представленноговмикропрепарате;наличиеметаплазииидисплазии;гиперплазиябазальныхклеток;склероз базальноймембраны;удлинениесосочков.
Увсехвключенныхванализпациентовбыливыявленывоспалительныеизменениятойилиинойстепени:втолщеэпителияивсубэпителиальномслоеопределялисьочаговыеи/илидиффузныелимфоплазмоцитарныеинфильтраты,зачастуюспримесьюполиморфноядерныхлейкоцитов(нейтрофилов).Приактивномэзофагитеколичествонейтрофиловбылозначительным,приэтомчастьнейтрофиловобнаруживаласьвтолщеэпителиальногопластавнутриклеток(лейкопедез эпителия).
Упациентовосновнойгруппыстепеньвоспаления,определяемаятяжестьюлимфоплазмоцитарнойинфильтрации,быласлабойу18,18%,умеренной–у27,27%,тяжелой–у54,54%,вконтрольнойгруппе–у35,0%,40,0%и25,0%,соответственно(p=0,165)(Рисунок23).
60
Доля пациентов,%
5040 35
30
20
10
0
18,18
40
27,27 25
54,54
Слабая Умеренная Тяжелая
Контрольнаягруппа Основнаягруппа
Рисунок23 -СтепеньвоспаленияупациентовосновнойиконтрольнойгруппАктивность воспаления, определяемая по степени нейтрофильной
инфильтрации, быларезковыраженной(3степень)у5,0%больныхвконтрольнойгруппеиу27,27%-восновной,умеренной(2степень)-у 15,0%и54,54%пациентов,соответственноинезначительной(1степень)-у80,0%и18,18%,соответственно(Рисунок24).Различиямеждугруппамидостиглистатистическойдостоверности(p=0.0002).
p=0,0001
80 80 p=0,01
Доля пациентов,%
7060 54,54
50
40
30
27,27
20 18,18 15
10 5
0
1 2 3
Контрольнаягруппа Основнаягруппа
Рисунок24 -Активность воспалительногопроцессаупациентовосновнойиконтрольнойгрупп
Очагиинтраэпителиальныхлимфоцитов,какодинизпризнаковактивноговоспаления,былиобнаруженыу10пациентов(50,0%),ответившихналечениеИПП,иу14(63,63%),рефрактерныхкантисекреторнойтерапии,p=0,53.Другойиндикаторвоспаления-лейкопедезэпителия,возникающий,когдалейкоциты(нейтрофилы)обнаруживаютсявтолщеэпителиальногопластавнутриклеток,-былвыявлену45,0%изконтрольнойгруппыиу54,54%-восновнойгруппе(p=0,75)(Рисунок25).
А Б
Рисунок25 -Признакиактивноговоспаления:
АОчагиинтраэпиталиальныхлимфоцитов,окраскагематоксилиномиэозином,х400
БОчаговыйлейкопедез эпителия,окраскагематоксилиномиэозином,х400
Упациентовизосновнойгруппыдостоверночашедиагностировалосьполнокровиеирасширениесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистой(Рисунок26)посравнениюсконтрольнойгруппой–у81,81%иу50%,соответственно(p=0,048),чтоещеразсвидетельствуетоболеевысокойактивностивоспалительногопроцессаименноупациентов,неответившихнатерапию.
Рисунок26 -Полнокровиеирасширениесосудов сосочковсобственнойпластинкислизистой, окраскагематоксилиномиэозином,х400
Такиеморфологическиепризнаки,какочаговаягиперплазиябазальныхклеток(у35,0%вконтрольнойгруппеиу50,0%-восновной),склерозбазальноймембраны(у25,0%иу40,9%,соответственно)иудлинениесосочковсобственнойпластинкислизистой(у20,0%иу27,27%,соответственно)встречалисьупациентовобеихгрупп(Рисунок27).Однакостатистическизначимыхразличийвыявленонебыло(p>0,05длявсехсравнений).
Рисунок27 -Очаговаягиперплазиябазальныхклеток,окраскагематоксилиномиэозином,х400
У12из20пациентовконтрольнойгруппы(60,0%)иу11из22основнойгруппы(50,0%)былавыявленацилиндрическаяметаплазияэпителияпищевода(p=0,55).Фокусыфовеолярнойгиперплазии(удлинениеямок,наличиевысоких,иногдаветвистыхваликов)встречалисьу50%больныхсцилиндрическойметаплазией(Рисунок28).
А Б
Рисунок28-Цилиндрическаяметаплазияэпителияпищевода:
АЦилиндрическийэпителийжелудочноготипа,окраскагематоксилиномиэозином,х400
БЦилиндрическийэпителийжелудочноготипасфокусамифовеолярнойгиперплазии,окраскагематоксилиномиэозином,х400
Кишечнаяметаплазияимеламестоу4больных(18,18%)вконтрольнойгруппеиу5(25,0%)основнойгруппы,p=0,9(Рисунок29).Приэтому5больных
(2изконтрольнойгруппыи3изосновной)одновременнообнаруживалисьпризнакикакжелудочной,так икишечнойметаплазии.
А Б
Рисунок29 -Неполнаятолстокишечнаяметаплазияэпителияпищевода:АНеполнаятолстокишечнаяметаплазия, окраскаальциановыйсиний+ШИК-реакция,х400
БЦилиндрическийэпителийснеполнойтолстокишечнойметаплазией,окраскагематоксилиномиэозином,х400
У3пациентов(13,63%)восновнойгруппеиниуодногоизконтрольнойбыладиагностированадисплазиянизкойстепени(p=0,01)(Рисунок30).
Рисунок30-ДисплазиянизкойстепениупациентаспищеводомБаррета,окраскаальциановыйсиний+ШИК-реакция,х400
Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
Упациентов,рефрактерныхктерапииИППпосравнениюсконтрольнойгруппой, достоверновышеактивность воспаления
Расширениеиполнокровиесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистой,какмаркертекущеговоспаления,встречалисьдостоверночаще упациентов основнойгруппы
Кишечнаяметаплазияидисплазияэпителиядостоверночащеобнаруживалисьупациентов основнойгруппы.
Клинический пример№1
ПациентФ.,39лет,обратилсявУКБ№2КлиникипропедевтикивнутреннихболезнейПервогоМГМУимениИ.М.Сеченовасжалобаминасильнуюизжогу,беспокоящуюпрактическипослекаждогоприемапищииночью,отрыжкукислым,чувствогоречивортупоутрам.
Изанамнезазаболеванияизвестно,чтовпервыепациентотметилпоявлениеизжогивдекабре2012года,котораявозникалаэпизодическипослеприемакислыхпродуктовикофе.Поэтомуповодупациентпринималантацидныепрепаратасположительнымэффектом.Однаковиюне2013годаонзаметилусилениеизжоги,котораясталабеспокоитьпослекаждогоприемапищи,атакжепоявлениеотрыжкикислым.ПрипроведенииЭГДС–выявленыединичныеэрозиивнижнейтретипищевода,недостаточностькардии,антральныйгастрит.НазначенатерапияИПП20мг1развденьна8недель.Нафонепроводимойтерапиисамочувствиепациентаулучшилось–уменьшилисьизжогаиотрыжкакислым.Вянваре2014годапациентвновьотметилпоявлениеизжоги,котораяносилаинтенсивныйхарактеривозникалапослекаждогоприемапищи,атакженочью–чтозаставляюпациентапросыпатьсяиприниматьантацидныепрепараты(2-3разавнеделю).Вфевралеквышеуказаннымжалобамприсоединилосьчувствогоречипоутрами,учитываявыраженностьжалобиотсутствиепродолжительногоэффектаотприемаантацидов,онобратилсязамедицинскойпомощью.
Приобъективномобследовании:состояниеотносительноудовлетворительное.Кожныепокровыфизиологическойокраски.Влегкихдыханиевезикулярное, хриповневыслушивается.ЧДД 16вминуту.Тонысердцаясные,ритмичные.ЧСС=PS=80удароввминуту.АД120и70ммрт.ст.ЯзыкобложенжелтоватымналётомЖивотмягкий,безболезненный.Печеньукраяправойребернойдугипоправойсрединно-ключичнойлинии.Селезенканепальпируется.Симптомпоколачиванияотрицательныйсобеихсторон.Отековнет.
ПриЭГДС:Пищеводпроходим,стенкиэластичные,слизистаягиперемированаиотёчнавнижнейтрети,тамжевиднымножественныеэрозии(Рисунок31).Кардиясмыкаетсянеполностью.Желудоксодержитмногожелчи.Слизистаяжелудкагиперемированавовсехотделах. Уголнеизменён. привратникпроходим.Луковица12-перстнойкишкисреднихразмеров,слизистаягиперемирована,постбульбарныйотделпроходим,областьБДСнеизменена.Заключение: недостаточность кардии. Эрозивный рефлюкс-эзофагит,гастродуоденит,выраженныйДГР.Быливзятыбиопсииизнижнейтретипищевода.
Рисунок31-Слизистаяпищеводагиперемированаиотёчнавнижнейтрети,виднымножественныеэрозии
Приморфологическомисследовании:Впрепаратетрифрагмента,представленныеучасткамимногослойногоплоскогоэпителиябезподлежащейткани.Водномизфрагментовучастокнекрозаэпителиясинфильтрациейполиморфноядернымилейкоцитами.Отмечаетсярасширениеиполнокровиесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойоболочки,очагиинтраэпителиальныхлимфоцитов (Рисунок32).
Рисунок32 -Участокнекроза эпителиясинфильтрациейполиморфноядернымилейкоцитами,окраскагематоксилиномиэозином,х400
Поданным24-часовойрН-метриипищеводарегистрируютсямногочисленныекислыерефлюксы(рНменее4)впищеводвдневноеиночноевремя,каксвязанныесприёмомпищи,такибезсвязисней,продолжительностьюдо7минут.ИндексDemeester47,43(норма<14,72).Индекссимптома(изжога)положительныйскислымирефлюксами.
Поданным24-часовойимпедансометриипищеводазарегистрировано133кислыхрефлюксов,25слабокислыхи14слабощелочных.
Поданным24-хчасовойрН-метриижелудка(тело,кардиальныйотдел)регистрируетсянормацидность.Косвенныепризнакинарушениямоторно-эвакуационнойфункциижелудка.ПризнакиДГРвночноевремя,приэтомв06:00регистрируетсяДГЭРсповышениемрНвпищеводедо8,2(Рисунок33).
А Б
Рисунок33–ФрагментыграфикарН-импедансометрии:
АРегистрируетсябольшоеколичествокислыхрефлюксоввпищеводвдневноевремякаксвязанныхсприёмомпищи,так ибезсвязи сней
БВночноевремярегистрируютсякислыерефлюксывпищеводсмаксимальнойпродолжительностьюдо7минут.В06:00отмеченвыраженныйДГЭРсповышениемрНвпищеводедо8.2
Учитываярецидивированиеэрозивногоэзофагита(рефрактерноетечениеГЭРБ),наличиедиспепсическойжалобынагоречьпоутрамивизуализированныеДГЭР,атакжепризнакинарушениямоторно-эвакуационнойфункциижелудка,пациентуназначенакомплекснаятерапия:ИПП–рабепразол20мг1развденьипрепарата,нормализующийдвигательнуюактивностьверхнихотделовЖКТ–итопридагидрохлорид50мг3разавденьна8недель.НафонепроводимоголечениябольнойотметилкупированиевсехсимптомовиприконтрольнойЭГДС
эрозиислизистойпищеводазаэпителизировались.
Клинический пример№2
ПациентМ.,42лет,обратилсявУКБ№2КлиникипропедевтикивнутреннихболезнейПервогоМГМУимениИ.М.Сеченовасжалобаминаизжогу,беспокоящуюпослеприемапищииночью,кислыйпривкусвортупоутрам,кашель, осиплость голоса.
Изанамнезазаболеванияизвестно,чтопациентсчитаетсебябольнымоколотрехлет(с2011года),когдавпервыеотметилэпизодическоепоявлениеизжоги.Поэтомуповодуоннеобследовалсяиникакоголечениянеполучал.С2012годабольнойотметил,чтоизжогасталавозникатьпослефизическихнагрузок,атакженочью.ПрипроведенииЭГДСвыявленкороткийсегментпищеводаБаррета,подтвержденныйприморфологическомисследовании.ПациентуназначенатерапияИПП(пантопразол20мг1развденьна8недель).Нафонепроводимоголечениясамочувствиесположительнойдинамикой.Однако,через3месяцапациентвновьотметилпоявлениеизжоги,атакжеприсоединениекислогопривкусаворту,принималпериодическипантопразол20мгсположительным,нократковременнымэффектом.С2013годапомимовышеперечисленныхсимптомовпациентасталибеспокоитьосиплостьголосаикашель,которыевозникаливосновномутромиспустя20-30минутпослеприемапищи,чтопослужилоповодомобращениявКлинику.
Приобъективномобследовании:состояниеотносительноудовлетворительное.Кожныепокровыфизиологическойокраски.ИМТ=28,9кг/м2.Влегкихдыханиевезикулярное,хриповневыслушивается.ЧДД17вминуту.Тонысердцаясные, ритмичные.ЧСС=PS=80удароввминуту.АД120и70ммрт.ст.Языкобложенбелымналётом.Животмягкий,безболезненный.Печеньукраяправойребернойдугипоправойсрединно-ключичнойлинии.Селезенканепальпируется.Симптомпоколачиванияотрицательныйсобеихсторон.Отековнет.
