- •СТЕАТОГЕПАТИТЫ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И НАПРАВЛЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ
- •Практические рекомендации
- •Руководящие документы
- •Völzke H. Multicausality in fatty liver disease: Is there a rationale to distinguish
- •ЭТИОЛОГИЯ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
- •ЭПИДЕМИОЛОГИЯ АБП
- •Алкогольный цирроз печени
- •Неалкогольная жировая болезнь печени
- •Неалкогольная жировая болезнь печени
- •Mortality in NAFLD/NASH
- •Ожирение и злоупотребление алкоголем являются наиболее частыми, независимыми и взаимно отягощающими этиологическими факторами
- •Ожирение и злоупотребление алкоголем являются наиболее частыми, независимыми и взаимно отягощающими этиологическими факторами
- •ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ
- •Метаболизм этанола
- •ПАТОГЕНЕЗ АБП
- •Ji C. New Insights into the Pathogenesis of Alcohol-Induced ER Stress and Liver
- •Ji C. New Insights into the Pathogenesis of Alcohol-Induced ER Stress and Liver
- •Beier J.I., McClain C.J. Mechanisms and cell signaling in alcoholic liver disease //
- •Beier J.I., McClain C.J. Mechanisms and cell signaling in alcoholic liver disease //
- •Beier J.I., McClain C.J. Mechanisms and cell signaling in alcoholic liver disease //
- •Роль микробно-тканевого комплекса в алкогольном
- •Общая схема патогенеза
- •The “multi-hit” hypothesis for nonalcoholic steatohepatitis (NASH):
- •ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП
- •ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП
- •инсулинорезистентность, лежащая в основе патогенеза НАСГ, установлена и у больных, не имеющих клинических
- •Алкоголь «маскирует» инсулинорезистентность
- •НАЖБП: липоапоптоз – механизм повреждения холангиоцитов
- •Гепатобилиарная система и нарушение Микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК)
- •Nonalcoholic fatty liver disease and cholesterol gallstones: Which comes first?
- •Возникновение и прогрессия нарушений билиарной системы
- •Билиарная патология
- •Частота билиарных нарушений при стеатогепатитах (%)
- •ЖЕЛЧНЫЕ «ГОРМОНЫ»
- •Молекулярные механизмы ауторегуляции синтеза желчных кислот
- •Регуляция восприятия инсулинового сигнала ( глюконеогенез и синтез гликогена)
- •Энтерогепатическая циркуляция солей желчных кислот
- •Фактор роста фибробластов FGF19 обратный регулятор синтеза желчных кислот в печени
- •FGF19 обратный регулятор синтеза желчных кислот в печени
- •«РЕГУЛЯТОР РЕГУЛЯТОРОВ»
- •СТОЙКОЕ УЛУЧШЕНИЕ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЖЕЛЧИ И ОПТИМИЗАЦИЯ СПЕКТРА ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ ВОЗМОЖНО ТОЛЬКО ПРИ
- •Increased orocecal transit time in patients with nonalcoholic fatty liver disease
- •МОТОРИКА КИШЕЧНИКА И МИКРОБНО-ТКАНЕВОЙ КОМПЛЕКС
- •Механизмы влияния микрофлоры на моторику кишки
- •Микробиота и моторика кишечника.
- •Микробиота и моторика кишечника.
- •МИКРОБНО-ТКАНЕВОЙ КОМПЛЕКС КИШЕЧНИКА
- •ПЛОТНЫЕ МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ КОНТАКТЫ, КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ ПУТЬ ТРАНСЛОКАЦИИ БАКТЕРИАЛЬНОГО ЛИПОПОЛИСАХАРИДА
- •НАРУШЕННАЯ БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ МИКРОБНО-ТКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА
- •Механизм развития системной воспалительной реакции
- •МОЛЕКУЛЯРНЫЙ МЕХАНИЗМ ИНДУКЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ
- •Кишечная эндотоксемия приводит к развитию слабовыраженного системного воспаления, а увеличение содержания бактериального липополисахарида
- •Воспалительные процессы ответственны за развитие инсулинорезистентности
- •РОЛЬ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ В РАЗВИТИИ ЖБП
- •НАРУШЕНИЯ МИКРОБНО-ТКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА КИШЕЧНИКА
- •Частота нарушений МТКК при стеатогепатитах (%)
- •Ключевые регуляторы метаболического прогрессирования заболевания
- •Диагностика жировой болезни печени
- •Диагностика жировой болезни печени
- •Диагностика жировой болезни печени
- •Диагностика жировой болезни печени
- •АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ
- •ФАКТОРЫ РИСКА АБП
- •БЕЗОПАСНАЯ ДОЗА?
- •Благоприятное действие умеренного употребления алкоголя переоценено
- •Факторы риска развития
- •Когорное исследование – наблюдение
- •ДИАГНОЗ АБП
- •Alcolol Use Disorder
- •АЛКОГОЛЬНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ
- •АЛКОГОЛИЗМ
- •КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ХРОНИЧЕСКОГО ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЕМ (СЕТКА LEGO P.M. В МОДИФИКАЦИИ ЖАРКОВА О.Б., ОГУРЦОВА
- •ПРОЯВЛЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ
- •КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И СТАДИИ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
- •