ПриЭГДС:Пищеводпроходим,стенкиэластичные,слизистаяумеренногиперемированаивнижнейтрети,тамжевиденучастокбархатистойслизистойкрасногоцветавысотойдо0,6см(Рисунок34).Кардиясмыкаетсянеполностью,виднагрыжеваяполость.Желудоксодержитнебольшоеколичествослизи.Слизистаяжелудкагиперемированавантральномотделе.Уголнеизменён.привратникпроходим.Луковица12-перстнойкишкисреднихразмеров,слизистаягиперемирована,постбульбарныйотделпроходим,областьБДСнеизменена.Заключение: недостаточностькардии,кардиальнаягрыжа.ПищеводБаррета–
короткийсегмент,гастритсочаговойатрофией,бульбит.Быливзятыбиопсиидляморфологическогоисследования.
Рисунок34 -Короткийсегмент пищеводаБаррета
Приморфологическомисследовании:Впрепарате4фрагментаслизистойоболочки,покрытыецилиндрическимэпителиемжелудочноготипа.Водномизфрагментовфокусумереннойнеполнойтолстокишечнойметаплазии.Признакифовеолярнойгиперплазии,умеренныйлейкопедезэпителия.Всобственнойпластинкеслизистойоболочкивыраженнаяинфильтрациялимфоплазмоцитарнымиэлементамиспримесьюэозинофилов(Рисунок35).
Рисунок35 -Фокусумереннойнеполнойтолстокишечнойметаплазии
Поданным24-хчасовойрН-метриипищеводанауровне5смнадНПСрегистрируютсямногочисленныекислыепатологическиегастроэзофагеальныерефлюксы(рНменее4),преимущественносвязанныесприёмомпищи.Вовремя
ночногосназафиксированпродолжительныйрефлюксиповторяющиесяре-рефлюксы,имеютсяпризнакизамедленияпищеводногоклиренсавгоризонтальномположении(Рисунок36).
Поданнымимпедансометриирегистрируютсяпатологические,каккислые,такислабокислыерефлюксы.Изних20кислыхи16слабокислыхрефлюксовдостигаютуровня17смнадкраемНПС.
Поданным24-хчасовойрН-метриижелудка(кардиальныйотдел)регистрируютсянормацидность,выраженныйДГРвкардиальномотделевутренниечасы.
Рисунок36–Фрагмент графикарН-метрии
Науровне5смнадНПСрегистрируютсямногочисленныекислыепатологическиегастроэзофагеальныерефлюксы(рНменее4),преимущественносвязанныесприёмомпищи.Вовремяночногосназафиксированпродолжительныйрефлюксиповторяющиесяре-рефлюксы
УчитываяналичиеверифицированногодиагнозапищеводаБаррета,большоеколичествопатологическихкислыхрефлюксов(втомчислеиночных),внепищеводныепроявленияГЭРБ(осиплостьголосаикашель),пациентубылорекомендованоприменениеИПП(рабепразол20мг1развдень)втечение6месяцевспоследующейконсультациейдлярешениявопросаодальнейшейтактикеведения.
Цитокиновыйпрофильупациентовсгастроэзофагеальной рефлюкснойболезнью
Цитокиновыйпрофильбылпроанализировану45пациентовсГЭРБ:20сНЭРБ(11мужчини9женщин,среднийвозраст37,7±12,0лет),20сэрозивным
эзофагитом(13мужчини7женщин,среднийвозраст38,3±12,5лет),и5спищеводомБаррета(5мужчин,среднийвозраст34,2±9,8).Контрольнуюгруппусоставляли10здоровыхдобровольцев,сопоставимыхпополуивозрасту,инеимеющихэндоскопическихиклиническихпризнаков ГЭРБ.
Всегобылизученуровень7цитокинов:двухпротивовоспалительных-ИЛ-4иИЛ-10,трехпровоспалительных–ИЛ-8,ИФН-γиФНО-αидвухцитокинов,которыемогутпроявлять,какпротивовоспалительную,такипровоспалительнуюактивностьвзависимостиотусловий(бивалентных)-ИЛ-2иИЛ-6.
УровеньциркулирующихцитокиновупациентовсразличнымиформамиГэрб
ДанныеобуровняхсистемныхцитокиновупациентовсразличнымиформамиГЭРБпредставленывтаблице33(среднееарифметическое±среднееквадратическоеотклонение).
Таблица33-Уровень циркулирующихцитокиновупациентовсНЭРБ,эрозивно-язвеннымэзофагитомипищеводомБаррета
Цитокин |
НЭРБ |
Эрозивно- язвенныйэзофагит |
Пищевод Баррета |
Здоровые добровольцы |
ИЛ-2,пг/мл |
6,13±0,72 |
9,18±1,33 |
12,89±1,76 |
5,39±1,19 |
ИЛ-4,пг/мл |
4,48±0,39 |
7,71±3,16 |
16,29±1,44 |
2,52±0,32 |
ИЛ-6,пг/мл |
4,42±0,84 |
5,04±0,77 |
5,42±0,38 |
7,44±0,70 |
ИЛ-8,пг/мл |
7,58±0,36 |
18,10±0,97 |
3,62±0,37 |
2,49±0,31 |
ИЛ-10,пг/мл |
3,62±0,37 |
5,88±0,84 |
8,90±0,79 |
1,99±0,24 |
ИФН-γ,пг/мл |
34,17±28,32 |
76,12±81,83 |
13,77±12,23 |
24,81±10,88 |
ФНО-α,пг/мл |
8,11±0,39 |
16,38±1,29 |
7,20±0,30 |
2,06±0,28 |
УровеньцитокинаИЛ-2былдостоверновышеупациентовспищеводомБарретапосравнениюсбольнымисНЭРБ(p=0,003),эрозивно-язвеннымэзофагитом(p=0,016)иконтрольнойгруппой(p=0,0007)(Рисунок37).ИЛ-2представляетсобойбивалентныйцитокин,которыйспособенпроявлятькакпротиво-такипровоспалительнуюактивность.ВданномисследованииИЛ-2проявилсвоипротивовоспалительныесвойстваиважноотметить,чтоегоуровеньположительнокоррелировалсуровнемдвухдругихTh2-цитокинов-ИЛ-4(τ=0,81)иИЛ-10(τ=0,72).ПомимоэтогобылавыявленаумереннаякорреляциямеждуИЛ-6иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксов(τ=0,46)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,47).
Рисунок37 -Уровень ИЛ-2упациентовсразличнымиформамиГЭРБУровеньпротивовоспалительногоцитокинаИЛ-4былдостоверновышеу
пациентовспищеводомБарретапосравнениюсконтрольнойгруппой(p=0,0005),посравнениюспациентамисНЭРБ(p=0,001)иэрозивно-язвеннымэзофагитом(p<0,0001)(Рисунок38).
Необходимоотметить,чтокорреляционныйанализвыявилумереннуюположительнуюкорреляцию(τ=0,48)междууровнемИЛ-4иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,50)
(Рисунок39),особенноэтоинтересновконтекстетого,чтоупациентовсПБдостоверночащепосравнениюспациентамисНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомдиагностировалисьСЩР(p=0.01).
***р<0,0001
Рисунок38 -УровеньИЛ-4упациентовсразличнымиформамиГЭРБ
А Б
Рисунок39-КорреляциимеждууровнемИЛ-4иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксов(А)иэкспозициейслабощелочногоболюса(Б)
ИЛ-6нарядусИЛ-2являетсябивалентнымцитокином,однако,вотличиеотИЛ-2,которыйпроявилпротивовоспалительнуюактивность,уровеньданногоцитокинбылдостоверновышеупациентовконтрольнойгруппыпосравнениюсгруппойбольныхсПБ(p=0,0004),сэрозивно-язвеннымипоражениямипищевода
(p<0,0001) и пациентами с неэрозивной рефлюксной болезнью (p<0,0001)(Рисунок40).
Рисунок40 -УровеньИЛ-6упациентовсразличнымиформамиГЭРБ
УровеньодногоизосновныхпровоспалительныхцитокиновИЛ-8былдостоверновышеубольныхсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюспациентамисНЭРБ(p<0,0001),пищеводомБаррета(p<0,0001)иконтрольнойгруппой(p<0,0001)(Рисунок41).
Былавыявленасильнаякорреляция(τ=0,76)междууровнемИЛ-8иобщимчисломкислыхрефлюксовиумереннаякорреляциямеждуИЛ-8иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,42)(Рисунок42),чтоприобретаетбольшойсмыслсучетомтого,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомчислокислыхрефлюксовдостоверновыше(p<0,0001)посравнениюсдругимигруппами.
***р<0,0001
Рисунок41 -УровеньИЛ-8упациентовсразличнымиформамиГЭРБ
А Б
Рисунок42-КорреляциимеждууровнемИЛ-8иобщимколичествомкислыхрефлюксов (А)иэкспозициейкислогоболюса(Б)
Анализпоказал,чтоуровеньпротивовоспалительногоцитокинаИЛ-10достоверновышевгруппепациентовспищеводомБарретапосравнениюсгруппойконтроля(p=0,0005),НЭРБ(p<0,0001)иэрозивно-язвеннымэзофагитом(p=0,015)(Рисунок43).
Корреляционныйанализвыявилкорреляцию(τ=0.50)междууровнемИЛ-10иобщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0.51),что,какивслучаесИЛ-4,подтверждаетвзаимосвязьмеждупищеводомБаррета,преобладаниемунихслабощелочныхрефлюксовиTh2иммуннымответом.Такаяпрямаясвязьподтверждаетсяивыявленнойсильнойкорреляциеймеждууровнемдвухосновныхпротивовоспалительныхциткинов–ИЛ-4иИЛ-10(τ=0,85)(Рисунок44).
***р<0,0001
**р<0,001
Рисунок43 -Уровень ИЛ-10упациентовсразличнымиформамиГЭРБ
А Б
В
Рисунок44 -КорреляциимеждууровнемИЛ-10иобщимколичеством
слабощелочныхрефлюксов(А),экспозициейслабощелочногоболюса(Б) иИЛ-4(В)
УровеньИФН-γбылдостоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиспищеводомБаррета(p=0,03)иконтрольнойгруппой(p=0,046)(Рисунок45).
*р<0,01
Рисунок45 -Уровень ИФН-γупациентовсразличнымиформамиГЭРБ
УровеньпровоспалительногоцитокинаФНО-α,какпоказаланализ,былдостоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапосравнениюсконтрольнойгруппой(p<0,0001),больнымисНЭРБ(p<0,0001)итеми,ктоимелпищеводБаррета(p<0,0001)(Рисунок46).
Корреляционныйанализвыявилположительнуюкорреляцию(τ=0,69)междууровнемФНО-αиобщимчисломкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса(τ=0,48),которые,какужеотмечалосьранее,достоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитом.А,учитываятотфакт,чтоуровеньФНО-αиИЛ-8коррелируютмеждусобой(τ=0,88),наглядноподтверждаетсяположительнаясвязьмеждупреобладаниемпровоспалительногоответауданныхпациентовиповышениемчислакислых рефлюксов (Рисунок47).
***р<0,0001
Рисунок46-УровеньФНО-αупациентовсразличнымиформамиГЭРБ
А Б
В
Рисунок47 -КорреляциимеждууровнемФНО-αиобщимколичествомкислыхрефлюксов (А), экспозициейкислогоболюса(Б) иИЛ-8(В)
Уровеньциркулирующихцитокиновупациентов основнойиконтрольной групп
Данные об уровнях системных цитокинов у пациентов основной иконтрольнойгрупппредставленывтаблице34.
Таблица34-Уровень циркулирующихцитокиновупациентоврефрактерныхинерефрактерныхклечениюИПП
Цитокин |
Рефрактерные пациенты |
Нерефрактерные пациенты |
Здоровые добровольцы |
ИЛ-2,пг/мл |
8,68±2,12 |
7,23±2,75 |
5,39±1,19 |
ИЛ-4,пг/мл |
7,49±3,88 |
6,41±4,49 |
2,52±0,32 |
ИЛ-6,пг/мл |
4,91±0,80 |
4,59±0,89 |
7,44±0,70 |
ИЛ-8,пг/мл |
14,62±5,46 |
6,187±1,60 |
2,49±0,31 |
ИЛ-10,пг/мл |
5,50±1,32 |
4,50±2,19 |
1,99±0,24 |
ИФН-γ,пг/мл |
73,78±59,66 |
31,60±26,43 |
24,81±10,88 |
ФНО-α,пг/мл |
13,69±4,25 |
8,00±0,52 |
2,06±0,28 |
УровеньсистемногоИЛ-2,ИЛ-4иИЛ-10неразличалсядостоверноупациентовосновнойиконтрольнойгрупп(p>0,05длявсехсравнений).Этотрезультатможносчитатьпредсказуемым,таккакуровеньвышеперечисленныхцитокинов,обладающихпротивовоспалительнойактивностью,былзначительновышеупациентовспищеводомБаррета.Атаккаквосновнойиконтрольнойгруппах,доляпациентовсПБбыларавной,тоистатистическизначимыхразличийполученонебыло(Рисунок48).
А Б
В
Рисунок48–ПоказателиИЛ-2,ИЛ-4иИЛ-10упациентов основнойиконтрольнойгрупп:
АУровеньИЛ-2упациентовосновнойиконтрольнойгруппБУровень ИЛ-4упациентов основнойиконтрольнойгруппВУровеньИЛ-10упациентовосновнойиконтрольнойгрупп
УровеньсистемногоцитокинаИЛ-6былдостоверновышеуздоровыхдобровольцевпосравнениюспациентами,ответившимиилинеответившиминатерапиюИПП.Статистическизначимыхразличиймеждуосновнойиконтрольнойгруппойполученонебыло(p=0,291)(Рисунок49).
Рисунок49-Уровень ИЛ-6упациентов основнойиконтрольнойгрупп
АнализпоказателейпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-αпоказал,чтоихуровеньдостоверновышеубольных,рефрактерныхклечениюИПП,посравнениюсответившиминаантисекреторнуютерапию(p<0,0001дляИЛ-8иФНО-αиp=0,49дляИФН-γ)(Рисунок50).
А Б В
***р<0,0001 **р<0,001 *р<0,01
Рисунок50 - ПоказателиИЛ-8,ИФН-γиФНО-αупациентов основнойиконтрольнойгрупп:
АУровень ИЛ-8упациентов основнойиконтрольнойгрупп
БУровеньИФН-γупациентовосновнойиконтрольнойгруппВУровеньФНО-αупациентовосновнойиконтрольнойгрупп
Входепроводимогоанализабылоустановлено,чтосповышениемуровняИЛ-8пропорциональновозрастаетчастотарецидивированияэрозивногоэзофагитавтечениедвухлет,несмотрянапроводимуютерапию(p<0,001)(Рисунок51).ТакприконцентрацииИЛ-8от5до10пг/мл-рецидивпроисходилв10-40%случаев,тогдакакприувеличенииуровняот15до20пг/мл–достигал80%
25
ИЛ-8,пг/мл
2015
10
5
0
0 20 40 60 80 100
Частотарецидива,%
Рисунок51 -Частота рецидивированияэрозивногоэзофагитавзависимостиотуровняИЛ-8
Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:
Упациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапосравнениюспациентамиспищеводомБарретаиНЭРБпреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокинов(ИЛ-8,ИФН-γиФНО-α)
УровеньФНО-αивособенностиИЛ-8коррелируютсобщимколичествомкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса
УпациентовспищеводомБарретапосравнениюсбольнымисНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомпреобладаетпродукцияантивоспалительныхцитокинов (ИЛ-4иИЛ-10)
УровеньИЛ-4иИЛ-10коррелируетсобщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса
Упациентов,рефрактерныхклечениюИПП,достоверновышеэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8, ИФН-γиФНО-α
ВысокийуровеньИЛ-8достоверноассоциировансчастотойрецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимую терапию.
Глава4обсуждение полученных результатов
Результатыбольшогочислаисследованийсвидетельствуютотом,чтораспространённостьгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнинеуклоннорастетстечениемвремени[2,13,14,17,19,52,69,72,76,106,114,115].
Пропорциональносэтим,увеличиваетсяиколичествопациентов,рефрактерныхкпроводимойтерапииингибиторамипротоннойпомпы–препаратам,составляющимосновулеченияГЭРБкаккислотозависимогозаболевания[34,41].ИменнопроблемарефрактерноготеченияГЭРБявляетсяоднойизсоциальнозначимыхвсовременномздравоохранении.Связаноэтоснесколькимиаспектами:во-первых,уэтойгруппыпациентовнепроисходитуменьшениясимптомов,а,значит,сильнонарушаетсякачествожизнииснижаетсястепеньработоспособности,аво-вторых,наблюдаетсяпрогрессированиезаболеваниясрецидивированиемэрозивно-язвенныхпораженийслизистой,развитиемпептическихстриктур,пищеводаБарретаиаденокарциномыпищевода[4,18,z19].ВышеперечисленныесостояниятребуютболеезначимыхматериальныхзатратпосравнениюслечениемобычнойГЭРБ.Поэтомуизучениеособенностейбольных,неотвечающихнастандартнуютерапиюИПП,имеетбольшоепрактическоезначение.
ВнастоящемисследованиимыкомплексноподошликоценкепациентовсГЭРБ,рефрактернойкпроводимойтерапииипровелисравнительныйанализмеждунимиигруппойбольных,ответившихналечение,сучетомклинических,функциональных, эндоскопическихиморфологическихпоказателей.
Ванализбыло включено70пациентов,изних35–рефрактерныхкИППи35
–ответившихнатерапию.Группыбольныхбылиоднородныповозрасту(p=0.93)иполу(p=0,80).Надозаметить,чтоводномисследованиибылопоказано,чтоженскийполявляетсяпредикторомрефрактерноготечениязаболевания[98],ноне внашейработы,ни вдругих,подтверждения данномуфактуполученонебыло.
Интересноотметить,чтоИМТбылдостоверновышевгрупперефрактерныхбольных-25,61±3,87посравнениюс23,72±3,44вгруппеконтроля(p=0,03)и
избыточнаямассателаи/илиожирениебыливыявленыу62%пациентовосновнойгруппыпосравнениюс34%вконтрольной(p=0,03).Этиданныесопоставимысрезультатамибольшегочислапроводимыхранееработ[52,125],хотяестьиединичныеисследования,вдвухизкоторыхИМТ<23кг/м2[95]и≤25кг/м2вдругом[77],ассоциированснеответомнатерапиюИППупациентовсГЭРБ.Нотакиезаключенияврядлиможносчитатьправомерными,таккак
избыточнаямассатела/ожирениевносятбольшойвкладвпатогенезГЭРБимогутпредопределятьеерефрактерноетечение.УтакихбольныхчащедиагностируютГПОД,отмечаетсяповышениеинтрагастральногодавленияиснижениетонусаНПС,увеличениеколичестваПРНПС,нарушениемоторикивпищеводе,удлинениевремениэкспозициикислоты,увеличениеколичествакислыхрефлюксовиповышениеиндексаDeMeester[52,119,125].ПоэтомуснижениевесарекомендованоРоссийскойГастроэнтерологическойАссоциациейиАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциациейлицамсизбыточноймассойтелакакоднаизэффективныхмерупациентовсГЭРБ.
Клиническуюкартинуупациентовмыоценивалипорезультатамзаполняемойимианкеты(Приложение1),чтопозволилоразделитьжалобына:пищеводные(изжога,регургитация,отрыжка,дисфагия,одинофагия),внепищеводные(бользагрудиной,осиплостьголоса,одышка,кашель)идиспепсические(боливразличныхотделахживота,горечьворту,тошнота),атакжевыявитьсопутствующиезаболевания, особенностипитанияиобразажизнипациентов.
Изжогаявляласьсамымчастовстречающимсясимптомомиимеламестоу100%пациентов,какосновной,такиконтрольнойгруппы.Приэтомеечастотадостоверноразличаласьмеждугруппами(p<0,0001)–такчастаяизжога(4-7развнеделю)былау48%пациентов,неответившихнатерапиюИПП,итолькоу14%группыконтроля,втовремякакизжога1развнеделюбеспокоилатолько5%больныхосновнойгруппыпосравнениюс54%контрольной.ЧастаяизжогабылаассоциированасрефрактернымтечениемГЭРБвисследованииT.Furutaисоавт.[63].Такаяхарактеристикаизжоги,какинтенсивность,такжеразличаласьупациентов,ответившихилинетнаантисекреторнуютерапию.Онаносила
интенсивныйхарактеру62% увосновнойгруппеи у8%-вконтрольной,слабаяжеизжогавстречаласьдостовернорежеурефрактерныхбольных–2%посравнениюс34% (p<0,0001).
Оченьважнопомимоинтенсивностиичастоты,оценитьвремявозникновениясимптомов.Внашейработебылопродемонстрировано,чтопациентыосновнойиконтрольнойгруппвпрактическиодинаковомпроцентеслучаевотмечалиизжогуприприемегоризонтальногоположения(вдневноевремя),принаклонахтуловищавнизивперед,прифизическихнагрузках,утром/натощак(p>0,05длявсехсравнений).Втожевремявгруппебольных,рефрактерныхктерапииИПП,большеполовиныпроцентов(54%)отмечалиночнуюизжогупосравнениюс20%изгруппыконтроля(p=0,005).Ночнымсимптомамзаболеванияследуетпридаватьбольшоезначение,таккаконисильнонарушаюткачествожизнипациентов(вчастности,нарушаютсон:54%изосновнойгруппыночнаяизжогамешалавыспатьсяхотябыодинразвнеделю,тогдакаквконтрольной–только17%).Опасностькроетсяивтом,чтоночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»посравнениюсдневными,таккаквэтотпериодсутокзначительноуменьшеначастотаглотательныхдвиженийисекрецияслюны,происходитфизиологическоеснижениетонусаНПС[27,53].Этимиобъясняетсятотфакт,чтоубольныхсночнымирефлюксамирезкоповышенрискразвитияаденокарциномыпищевода,вособенностиу тех,ктоотмечаетналичиеночныхсимптомов ГЭРБнапротяжении≥5лет[87].
Пациентыосновнойгруппыотмечалиизжогучащеипослееды(77%посравнениюс48%,p=0,025),однаковданномслучаеоднозначныйвыводсделатьнельзя.Деловтом,чтоонидостоверночащеупотреблялигазированныенапитки(р=0,04),томаты(р=0,03),цитрусовые(р=0,04)ишоколад(р=0,008)посравнениюснерефрактернымипациентами(какизвестночастьизперечисленныхпродуктовможетснижатьтонусНПСистимулироватьпродукциюсолянойкислоты).ПомимоэтоговгруппенеответившихнатерапиюИПП,82%стойилиинойпериодичностьюупотреблялипищуменее,чемза2часадосна,посравнениюс45%изгруппыконтроля(p=0,001).Этообстоятельствоможетвлиятьина
развитиеночныхсимптомов,повышаяколичествоночныхрефлюксов.Именнопоэтомумодификацияобразажизни,включающаяотказотвышеперечисленныхпродуктов,иотказотприемапищиза2часадосна,могутспособствоватьулучшению ответапациентовнатерапию.
РезультатынедавнопроведенногоисследованияАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциации,включавшемболее1000пациентовсГЭРБ,показали,чтополовинарефрактерныхбольныхпринималадополнительнокИППдругиепрепараты(47%отдавалипредпочтениеантацидам)[45].Внашейработе91%больныхвосновнойгруппеитольколишь28%вконтрольнойимелинеобходимостьвдополнительномприемелекарственныхпрепаратов(p<0,0001).Изнихпримерно80%отдавалопредпочтениеантацидам/альгинатам.
ПациентысГЭРБоченьчастонаравнесизжогойотмечаютрегургитациюкислымиотрыжкукислым.Анализрезультатовпоказал,чтопоэтимхарактеристикамтакжевозможнопредопределитьответитпациентнатерапиюИППилинет.74%пациентовизосновнойгруппыотмечалирегургитациюкислым2-7развнеделю,тогдакаквконтрольнойгруппетолько25%(р<0,0001).Отрыжкакислымвстречаласьуменьшегочислапациентовобеихгрупп,ноееотсутствие(68%вконтрольнойи20%восновнойгруппе)былоассоциированосответомнаантисекреторную терапию (p<0,0001).
ПрипроведенииисследованиябылиоченьподробнопроанализированывнепищеводныежалобыубольныхсГЭРБ.СогласноМонреальскомусоглашениюихможноразделитьнакардиологические,респираторныеиоториноларингологические.
Бользагрудинойдостоверночащевстречалась(p<0,0001)упациентовосновнойгруппыпосравнениюсконтрольной–ееотмечаликакминимум1развнеделю74%рефрактерныхбольныхи37%ответившихнатерапию.Такаяеехарактеристика,какинтенсивность,такжепозволилавыявитьразличиямеждугруппами–интенсивнойонабылау17%и5%,соответственно,умеренной–у40%и 17%больных основнойиконтрольнойгрупп(p<0,0001).
Какивотношенииизжоги,важнооценитьвремявозникновенияболивгруднойклеткеиналичиепровоцирующихфакторов.Убольшинствапациентовосновнойгруппыбользагрудинойвозникалапослеприемапищи(31%),вконтрольнойжегруппеедапровоцировалавозникновениеретростернальнойболитолькоу11%(p=0,003).Такжекакиизжога,бользагрудинойурефрактерныхбольныхвозникаладостоверночащеночью,чемвгруппеконтроля(p=0,008)–у20%иу5%,соответственно.Этиданныеещеразподтверждают,чтоночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»,чемдневныеивозможно,пациентам,отмечающимночныесимптомыГЭРБнеобходимодополнительноприниматьпрепаратыввечернеевремя.
Необходимоотметить,чтодискинезияжелчевыводящихпутейвстречаласьдостоверночащеупациентов,рефрактерныхклечениюИПП(p=0,02),чтоможетобъяснятьсятемфактом,чтонарушениемоторикижелчевыводящихпутейижелчногопузыря,приводящеекнеравномерному,апоройиизбыточномупоступлениюжелчив12-типерстнуюкишку,способствуетразвитиюДГЭР,которыйневозможнополностьюустранитьспомощьюантисекреторныхпрепаратов.Подтверждениемэтомуслужатнесколькофактов,во-первых,косвенныепризнакиДГРподаннымэндоскопическогоисследованиябыливыявленыу71%пациентовизосновнойгруппыпосравнениюс42%изконтрольной,p=0,013.Во-вторых,диспепсическиежалобы–отрыжкагорькимичувствогоречипоутрамивтечениедня–достоверночашевстречалисьупациентов,рефрактерныхкпроводимойтерапии(p=0,038иp=0,0005,соответственно).
Статистическийанализпоказал,чтоупациентовосновнойгруппыдостоверночащевстречаетсякашель,осиплостьголоса,покашливание(p<0,0001).Учитываятотфакт, чторазличиевналичиисамихзаболеванийдыхательнойсистемынедостиглостатистическойзначимостимеждугруппами(p=0,22),можнопредположить,чтовышеуказанныесимптомыобусловленыпатологическимпопаданиемсодержанияжелудкаи12-типерстнойкишкивдыхательныепути.
ОтдельноговниманиязаслуживаетоценкафункциональныхпоказателейупациентовсГЭРБ,котораябылапроведенавнастоявшемисследовании.Всемвключеннымванализпациентамвыполнялась24-часоваярН-импедансометрияпищеводасиспользованиемимпедансоацидомонитора«Гастроскан-ИАМ».Этотметодобследованияпозволяетидентифицироватьнетолькокислые,нослабокислыеислабощелочныерефлюксы,чтодаетемуцелыйрядпреимуществпосравнениюсобычнойрН-метрией[10, 32, 37, 80].
Входеработыанализировалисьследующиепоказатели:объемныйихимическийклиренсапищевода,количественноераспределениерефлюксовпоуровнюкислотностина5и15смвышеНПС,количественноераспределениерефлюксовпосоставуна5и15смвышеНПС,общеевремяэкспозицииболюсанауровне5и15смвышеНПС,24-часоваяэкспозицияразличныхтиповболюса,индекссимптомаивероятностьассоциациисимптомасразличнымитипамирефлюксов.
Нанастоящиймоментужепроведенобольшоечислоисследований,вкоторыхоценивалисьрН-импедансометрическиепоказателиупациентовсГЭРБ,такиекакклиренсиэкспозициякислоты,числопроксимальныхрефлюксов(на5смвышеуровняНПС),индекссимптомаивероятностьассоциациисимптомасразличнымитипамирефлюксов[58,59,60,81].Приэтомпрактическиотсутствуютисследования,вкоторыхоцениваютсячислопроксимальных(высоких)рефлюксов,клиренсболюса,24-часоваяэкспозицияразличныхтиповболюса.
УбольшинствапациентовсГЭРБимеетместонарушениедвигательнойактивностипищевода,вплотьдоразвитияфеноменанеэффективноймоторики[23].Послепопаданиявпищеводпатологическогосодержимогоондолженосвободитьсяотнегозасчетпервичнойивторичнойперистальтики.Время,затрачиваемоенаэтодействие,характеризуетобъемныйклиренс.Анализ показал,чтообъёмныйклиренсбылзамедленупациентовосновнойгруппыкаквположениистоя,такилежа,ностатистическойзначимостидостигтолькопоказательклиренсаболюсавгоризонтальномположении(p=0,009).
Дляосуществленияхимическогоклиренсапомимопервичнойивторичнойперистальтикипищеводатребуетсядополнительнаянейтрализациясолянойкислотыбикарбонатамислюны.Упациентовосновнойгруппыхимическийклиренсосуществлялсядостоверномедленнее,чемвконтрольной,внезависимостиотположениятела(p<0,0001).Такимобразом,именновночноевремяслизистаяпищеводапациентоврефрактернойгруппыболеевсегоуязвима(нарушениеперистальтическойактивностиифизиологическоеснижениесекрециислюны),чтоприводиткпоявлениюночныхсимптомов,нарушениюснаиснижению качестважизни.
Входенашейработыбылипроанализированыраспределениерефлюксовкакпокислотности,такипосоставу.Этоважнобылосделать,учитываярезультатыпроведенныхранееисследований,которыепродемонстрировали,чточислослабокислыхрефлюксовисмешанныхрефлюксоввышеупациентовснедостаточнымответомнаИПП[106,107].
Анализпоказал,чтоупациентовосновнойгруппыдостоверновышечислокислыхислабокислыхрефлюксоввнезависимостиотположениятела,какна5смвышеНПС(p<0,05длявсехсравнений),такина15смвышеНПС(«высокие»рефлюксы)-p<0,05длявсехсравнений.Надосказать,чтовлитературныхисточникахнамибыланайденатолькооднаработа,вкоторойговорилосьоповышениичислапроксимальныхрефлюксов,какофакторе,ассоциированномсрефрактернымтечениемГЭРБ[107].Мысчитаем,чторасстояниеотНПС,которогодостигаютпатологическиерефлюксы,имеетбольшоедиагностическоезначение.Ведьчемвышеуровень,накоторыйпатологическоесодержимоежелудкаилидвенадцатиперстнойкишкизабрасываетсявпищевод,темвероятнееразвитиеаспирациидыхательныхпутейикакследствиеповреждениеслизистойглотки,гортаниибронхов.Какужебылоотмеченоранее,упациентовосновнойгруппыдостоверночащевстречалиськашель,осиплостьголоса,покашливаниеиодышкасзатрудненнымвыдохом,иу72%этихбольныхбыливыявлены
«высокие» рефлюксы, преимущественнокислые.
Методимпедансометриипозволяетразделитьрефлюксынетолькопокислотности,ноипосоставу–жидкие,газовыеилисмешанные.Вгрупперефрактерныхбольныхдостоверновышебылочислосмешанныхижидкихрефлюксов регистрируемыхна5и15смвышеНПС(p<0,05длявсехсравнений).
Существуютданные,свидетельствующиеоповышениичислагазовыхрефлюксовупациентовс ГЭРБпосравнениюсоздоровымидобровольцами[109].Однако,внашейработечислоэпизодовгазовыхрефлюксовнеразличалосьнетолькомеждуосновнойиконтрольнойгруппами,ноиприсравнениипоказателейпациентов,рефрактерныхклечениюИПП,издоровыхдобровольцев(p>0.05).Важноотметить,чточастотаотрыжкивоздухом,какклиническогоэквивалентагазовыхрефлюксов,такжебылаодинаковойупациентовосновнойиконтрольнойгрупп(p=0,063),чтоещеразисключаетрольгазовыхрефлюксоввформированиинедостаточногоответанатерапиюИПП.
ПрименениерН-импедансометриипозволяетотдельнопроанализироватьэкспозицию(времянахождениявпищеводе)кислого,слабокислогоислабощелочногоболюсов.Упациентов, рефрактерныхктерапииИППотмечалосьдостоверноеповышение24-часовойэкспозициикислого(p≤0,033)ислабокислогоболюсов(p≤0,019)посравнениюсответившиминалечение.Такимобразом,восновнойгруппепациентовбылиповышеныкакколичествоКРиСРК,такиувеличеновремянахожденияобоихтиповболюсавпищеводе,чтоможетоказыватьповреждающеедействиенаслизистую пищеводавсовокупностистакимифакторами,какзамедлениеобъемногоихимическогоклиренса.
ПрипроведениирН-импедансометрииупациентовоченьважнооценитьассоциациюсимптомовсрефлюксами,темболее,чторезультатынекоторыхранеевыполненныхработсвидетельствуютоположительнойассоциацииосновныхсимптомов,какскислыми,такинекислымирефлюксами[81,103].Восновнойгруппеположительныйиндекссимптома(изжога)скислымирефлюксамибылвыявлену28%,вконтрольной–у22%,положительнаяSAPу31%и22%,соответственно,ностатистическойзначимостионинедостигли(p=0,82).ВотношениижеСКРбылиполученыоченьинтересныеданные-
положительныйSIвыявлену42%восновнойгруппеитолькоу14%пациентовконтрольнойгруппы,положительнаяSAPу40%и14%,соответственно,p=0,01.Такимобразом,тольколишьпроведениерН-импедансометриипозволяетвыявитьслабокислыерефлюксы,которыеиграютбольшуюрольвразвитиирефрактернойформыГЭРБ.
Внастоявшеевремяактивнообсуждаетсявопросотом,какиежепациенты
–сэрозивнымэзофагитомилиНЭРБ–лучшеотвечаютнаантисекреторнуютерапию.Результатыбольшинстваработсвидетельствуютотом,чтоименнопациентыснеэрозивнойрефлюкснойболезньюв36-70%случаевнеотвечаютнаИПП[44,124].Норезультатыкрупногомета-анализа,выполненного2010году,говорят,чтополноекупированиесимптомовпослекурсаИПП-терапиинаблюдаетсяуодинаковогопроцентабольныхсНЭРБиэрозивнымэзофагитом[122].ВисследованиижеR.Dickmanисоавт.наличиеэрозивногоэзофагитаявлялосьоднимизпредикторовсохранениясимптомовГЭРБ[47].Внастоящейработевгрупперефрактерныхбольных31%имелиНЭРБ,55%–эрозивно-язвенныйэзофагити14%–пищеводБаррета,вконтрольнойгруппеэтицифрысоставили72%,14%и14%,соответственно.ПриэтомразличиямеждуколичествомпациентовсНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомвосновнойиконтрольнойгруппахдостиглистатистическойзначимости(р<0,0001).Этимобъясняетсяитотфакт,чтоу72%пациентов, ответившихнатерапиюИПП,быластепеньизмененияслизистойоболочкипищеводапошкалеSavary-Miller0,втовремякаквосновнойгруппечащедиагностироваласьстепеньIIиIV-e28%и20%,соответственно.Такимобразом,наширезультатыпротивостоятбольшинствуранеепроводимыхработ,ноотэтогонетеряютсвоюактуальность.
ОченьмалоисследованийпосвященосравнениюгистологическойкартиныубольныхсрефрактернойформойГЭРБиответившихнатерапиюИПП.Внашейработеприморфологическомисследованиибиоптатов,взятыхизпищевода,оценивалисьтакиехарактеристикикак:степеньвыраженностивоспаленияиактивностьвоспалительногопроцесса,типэпителия,представленногов
микропрепарате; наличие метаплазии и дисплазии; гиперплазия базальныхклеток,склероз базальноймембраны;удлинениесосочков.
Послепроведенногоанализаданных,оказалось,чтоувсехвключенныхванализпациентовбыливыявленытойилиинойстепенивоспалительныеизменения(яркоеподтверждениетому,чтоубольныхсНЭРБприотсутствииэндоскопическихизменений,выявляютсягистологическиепризнакивоспаления).Приэтомактивностьвоспаления,определяемаяпостепенинейтрофильнойинфильтрации,быладостоверновышеупациентовосновнойгруппыпосравнениюсконтрольной(p=0.0002).Убольшегочислабольных,ответившихнатерапию(80%),быластепеньактивность1,тогдакак2и3степеньпреобладалиупациентовосновнойгруппы–у54%и27%,соответственно.Вподтверждениеболееактивнотекущеговоспаленияименноурефрактерныхбольных,говоритивыявленноеполнокровиеирасширениесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойу81%изнихпосравнениюс50%пациентовгруппыконтроля(p=0,048),.Мыобъясняемтакиерезультатытемфактом,чтовгрупперефрактерныхбольныхпреобладалиэрозивно-язвенныепораженияслизистойпищевода,а,какизвестно,активностьвоспаленияутакихбольныхзначительнопревосходит таковуюулицсНЭРБ.
Прианализетипаэпителиябылопродемонстрировано,чтокишечнаяметаплазиявстречаласьсодинаковойчастотойубольныхобеихгрупп(p=1),тогдакакдисплазиябылавыявленатолькоурефрактерныхпациентов(увсехонаимеланизкуюстепень)(p=0,01).Интересноотметить,чтодисплазияикишечнаяметаплазиядиагностировалисьупациентовсдлительным(3годаиболее)анамнезомГЭРБ.
Такимобразом,рефрактерноетечениезаболеваниеможетпредопределятьсяужесостоявшейсяперестройкойэпителияипоэтомупринеэффективностиантисекреторнойтерапиивтечениедлительногопериодавременииподозрениинапатологическиеочагиприпроведенииЭГДС,необходимопроизводитьзаборбиопсийспоследующимморфологическимисследованием.
ПрипроведениирентгенологическогоисследованияпризнакиГПОДбыливыявленыу65%восновнойгруппеиу37%вконтрольной(р=0,03).Приэтомонабылаобнаруженау100%пациентовсожирениемиу65%сизбыточноймассойтела.Такиерезультатыаналогичнывыводамдругихавторовиещеразподчеркиваютсвязьмеждуизбыточноймассойтела/ожирением,ГПОДирефрактернымтечениемГЭРБ[50].
НескольколетназадначалосьизучениеГЭРБнатканевомиклеточномуровне.Ужедоказано,чтоподдействиемпатологическогорефлюктатапроисходитактивациякакиммунныхклеток-макрофагов,Т-лимфоцитов,нейтрофилов,эозинофиллов,такинеиммунных–эпителиальныхимезенхимальныхклеток[104].Всвоюочередьвышеперечисленныеклеткимогутпродуцироватьширокийспектрбиологическихмедиаторов,которыевключаютвсебя:вазоактивныеаминыипептиды,компонентыкомплемента,протеолитическиеферменты,цитокины,факторыростаимедиаторылипидов.Однимиизосновныхмедиатороввоспаления,являютсяцитокины.Именнопоэтомуихизучениюприразличныхпатологияхпосвященобольшоеколичестворабот[90,100,108].ЧтокасаетсяГЭРБ,тоздесьчислоисследованийограничиваетсянесколькимидесяткамиивосновномонисфокусированынаопределениитканевыхуровнейИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10.
Внастоящемисследованиимызадалисьцельюпоказать,чтоупациентовсГЭРБнарушаетсянетольколокальныйиммунныйответнауровнеслизистойпищевода,ноипроисходитегоизменениевовсеморганизме.Дляэтогомыизучилиуровеньсистемныхциркулирующихцитокинов:провоспалительных(ИЛ-8,ИФН-γ,ФНО-α),противовоспалительных(ИЛ-4,ИЛ-10)ибивалентных,которыемогутпроявлять,какпротивовоспалительную,такипровоспалительнуюактивностьвзависимостиотусловий(ИЛ-2,ИЛ-6).Таккакцитокиныявляютсябиологическимимедиаторами,науровенькоторыхмогутоказыватьвлияниевнешниеивнутренниефакторы,мыоченьсерьезноподошликкритериямвключенияпациентоввисследование.Вчастности,мыисключалилицсобострениямисопутствующихзаболеванийилиострымизаболеваниями,
имеющимиместовпредшествующие14днейдовключениявисследование;пациентовстяжелойсопутствующейсоматическойпатологией(сердцаисосудов,легких,почек,поджелудочнойжелезы,печени,кишечника(воспалительныезаболеваниякишечника–болезнь Кронаиязвенныйколит)).
Проведенныйнамианализпоказал,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокинов(ИЛ-8,ИФН-γиФНО-α)посравнениюспациентамиспищеводомБарретаиНЭРБ(p<0,05длявсехсравнений).ЭтоговоритвпользуразвитияуэтихпациентовTh1-иммунногоответа.
Необходимоотметить,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводабылозначительновышечислокислыхрефлюксов(p<0,0001)иповышенаэкспозициякислогоболюса(p<0,0001)внезависимостиотположениятелапосравнениюсбольнымисНЭРБ,пищеводомБарретаиздоровымилицами.Поэтомумыоцениликорреляционныесвязимеждууровнемпровоспалительныхцитокиновиимпедансометрическимипоказателями.Анализвыявилсильнуюкорреляцию(τ=0,76)междууровнемИЛ-8иобщимчисломкислыхрефлюксовиумереннуюкорреляциюмеждуИЛ-8иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,42).УровеньФНО-αтакжекоррелировалсобщимчисломкислыхрефлюксов(τ=0,69)иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,48).А,учитываятотфакт,чтоуровеньФНО-αиИЛ-8коррелируютмеждусобой(τ=0,88),мыможемговоритьопреобладаниипровоспалительногосистемногоответаупациентов,имеющихбольшоеколичествокислыхрефлюксовиповышеннуюэкспозициюкислогоболюса.Чтокасаетсятретьегопровоспалительногоцитокина-ИФН-γ-хотяегоуровеньибылдостоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиспищеводомБаррета(p=0,03)иНЭРБ(p=0,046),нокорреляциимеждуобщимчисломкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюсабылислабыми(τ=0,054иτ=0,15,соответственно).ТакжеегоуровеньслабокоррелировалспоказателямиИЛ-8(τ=0,15)иФНО-α(τ=0,21),поэтомумысклоняемсякмнению,чтоИФН-γнеобладаетстользначимойинформативностью.
УпациентовспищеводомБарретабыладостоверновышепродукцияобоихпротивовоспалительныхцитокиновпосравнениюспациентамисэрозивно-язвеннымэзофагитом,НЭРБиздоровымилицами(p<0,05длявсехсравнений).ЭтосвидетельствуютопреобладанииупациентовсПБTh2-иммунногоответа.Такиевыводысовпадаютсрезультатамиранеепроводимыхработ(вотношениикакэрозивногоэзофагита,такипищеводаБаррета),ностоитещеразподчеркнуть,чтовэтихисследованияхизучаласьэкспрессияцитокиновнепосредственновтканяхпищевода[38,83,132].
УпациентовсПБпосравнениюсдругимигруппамибылагиперпродукциябивалентногоцитокинаИЛ-2(p≤0,016длявсехсравнений).Такимобразом,онпроявилсвоюпротивовоспалительнуюактивность,чтоподтвердилкорреляционныйанализ(сИЛ-4(τ=0,81)иИЛ-10(τ=0,72)).
В нашемисследованииубольныхсПБ былодостоверновышечислоСЩРпосравнениюстеми,ктоимелэрозивно-язвенныйэзофагитиНЭРБ,какна5смвышеНПС(p=0,01),такина15см(p=0,037),атакжеповышенаэкспозицияслабощелочногоболюса(p=0,004).МыпровеликорреляционныйанализмеждувышеперечисленнымиимпедансометрическимипоказателямииуровнямиИЛ-4,ИЛ-10.ПоегорезультатамбыливыявленыположительныекорреляциимеждууровнемИЛ-4иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксов(τ=0,48)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,50).ВотношенииИЛ-10былиполученыпохожиерезультаты–положительнаякорреляциясобщимчисломСЩР(τ=0,50)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,51).Этоещеразподтверждает,какивслучаесИЛ-4,взаимосвязьмеждупищеводомБаррета,преобладаниемунихслабощелочныхрефлюксовиTh2-иммуннымответом.Такаяпрямаясвязьподтверждаетсяивыявленнойсильнойположительнойкорреляциеймеждууровнемдвухосновныхпротивовоспалительныхцитокинов–ИЛ-4иИЛ-10(τ=0,85).
Приизучениилитературныхисточников,мынеобнаружилиработ,которыебылипосвященысопоставлениюэкспрессиицитокинов,показателей24-часовойрН-импедансометриипищеводаиформГЭРБ.Такимобразом,намивпервыебыл
проведенкорреляционныйанализмеждуэтимиданнымиивыявленывышеописанныекорреляции.
УровеньцитокиновбылпроанализированупациентовответившихинеответившихнатерапиюИПП.УрефрактерныхбольныхбыладостоверновышеэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α(p<0,0001дляИЛ-8иФНО-αиp=0,49дляИФН-γ).Такиерезультатыможнообъяснитьтемфактом,чтовгрупперефрактернойГЭРБ,преобладалпроцентбольныхсэрозивно-язвеннымипоражениямипищевода,укоторых,какужебылоуказановыше,повышенаэкспрессияпровоспалительныхцитокинов.
Присопоставлениипоказателейцитокиновсклиническойкартинойзаболевания,быланайденаоченьинтереснаяособенность-уровеньвысокогоИЛ-8достоверноассоциировансчастотойрецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимуютерапию.Анализпоказал,чтосповышениемуровняИЛ-8пропорциональновозрастаетпроцент рецидивированияэрозивногопораженияслизистойпищевода(p<0,001)-такприконцентрацииИЛ-
8от 5до10пг/мл-рецидивпроисходилв10-40%случаев,тогдакакприувеличенииуровняот 15до20пг/мл–достигал80%.Приизучениилитературныхданных,намибыланайденатолькооднаработа,вкоторойбылопоказано,чторецидивированиеэрозивногоэзофагитапроисходитвтечениетрехлетулицсвысокимуровнемИЛ-8,определяемоговслизистойпищевода[75].Такимобразом,намибыловпервыепродемонстрировано,чтоИЛ-8,определяемыйвсистемномкровотоке,можноиспользоватьвкачествемаркера,предопределяющего течениеГЭРБ.
ВЫВОДЫ
1.Убольныхгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнью(ГЭРБ),рефрактернойктерапииингибиторамипротоннойпомпы(ИПП),посравнениюспациентами,отвечающиминалечениеИПП(контрольнаягруппа),отмечаютсяболеевысокаячастотаизжоги,возникающей4-7развнеделю(соответственно,48%и14%),интенсивнойизжоги(62%и8%),
ночнойизжоги(54%и20%),регургитациикислым(94%и65%),отрыжки
горьким (62% и37%)игоречиворту (57%и20%),некоронарогенной
болизагрудиной(74%и37%),кашля(17%и0%),осиплостиголоса(11%и0%),а такжеизбыточноймассытелаиожирения(62%и34%).
2.УбольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппы,обнаруживаютсяболеевыраженныеизменениярН-импедансометрическихпоказателей:болеезначительноезамедлениеобъемногоклиренсавположениилежаихимическогоклиренсавположениистояилежа,большеечислокислыхислабокислыхрефлюксов,атакже«высоких»(проксимальных)рефлюксов,болеепродолжительная24-часоваяэкспозициякислогоислабокислогоболюсов,наличиеположительногоиндексасимптомаиположительнойассоциациисимптомовсослабокислымирефлюксами.
УбольныхсрефрактернымтечениемГЭРБпосравнениюспациентами,отвечающиминатерапиюИПП,приэндоскопическомирентгенологическомисследованиичащевыявляютсяпризнакиэрозивно-язвенногоэзофагита(соответственно,54%и14%),признакидуоденогастральногорефлюкса(71%и42%),грыжапищеводногоотверстиядиафрагмы(65%и37%).
ПригистологическомисследованиибиоптатовслизистойоболочкипищеводаубольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппычащеопределяютсявысокаяактивностьвоспаления(соответственно,27%и5%),расширениеиполнокровиесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойоболочки(81%и50%),дисплазияэпителия(13%и 0%).
ВыявленазависимостьуровняцитокиновотформыГЭРБ.Упациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиНЭРБипищеводомБарретапреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α.,свидетельствующаяоразвитииTh1-иммунногоответа.УпациентовспищеводомБарретаповышенаэкспрессияпротивовоспалительныхцитокиновИЛ-4иИЛ-10,указывающаянаформированиеTh2-иммунногоответаорганизма.ВысокийуровеньИЛ-8ассоциировансувеличениемчастотырецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимую терапию.
УбольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппыотмечаетсядостоверноболеевысокаяэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α.УровеньФНО-αиИЛ-8коррелируетсобщимколичествомкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса,ауровеньИЛ-4иИЛ-10–собщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса.
Практическиерекомендации
Упациентовсинтенсивнойичастой(4-7развнеделю)изжогой,изжогой,возникающейвночноевремя,больюзагрудинойнекардиогенногохарактера,возникающей1развнеделюичаще,атакженочью,сжалобаминарегургитациюкислым(≥2развнеделю)необходимозаподозритьрефрактерноетечениеГЭРБ.Такихбольныхследуетнаправитьна24-часовуюрН-импедансометриюпищеводадляопределенияхарактерарефлюктатаиназначениясоответствующейтерапии.
ПриналичииупациентовнарядустипичнымисимптомамиГЭРБ(изжога,регургитациякислым),такихдиспепсическихжалоб,какотрыжкагорькимичувствогоречинеобходимопредположитьналичиеДГЭРиназначитьсовместносИПП,прокинетики,адсорбенты,антацидыилиурсодезоксихолевую кислоту.
ПривыявленииподаннымсуточнойрН-импедансометриипищеводаупациентовсГЭРБповышенногочислакислыхислабокислыхрефлюксов,увеличенияэкспозициикислогоислабокислогоболюсов,замедленияхимическогоиобъемногоклиренса,необходимозаподозритьрефрактерноетечениеГЭРБиназначитьлибоИПП2разавдень,либодобавитькстандартнойдозеИППпрепараты,нормализующиемоторикуверхнихотделовЖКТ
Упациентов,имеющихнаравнестипичнымисимптомамиГЭРБреспираторныеилиоториноларингологическиесимптомы,необходимопроведение24-часовойрН-импедансометриипищеводадляисключения
«высоких» патологическихрефлюксов.
ВысокийуровеньИЛ-8можноиспользоватьвкачествепрогностическогомаркерарецидивирующеготеченияГЭРБ
Списоклитературы
БуеверовА.О.,ЛапинаТ.Л.Дуоденогастроэзофагеальныйрефлюкскакпричинарефлюкс-эзофагита//Фарматека.-2006.–№1. –С.1-5.
БулгаковС.А.Гевисконприизжоге,обусловленнойгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнью//Фарматека.-2011.-№20.-С.54-58.
БулгаковС.А.Феноменночногокислотногопрорыванафонелеченияингибиторамипротоннойпомпыиеготерапевтическаякоррекция//Фарматека.-2012.-№13.-C.62-66.
ДжахаяН.Л.ОтдаленныерезультатылеченияГЭРБ:авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук.-М.,2013.-24с.
ИвашкинВ.Т.ТрухмановА.С.Современныйподходктерапиигастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнивоврачебнойпрактике//РМЖ.-2003.-5(2).–C.17-21.
ИвашкинВ.Т.,МаевИ.В.,ТрухмановА.С.,БаранскаяЕ.К.,ДроноваО.Б.идр.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь.Клиническиерекомендации.
-М.,-2014.-23с.
ИвашкинВ.Т.,ТрухмановА.С.Болезнипищевода.Москва.Триада-х.-2000.-179с.
ИвашкинВ.Т.,ТрухмановА.С.Диагностикаилечениегастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни.Пособиедляврачей.-Москва.-2010.
ИвашкинВ.Т.,ТрухмановА.С.Эволюцияпредставленийоролинарушенийдвигательнойфункциипищеводавпатогенезегастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни//РЖГГК.-2010.-Т.20.№2.– С.13-19.
.КайбышеваВ.О.,СтороноваО.А.,ТрухмановА.С.,ИвашкинВ.Т.ВозможностивнутрипищеводнойрН-импедансометриивдиагностикеГЭРБ
//РЖГГК.–2013.-№2.– С.4-12.
.КайбышеваВ.О.,ТрухмановА.С.,ИвашкинВ.Т.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь,резистентнаяктерапииингибиторамипротоннойпомпы//РЖГГК.-2011.-№4.– С.4-13.
.КалининА.В.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:Методическиеуказания.ГИУВМОРФ.-2004.-40c.
.ЛазебникЛ.Б.,БординД.С.,МашароваА.А.Современноепониманиегастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни:отГенвалякМонреалю//Экспериментальнаяиклиническаягастроэнтерология.-2007.-№5.-
a.С.4–10.
.ЛазебникЛ.Б.,БординД.С.,МашароваА.А.,ДжулайГ.С.,БутовМ.А.,АбдулхаковР.А.,ЕреминаЕ.Ю.,ТарасоваЛ.В.,СафоноваО.В.,ФирсоваЛ.Д.,КожуринаТ.С.«Восстановлениекачестважизниустранениемипредотвращениемизжогиалгинатом»:результатымногоцентровогоисследованияВИААПИА//Экспериментальнаяиклиническаягастроэнтерология.-2010.-№6.–C. 70–76.
.ЛапинаТ.Л.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:изменчивая иконсервативнаяконцепции//РМЖ.–2007.–Т.9№1.– С.1-4.
.МаевИ.В.АндреевД.И.,ДичеваД.Т.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:отпатогенезактерапевтическимаспектам//Consiliummedicum.-2013.–Т.15. №8Ю– С.30-34.
.МаевИ.В.,ВьючковаЕ.С.,ЩекинаМ.И.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь–болезньXXIвека //Лечащийврач.-2004.-№4.–С.10–14.
.МаевИ.В.,ЮреневГ.Л.Боливобластисердца,несвязанныескардиальнойпатологией.Причины,механизмыитактикаврача//Consiliummedicum.-2011.-Т.13.№1.-С.80–84.
.ОсипенкоМ.Ф.,БикбулатоваЕ.А.,ЖукЕ.А.ПищеводБарретта-современноесостояниепроблемы//РЖГГК.–2007.-№4.–С.11-19.
.ПасечниковД.В.,БулгаковС.А.,ПасечниковВ.Д.ИсследованиемоторнойфункциипищеводаубольныхсГЭРБ//РЖГГК.-2010.-Т.20.-№5.-Прил.
№36.-С.14.
.ПасечниковВ.Д.,ПасечниковД.В.,ГогуевР.К.Рефрактерностькпроводимойтерапиигастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни:определение,распространенность,причины,алгоритмдиагностикииведениебольных//Клиническиеперспективыгастроэнтерологии,гепатологии.-2011.-№2.– С.1-10.
.РощинаТ.В.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезньубольныхбронхиальнойастмой:Авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепеникандидатамедицинскихнаук.-М.,2002.-21с.
.СтороноваО.А.,ТрухмановА.С.,ДжахаяН.Л.Нарушенияпищеводногоклиренсапригастроэзофагеальнойрефлюкснойболезниивозможностиихкоррекции//РЖГГК.-2012.-№2.–C.14–21.
.ТрухмановА.С.Гастроэзофагеальнаярефлюкснаяболезнь:клиническиеварианты,прогноз,лечение:авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепенидокторамедицинскихнаук.-М.,2008.-48с.
.ТрухмановА.С.,ДжахаяН.Л.,КайбышеваВ.О.,СтороноваО.А.Новыеаспектырекомендацийполечениюбольныхгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнью//Гастроэнтерологияигепатология.–2013.–Т.1.
№4.– С.1-9.
.ТрухмановА.С.,СтороноваО.А.,ИвашкинВ.Т.Клиническоезначениеисследованиядвигательнойфункциипищеварительнойсистемы:прошлое,настоящее,будущее//РЖГГК.–2013.–Т.23.№5.– С.4-14.
.ШептулинА.А.Новаясистемаоценкиклиническихсимптомовгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни//РЖГГК.–2008.–Т.18.№4.–С.23-27.
.ШептулинА.А.Современныевозможностииперспективылечениярезистентныхформгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни//РЖГГК.–2010.–№6.–С.81-85.
.ЮреневГ.Л.Внепищеводныепроявлениягастроэзофагеальнойрефлюкснойболезни:авторефератдиссертациинасоисканиеученойстепенидокторамедицинскихнаук.-М., 2007.–48с.
BellN.J.V.,BurgetD.,HowdenC.W.Appropriateacidsuppressionforthemanagementofgastro-esophagealrefluxdisease//Digestion.–1992.–Vol.51.-p.59–67.
BredenoordAJ,HemminkGJ,SmoutAJ.Relationshipbetweengastro-oesophagealrefluxpatternandseverityofmucosaldamage//NeurogastroenterolMotil.-2009.–Vol.21.№8.–p.807-812.
BredenoordAJ,SmoutAJ.Refractorygastrooesophagealrefluxdisease//EurJGastroenterolHepatol.-2008.-Vol.20.№3.–p.217-223.
BredenoordAJ.Mechanismsofrefluxperceptioningastroesophagealrefluxdisease:areview//AmJGastroenterol.-2012.–Vol.107. №1.–p.8-15.
BytzerP,vanZantenSV,MattssonH,WernerssonB.Partialsymptomresponsetoprotonpumpinhibitorsinpatientswithnonerosiverefluxdiseaseorrefluxoesophagitis–aposthocanalysisof5796patients//AlimentPharmacolTher.-2012.-Vol.36,-p.635–643.
CavigliaR,RibolsiM,GentileM,RabittiC,EmerenzianiS,GuarinoMP,PetittiT,Cicala M.Dilatedintercellularspacesandacidrefluxatthedistalandproximaloesophagusinpatientswithnon-erosivegastro-oesophagealrefluxdisease//AlimentPharmacolTher.–2007.-;Vol.25.–p.629–636.
36.СhangPaul,FrankFriedenberg.ObesityandGERD//GastroenterolClin.-2014.-Vol.43.–p.161-173.
CharbelS,KhandwalaF,VaeziMF.TheroleofesophagealpHmonitoringinsymptomaticpatientsonPPItherapy//AmJGastroenterol.-2005.-Vol.100.-p.283–289.
ChengL,CaoW,BeharJ,FiocchiC,BiancaniP,HarnettKM.Acid-inducedreleaseofplatelet-activatingfactorbyhumanesophagealmucosainducesinflammatorymediatorsincircularsmoothmuscle//JPharmacolExpTher.–2006.-Vol.319.–p.117–126.
ChengL,delaMonteS,MaJ,HongJ,TongM,CaoW,BeharJ,BiancaniP,HarnettKM.HCl-activatedneuralandepithelialvanilloidreceptors(TRPV1)incatesophagealmucosa//AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.-2009.-Vol.297.-p.135–140.
CheyWD,InadomiJM,BooherAM,SharmaVK,FendrickAM,HowdenCW.Primary-carephysicians’ perceptionsandpracticesonthemanagementofGERD:resultsofanationalsurvey//AmJGastroenterol.-2005.-Vol.100.–p.1237–1242.
CicalaM,EmerenzianiS,GuarinoMP,RibolsiM.Protonpumpinhibitorresistance,therealchallengeingastro-esophagealrefluxdisease//WorldJGastroenterol.-2013.-Vol.19.№39.–p.6529–6535.
CorleyDA,KuboA.Bodymassindexandgastroesophagealrefluxdisease:asystematicreviewandmeta-analysis//AmJGastroenterol.-2006.-Vol.101.–p.2619–2628.
DeanB.B.Aguilar,D.Johnson,L.F.McGuigan,J.E.Orr,W.C.&Fass,R.Night-timeanddaytimeatypicalmanifestationsofgastro-oesophagealrefluxdisease:frequency,severityandimpactonhealth-relatedqualityoflife//AlimentaryPharmacology&Therapeutics.-2008.-Vol.27.–p.327-337.
DeanBB,GanoAD,Jr.,KnightK,etal.Effectivenessofprotonpumpinhibitorsinnonerosiverefluxdisease///ClinGastroenterolHepatol.-2004.-Vol.2.–p.656–664.
DellonEvan,ShaheenNicholas.PersistentRefluxSymptomsintheProtonPumpInhibitorEra:TheChangingFaceofGastroesophagealRefluxDisease//Gastroenterology.-2010.-Vol.139.–p.7–13.
DentJ.,BrimJ.,FendricAM.etal.Anevidence-basedapprisalofrefluxdiseasemanagement- theGenvalWorkshopReport//Gut.-1999.-Vol.44(suppl.2).–p.1-16.
DickmanR,BoazM,AizicS,etal.Comparisonofclinicalcharacteristicsofpatientswithgastroesophagealrefluxdisease(GERD)whofailedprotonpump
inhibitor(PPI)therapyversusthosewhofullyresponded//JNeurogastroenterolMotil.-2011.-Vol.17.–p.387–394.
DickmanR,MattekN,HolubJ,etal.Prevalenceofuppergastrointestinaltractfindingsinpatientswithnoncardiacchestpainversusthosewithgastroesophagealrefluxdisease(GERD)-relatedsymptoms:resultsfromanationalendoscopicdatabase//AmJGastroenterol.-2007.-Vol.102.–p.1173–1179.
DiegoGarcía-Compeán,JoséAlbertoGonzálezGonzález,CésarAntonioMarrufoGarcía,JuanPabloFloresGutiérrez,OraliaBarbozaQuintana,GabrielaGalindoRodríguez,MiguelAngelMarRuiz,DaviddeLeónValdez,JoelOmarJaquezQuintana,HéctorJesúsMaldonadoGarza.Prevalenceofeosinophilicesophagitisinpatientswithrefractorygastroesophagealrefluxdiseasesymptoms:Aprospectivestudy//DigestiveandLiverDisease.-2011.-Vol.43.№3.–p.204-208.
DurkR.deVries,MargotA.vanHerwaarden,AndreJ.P.M.Smout,MelvinSamsom.GastroesophagealPressureGradientsinGastroesophagealRefluxDisease:RelationsWithHiatalHernia,BodyMassIndex,andEsophagealAcidExposure//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.1349–1354.
DurouxP,BauerfeindP,EmdeC.Earlydinnerreducesnocturnalgastricacidity/Gut.-1989.-Vol. 30.–p.1063–1067.
El-SeragHB,ErgunGA,PandolfinoJ,FitzgeraldS,TranT,KramerJR.Obesityincreasesoesophagealacidexposure//Gut.-2007.-Vol.56.–p.749–755.
El-SeragHashemB,SweetStephen, WinchesterChristopherC,DentJohn.
Updateontheepidemiologyofgastro-oesophagealrefluxdisease:asystematicreview //Gut.-2014.-Vol.63.№6.–p.871–880.
EmerenzianiS,Sifrim D,HabibFI,RibolsiM,GuarinoMP,RizziM,CavigliaR,PetittiT,CicalaM.Presenceofgasintherefluxateenhancesrefluxperceptioninnon-erosivepatientswithphysiologicalacidexposureoftheoesophagus//Gut.-2008.-Vol.57.№4.–p.443-447.
FernandoFornari,KathleenBlondeau,VeerleMertens,JanTack,DanielSifrim.
Nocturnalgastroesophagealrefluxrevisitedbyimpedance-pHmonitoring//JNeurogastroenterolMotil,-2011.-Vol.17.–p.148-159.
FiocchiC.Intestinalinflammation:acomplexinterplayofimmuneandnonimmunecellinteractions.//AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.-1997.
-Vol. 273.–p.769–775.
FitzgeraldRC,OnwuegbusiBA,Bajaj-ElliottM,SaeedIT,BurnhamWR,FarthingMJ.Diversityintheoesophagealphenotypicresponsetogastro-oesophagealreflux:immunologicaldeterminants//Gut.-2002.-Vol.50.–p.451–459.
FrazzoniM,BertaniH,MantaR,MiranteVG,FrazzoniL,ConigliaroR,Melotti
G.Impairmentofchemicalclearanceisrelevanttothepathogenesisofrefractoryrefluxoesophagitis//DigLiverDis.-2014.-Vol.46.№7.–p.596-602.
FrazzoniM,ConigliaroR,MelottiG.Weaklyacidicrefluxeshaveamajorroleinthepathogenesisofprotonpumpinhibitor-resistantrefluxoesophagitis//AlimentPharmacolTher.-2011.-Vol.5.–p.601-606.
FrazzoniM,MantaR,MiranteVG,ConigliaroR,FrazzoniL,MelottiG.Esophagealchemicalclearanceisimpairedingastro-esophagealrefluxdisease--a24-himpedance-pHmonitoringassessment//NeurogastroenterolMotil.-2013.
-Vol. 25. №5.–p.399-406.
FuX,BeerDG,BeharJ,WandsJ,LambethD,CaoW.cAMP-responseelement-bindingproteinmediatesacid-inducedNADPHoxidaseNOX5-SexpressioninBarrettesophagealadenocarcinomacells//JBiolChem.-2006.-Vol.281.-p.20368–20382.
FujiwaraY,ArakawaT,FassR.Gastroesophagealrefluxdiseaseandsleepdisturbances//JGastroenterol.-2012.-Vol.47.–p.760–769.
FurutaT,ShimataniT,SugimotoM,IshiharaS,FujiwaraY,KusanoM,KoikeT,HongoM,ChibaT,KinoshitaY.Investigationofpretreatmentpredictionofprotonpumpinhibitor(PPI)-resistantpatientswithgastroesophagealrefluxdiseaseandthedoseescalationchallengeofPPIs-TORNADOstudy:a
multicenterprospectivestudybytheAcid-RelatedSymptomResearchGroupinJapan//Gastroenterol//2011.-Vol.46. №11.–p.1273-1283.
FurutaT.,ShiraiN.,WatanabeF.etal.EffectofcytochromeP4502C19genotypicdifferencesoncureratesforgastroesophagealrefluxdiseasebylansoprazole//Clin.Pharmacol.Ther.-2002.-Vol.72.–p.453–460.
GersonLB,FassR.Asystematicreviewofthedefinitions,prevalence,andresponsetotreatmentofnocturnalgastroesophagealrefluxdisease//ClinGastroenterolHepatol.-2009.-Vol.7.–p.372–378.
GunaratnamNT,JessupTP,InadomiJ,LascewskiDP.Sub-optimalprotonpumpinhibitordosingisprevalentinpatientswithpoorlycontrolledgastro-oesophagealrefluxdisease//AlimentPharmacolTher.-2006.-Vol.23.–p.1473–1477.
GutschowCA,BludauM,VallböhmerD,etal.NERD,GERD,andBarrett'sesophagus:roleofacidandnon-acidrefluxrevisitedwithcombinedpH-impedancemonitoring//DigDisSci/-2008.-Vol.53. №12.–p.3076-3081.
HampelH.,AbrachamN.,El-SeragH.B.Meta-analisis:obesityandtheriskofGERDanditscomplications//AnnIntMed.-2005.-Vol.143.№3.–p,199-211.
HeJ,MaX,ZhaoY,etal.Apopulation-basedsurveyoftheepidemiologyofsymptom-definedgastroesophagealrefluxdisease:theSystematicInvestigationofGastrointestinalDiseasesinChina//BMCGastroenterol.-2010.-Vol.10.–p.94-103.
Hernandez-QuinteroM,Kuri-HarcuchW,GonzalezRoblesA,Castro-MunozledoF.Interleukin-6promoteshumanepidermalkeratinocyteproliferationandkeratincytoskeletonreorganizationinculture//CellTissueRes.-2006.-Vol.325.–p.77–90.
HershcoviciT,FassR..AnalgorithmfordiagnosisandtreatmentofrefractoryGERD//BestPracticeResearchClinicalGastroenterology.-2010.-Vol.24.–p.923-936.
HuWH,WongWM,LamCL,et al.Anxietybutnotdepressiondetermineshealthcare-seekingbehaviourinChinesepatientswithdyspepsiaandirritablebowel
syndrome:apopulation-basedstudy//AlimentPharmacolTher.- 2002.-Vol.16.-2081–2088.
HuntR.H,YuanY,YaghhoobiM.GERD:newstrategiesandnewfailures//JClinGastroenterol.–2007.-Vol.41(suppl.2).–p.72–77.
Hvid-JensenF,PedersenL,Funch-JensenP,DrewesA.M.ProtonPumpInhibitorUseMayNotPreventHigh-gradeDysplasiaandOesophagealAdenocarcinomainBarrett'sOesophagus//AlimentPharmacolTher.–2014.-Vol.39. №9.–p.984-991.
IsomotoH,InoueK,KohnoS.Interleukin-8levelsinesophagealmucosaandlong-termclinicaloutcomeofpatientswithrefluxesophagitis//ScandJGastroenterol.–2007.-Vol.42.–p.410–411.
JungHK,HalderS,McNallyM,etal.Overlapofgastro-oesophagealrefluxdiseaseandirritablebowelsyndrome:prevalenceandriskfactorsinthegeneralpopulation//AlimentPharmacolTher.-2007.-Vol.26.–p.453–461.
KahrilasPJ,BoeckxstaensG.Failureofrefluxinhibitorsinclinicaltrials:baddrugsorwrongpatients?//Gut.-2012.-Vol.61.–p.1501–1509.
KahrilasPJ,HughesN,HowdenCW.Responseofunexplainedchestpaintoprotonpumpinhibitortreatmentinpatientswithandwithoutobjectiveevidenceofgastro-oesophagealrefluxdisease//Gut.-2011.-Vol.60.–p.1473–1478.
KandulskiA,JechorekD,CaroC,WeigtJ,WexT,MönkemüllerK,MalfertheinerP.Histomorphologicaldifferentiationofnon-erosiverefluxdiseaseandfunctionalheartburninpatientswithPPI-refractoryheartburn//AlimentPharmacolTher.-2013.-Vol.38. №6.–p.643-651.
KaramanolisG,VanuytselT,SifrimD,etal.Yieldof24-houresophagealpHandBilitecmonitoringinpatientswithpersistentsymptomsonPPItherapy//DigDisSci.-2008.-Vol.53.–p.2387–2393.
KaramanolisGeorgiosP.,SifrimDaniel.Patientswithrefractorygastroesophagealrefluxdisease:diagnostictools//AnnGastroenterol.–2013.-Vol.26. №1.–p.6–10.
KatzPhilip,GersonLauren,VelaMarcelo.GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofGastroesophagealRefluxDisease//AmJGastroenterol.-2013.-Vol.108.–p.308-328.
KohataY,FujiwaraY,MachidaH,OkazakiH,YamagamiH,TanigawaT,WatanabeK,WatanabeT,TominagaK,WeiM,WanibuchiH,ArakawaT.RoleofTh-2cytokinesinthedevelopmentofBarrett'sesophagusinrats//JGastroenterol.-2011.-Vol.46.№7.–p.883-893.
KouklakisG.,MoschosJ.,KountourasJ.Relationshipbetweenobesityandgastroesophagealrefluxdiseaseasrecordedby3-houresophagealpHmonitoring
//RomJGastroenterol.-2005.-Vol.14.№2.–p.117-121.
KrznaricZ,LjubasKelecicD,RustemovicN,VranesicBenderD,OstojicR,MarkosP,ScarpignatoC.Pharmaceuticalprinciplesofacidinhibitors:unmetneeds//DigDis.-2011.-Vol.29.№5.–p.469-475.
KunschS,NeesseA,LinhartT,NellC,GressTM,EllenriederV.Prospectiveevaluationofduodenogastroesophagealrefluxingastroesophagealrefluxdiseasepatientsrefractorytoprotonpumpinhibitortherapy//Digestion.-2012.-Vol.86. №4.–p.315-322.
LagergrenJ,BergströmR,LindgrenA,etal.Symptomaticgastroesophagealrefluxasariskfactorforesophagealadenocarcinoma//NEnglJMed.-1999.-Vol.340.–p.825–831.
LichtensteinDR,CashBD, DavilaR,etal.RoleofendoscopyinthemanagementofGERD//GastrointestEndosc.-2007.-Vol.66. №2.–p.219–224.
MainieI,TutuianR,ShayS,VelaM,ZhangX,SifrimD,CastellDO.Acidandnon-acidrefluxinpatientswithpersistentsymptomsdespiteacidsuppressivetherapy:amulticentrestudyusingcombinedambulatoryimpedance-pHmonitoring//Gut.-2006.-Vol.55.–p.1398–1402.
McInnes IB, Liew FY. Cytokine networks—towards new therapies forrheumatoidarthritis//NatClinPractRheumatol.-2005.-Vol.1.–p.31–39.91.MinBH,HuhKC,JungHK,YoonYH,ChoiKD,SongKH,KeumB,KimJW.
PrevalenceofUninvestigatedDyspepsiaandGastroesophagealRefluxDiseasein
Korea:APopulation-BasedStudyUsingtheRomeIIICriteria//DigDisSci.-2014.-Vol.59.№11.–p.2721-2729.
MiwaH,TakuboK,ShimataniT,FurutaT,OshimaT,TanakaJ,AidaJ,ItoM,KurosawaS,JohT,WadaT,HabuY,WatanabeY,HongoM,ChibaT,KinoshitaY.Histologyofsymptomaticgastroesophagealrefluxdisease:isitpredictiveofresponsetoprotonpumpinhibitors?//JGastroenterolHepatol.–2013.-Vol.28.№3.–p.479-487.
ModlinIM,HuntRH,MalfertheinerP,MoayyediP,QuigleyEM,TytgatGN,TackJ,HeadingRC,HoltmanG,MossSF.Diagnosisandmanagementofnon-erosiverefluxdisease--theVeveyNERDConsensusGroup//Digestion.-2009.
-Vol.80.–p.74–88.
Navarro-RodriguezT,FassR:Functionalheartburn,nonerosiverefluxdisease,andrefluxesophagitisarealldistinctconditions–adebate:Pro//CurrentGERDRep.-2007.-Vol.1.–p.259–266.
NiuXP,YuBP,WangYD,HanZ,LiuSF,HeCY,ZhangGZ,WuWC.RiskfactorsforprotonpumpinhibitorrefractorinessinChinesepatientswithnon-erosiverefluxdisease//WorldJGastroenterol.-2013.-Vol.19.№20.–p.3124-3129.
NojkovB,RubensteinJH,AdlisSA,etal.Theinfluenceofco-morbidIBSandpsychologicaldistressonoutcomesandqualityoflifefollowingPPItherapyinpatientswithgastro-oesophagealrefluxdisease//AlimentPharmacolTher.–2008.-Vol.27.№6.–p.473–482.
O'ShaughnessyJA,KelloffGJ,GordonGB,DannenbergAJ,HongWK,FabianCJ,SigmanCC,BertagnolliMM,StrattonSP,LamS,NelsonWG,MeyskensFL,AlbertsDS,FollenM,RustgiAK,PapadimitrakopoulouV,ScardinoPT,GazdarAF,WattenbergLW,SpornMB,SakrWA,LippmanSM,VonHoffDD.Treatmentandpreventionofintraepithelialneoplasia:animportanttargetforacceleratednewagentdevelopment//ClinCancerRes.-2002.-Vol.8.–p.314–346.
PaceF,ToniniM,PallottaSetal.Systematicreview:maintenancetreatmentofgastro-oesophagealrefluxdiseasewithprotonpumpinhibitorstaken«on-demand»//AlimentPharmacolTher.-2007.–Vol.26.–p.195–204.
PandolfinoJE,VelaMF.Esophageal-refluxmonitoring//GastrointestEndosc.-2009.-Vol.69.–p.917–930.
PietrzakAT,ZalewskaA,ChodorowskaG,KrasowskaD,Michalak-StomaA,NockowskiP,OsemlakP,PaszkowskiT,RolinskiJM.Cytokinesandanticytokinesinpsoriasis//ClinChimActa.–2008.-Vol.394.–p.7–21.
PohCH,GasiorowskaA,Navarro-RodriguezT,etal.UpperGItractfindingsinpatientswithheartburninwhomprotonpumpinhibitortreatmentfailedversusthosenotreceivingantirefluxtreatment//GastrointestEndosc.-2010.-Vol.71.–p.28–34.
PritchettJM,AslamM,SlaughterJC,NessRM,GarrettCG,VaeziMF.Efficacyofesophagealimpedance/pHmonitoringinpatientswithrefractorygastroesophagealrefluxdisease,onandofftherapy//ClinGastroenterolHepatol.-2009.-Vol.7.–p.743–748.
RibolsiМ,SavarinoE,DeBortoliN,Balestrier,FurnariM,MartinucciI,CasaleM,GrecoF,SalvinelliF,SavarinoV,MarchiS,CicalaM.Refluxpatternandroleofimpedance-pHvariablesinpredictihgIPPresponseinpatientswithsuspectedGERD-relatedchroniccough//Abstractsofthe20thNationalCongressofDigestiveDiseases//DigestiveandLiverDisease46S(2014)S1–S144.
RiederFlorian,BiancaniPiero,HarnettKaren,YerianLisa,FalkGaryW.Inflammatorymediatorsingastroesophagealrefluxdisease:impactonesophagealmotility,fibrosis,andcarcinogenesis//AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology.-2010.-Vol.298.–p.571-581.
RodrigoS,AbboudG,OhD,etal.Highintraepithelialeosinophilcountsinesophagealsquamousepitheliumarenotspecificforeosinophilicesophagitisinadults//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.435–442.
RonkainenJ,AroP,StorskrubbT,etal.Highprevalenceofgastroesophagealrefluxsymptomsandesophagitiswithorwithoutsymptomsin
thegeneraladultSwedishpopulation:aKalixandastudyreport// ScandJGastroenterol.-2005.-Vol.40.–p.275–285.
SavarinoE,ZentilinP,TutuianR,PohlD,CasaDD,FrazzoniM,CestariR,SavarinoV.TheroleofnonacidrefluxinNERD:lessonslearnedfromimpedance-pHmonitoringin150patientsofftherapy//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.2685–2693.
SchmitzT,ChewLJ.Cytokinesandmyelinationinthecentralnervoussystem//ScientificWorldJournal.-2008.-Vol.8.–p.1119–1147.
SharmaN,AgrawalA,FreemanJ,etal.Ananalysisofpersistentsymptomsinacid-suppressedpatientsundergoingimpedance-pHmonitoring//ClinGastroenterolHepatol.–2008.-Vol.6.–p.521–524.
ShayS,TutuianR,SifrimD,etal.Twenty-fourhourambulatorysimultaneousimpedanceandpHmonitoring:amulticenterreportofnormalvaluesfrom60healthyvolunteers//AmJGastroenterol.-2004.-Vol.99.–p.1037–1043.
SifrimD,ZerbibF.Diagnosisandmanagementofpatientswithrefluxsymptomsrefractorytoprotonpumpinhibitors//Gut.-2012.-Vol.61.–p.1340–1354.
SmithJA,DecalmerS,KelsallA,etal.Acousticcough-refluxassociationsinchroniccough:potentialtriggersandmechanisms//Gastroenterology.–2010.
-Vol.139.№3.–p.754–762.
SuYounNam,KumHeiRyu,BumJoonPark.IrritableBowelSyndromeIsAssociatedWithGastroesophagealRefluxSymptombutNotErosiveEsophagitis
//JNeurogastroenterolMotil.-2013.-Vol.19.№4.–p.521–531.
TalleyNJ,ZinsmeisterAR,SchleckCD,etal.Dyspepsiaanddyspepsiasubgroups:apopulation-basedstudy//Gastroenterology.-1992.-Vol.102.–p.1259–1268.
TerryP,LagergrenJ,WolkA,etal.Reflux-inducingdietaryfactorsandriskofadenocarcinomaoftheesophagusandgastriccardia//NutrCancer.–2000.-Vol.38.–p.186–191.
TutuianR,VelaMF,HillEG,MainieI,AgrawalA,CastellDO.CharacteristicsofsymptomaticrefluxepisodesonAcidsuppressivetherapy//AmJGastroenterol.-2008.-Vol.103.–p.1090–1096.
VakilN.,vanZantenS.V.,KahrilasP.,DentJ.,JonesR.andtheGlobalConsensusGroup.Montrealdefinitionandclassificationofgastroesophagealrefluxdisease:aglobalevidence–basedconsensus//Am.J.Gastroenterol.-2006.
-Vol.101.–p.1900–1920.
VeerappanGR,PerryJL,DuncanTJ,etal.Prevalenceofeosinophilicesophagitisinanadultpopulationundergoingupperendoscopy:aprospectivestudy//ClinGastroenterolHepatol.-2009.-Vol.7.–p.420–426.
ViazisN,KaramanolisGP,AnastasiouJ,KeyoglouA,VlachogiannakosJ,LadasSD,KaramanolisDG.RefractoryGERD:increasedbodymassindexisassociatedwithpersistingacidexposurebutnothypersensitiveesophagusorfunctionalheartburn//EurJGastroenterolHepatol.–2013.-Vol.25.№12.–p.1450-1455.
ViazisN,KeyoglouA,KanellopoulosAK,etal.Selectiveserotoninreuptakeinhibitorsforthetreatmentofhypersensitiveesophagus:AplacebocontrolledstudyusingesophagealpH-impedancemonitoring//AmJGastroenterol.–2012.-Vol.107.–p.1662–1667.
WangY,PanT,WangQ,GuoZ.AdditionalbedtimeH2-receptorantagonistforthecontrolofnocturnalgastricacidbreakthrough//CochraneDatabaseSystRev.-Vol.7.№4.-CD004275.
WeijenborgPW,CremoniniF,SmoutAJ,BredenoordAJ.PPItherapyisequallyeffectiveinwell-definednon-erosiverefluxdiseaseandinrefluxesophagitis:ameta-analysis//NeurogastroenterolMotil.-2012.-Vol.24/№8.
–p.747-757.
WilliamsIR,KupperTS.Immunityatthesurface:homeostaticmechanismsoftheskinimmunesystem//LifeSci.-1996.-Vol.58.–p.1485–1507.
irritablebowelsyndromeisassociatedwithfailureofstep-downon-demandprotonpumpinhibitortreatmentinpatientswithgastro-esophagealrefluxdisease
//NeurogastroenterolMotil.–2011.-Vol.23.№2.–p.155-160.
WuJC,MuiLM,CheungCM,ChanY,SungJJ.Obesityisassociatedwithincreasedtransientloweresophagealsphincterrelaxation//Gastroenterology.-2007.-Vol.132.№3.–p.883-889.
Xiao-PingNiu,Bao-PingYu,Yun-DongWang,ZhenHan,Shao-FenLiu,Chi-YiHe,Guo-ZhengZhang,Wan-ChunWu.RiskfactorsforprotonpumpinhibitorrefractorinessinChinesepatientswithnon-erosiverefluxdisease//WorldJGastroenterol.-2013.-Vol.19.№20.–p.3124–3129.
XuX,RivkindA,PikarskyA,PappoO,BischoffSC,Levi-SchafferF.MastcellsandeosinophilshaveapotentialprofibrogenicroleinCrohndisease//ScandJGastroenterol.-200.-Vol. 39.–p.440–447.
ZerbibF,BelhocineK,SimonM.Clinical,butnotoesophagealpH-impedance,profilespredictresponsetoprotonpumpinhibitorsingastroesophagealrefluxdisease//Gut.-2012.-Vol.61.–p.501–506.
ZerbibF,desVarannesSB,RomanS,PouderouxP,ArtigueF,ChaputU,MionF,CaillolF,VerinE,BommelaerG,DucrottéP,GalmicheJP,SifrimD.Normalvaluesandday-to-dayvariabilityof24-hambulatoryoesophagealimpedance-pHmonitoringinaBelgian-Frenchcohortofhealthysubjects//AlimentPharmacolTher.-2005.-Vol.22.№10.–p.1011-1021.
ZerbibF,DuriezA,RomanS,CapdepontM,MionF.Determinantsofgastro-oesophagealrefluxperceptioninpatientswithpersistentsymptomsdespiteprotonpumpinhibitors//Gut.-2008.-Vol.57.–p.156–160.
ZerbibF,DuriezA.DiagnosticTestinginPatientswithRefractoryGERD
//CurrentGERD Reports.-2007.-Vol.1.–p.157-162.
ZhongYQ,LinY,XuZ.ExpressionofIFN-γandIL-4intheesophagealmucosaofpatientswithrefluxesophagitisandBarrett'sesophagusandtheir
Vol.56.№10.–p.2865-2870.
Приложения Приложение1
ПодумайтеоВашемсамочувствии
Дата обследования:
..201_ г
Фамилия,имя,отчество:………………………………………………………
..............................................................Дата рождения……………………......
Сотовыйи\илидомашнийтелефоны:……….................................................
Такиесимптомы,какизжога,отрыжка,боливверхнейчастиживотанепосредственнонеугрожаютВашейжизни,однакоприводяткнеобходимостидлительногоприемалекарственныхпрепаратов,значительнымдиетическимограничениям,мешаютночномусну,снижаюткачествожизни,могутпридлительномсуществованиипривестикразвитиюсерьезныхосложнений.Ответивнавопросы,расположенныениже,Выпоможетелечащемуврачуразобратьсявпричине,котораяпривелакразвитиюзаболеванияиназначитьнаиболееподходящеевВашем случае лечение.
Преждечемприступитькответамвспомните-принимаетелиВЫвнастоящеевремя(еслиДА-напишите какдолго)
ПрепаратыизгруппыИПП(омез,ультоп,нексиум,париет,нольпаза,санпраз,лосекидр).-------------------------------------------------------------------------------
ПрепаратыизгруппыН2-гистаминоблокаторов(ранитидин,фамотидин,квамател)-------
-----------------------------------------------------------------------
БеспокоитлиВасощущение жжениязагрудиной,походупищевода(изжога)?Какчасто?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нетизжоги
2.Интенсивностьизжоги(какВыможетеее охарактеризовать)
интенсивная
умеренная
слабая
нетизжоги
Изжогавозникает
ночью
натощак,утром
послееды (подчеркнуть:жирное,свежаявыпечка,жареное,кислаяпища,острое,газированныенапитки,томаты,цитрусовые)
приприеме горизонтальногоположения(лежа)
принаклонахтуловищавниз ивперед
прифизических нагрузках
другое
нетизжоги
.Изжогапроходит
после приемапищииливоды
послеприемаантацидовиалгинатов(маалокс,алмагель,фосфалюгель,гевискон,сода)
после приема ИППилиН2-блокаторов(омез,париет,нексиум,ультоп,ранитидин)
самостоятельно
нетизжоги
.Какчастоизжогаи\илиотрыжка мешаютВамвысыпаться?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Ониневлияютнамойсон
.БеспокоятлиВасболи загрудинойспастическогохарактера?Какчасто?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нетболей
.Интенсивностьболи(какВыможетеее охарактеризовать)
интенсивная
умеренная
слабая
нетболи
.Бользагрудинойвозникает
ночью
натощак,утром
послееды (подчеркнуть:жирное,свежаявыпечка,жареное,кислаяпища,острое,газированныенапитки,томаты,цитрусовые,…………………………………………)
приприеме горизонтальногоположения(лежа)
принаклонахтуловищавниз ивперед
прифизических нагрузках
другое
нетболи
.Бользагрудинойпроходит
после приемапищииливоды
послеприемаантацидовиалгинатов(маалокс,алмагель,фосфалюгель,гевискон,сода)
после приема ИППилиН2-блокаторов(омез,париет,нексиум,ультоп,ранитидин)
самостоятельно
нетболи
.КакчастоВасбеспокоитзаброскислогосодержимогожелудкавротовуюполость(регургитация)?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нетрегургитации
.КакчастопоповодуизжогилиборегургитацииВыдополнительнопринималидругиесредства,кромерекомендованныхлечащимврачом(растворпитьевойсоды,маалокс,ренни,алмагель,фосфалюгель)
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нет
.Беспокоитливас отрыжка воздухом?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нет
.БеспокоитлиВасотрыжкавоздухом споявлениемкислогопривкусаворту(отрыжкакислым)?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нет
.Испытываетелизатруднениеприпроглатываниипищи?
Нет
Да,приглотаниитвердойпищи
Да,приприеме жидкойпищи
.ОщущаетелиВыболь вовремяпрохожденияпищипопищеводу(одинофагия)?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нет
.БеспокоятлиВасболивверхнейчастиживота(вэпигастрии)?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Почтиникогда
.БеспокоитлиВасотрыжкавоздухомспоявлениемгорькогопривкусаворту(отрыжкагорьким)?
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нет
.КакчастоуВасвозникаеттошнота
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нет
.Чувствогоречивортупоутрами втечениеднябеспокоитВас
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Нет
.БеспокоятлиВасболиитяжестьвправомподреберье
Оченьчасто,ежедневно(4-7развнеделю)
Часто(2-3разав неделю)
Редко(1развнеделю)
Почтиникогда
.Беспокоятли болиинеприятныеощущениявдругихотделахпищеварительноготракта
Вправомподреберье
Влевомподреберье
Воколопупочнойобласти
Внижнихбоковыхотделахживота
нет
.Жалобысостороныоргановдыхания
Навязчивыйкашель
Покашливание
Свистящеедыхание
Приступызатрудненногодыхания
Охриплостьилиосиплостьголосапоутрам
Одышка сзатруднениемвыдоха
Нет23.Регулярностьприемапищи
Регулярныйприем пищи(3или4разавденьводнои то жевремя)
Нерегулярныйприем пищи(3разавденьвразное время)
Крайне нерегулярный(менее3разилиболее4развсутки)
24.ЛожитесьлиВыпосле еды,едителиВыпередсном (менее,чемза2часадосна)
Нет
Редко
Часто25.Курение
Некурю
Менее10сигаретв день
Менее20сигаретв день
Более20сигаретвдень
Нет
.ИмеетелиВыданныеоналичииуВасзаболеванийоргановдыхания:
Хроническийбронхит
Бронхиальнаяастма
Рецидивирующие пневмонии(частыепневмонии)
Хроническийкашель
Хроническийларингит
Нет
.ИмеетелиВыданныеоналичииуВас эндокринныхзаболеваний
Сахарныйдиабет
Гипотиреоз
Гипертиреоз
Ожирение
Другие
Нет
.ПринимаетелиВыпостояннокакиелибоизнижеперечисленныхлекарственныхпрепаратов(перечислите):
Блокаторыкальциевых каналов(нифедипин,амлодипини др)
Спазмолитики(но-шпа,дюспаталин,бускопани др. )
Нитраты(нитроглицерин,моночинкве,др.)
Гормональныепрепаратыизгруппыоральныхконтрацептивов
Другие
нет
.ЕслиВасбеспокоитизжога,токакдавно?
Нетизжоги
Менее1 года
1-3года
3-5лет
Более5лет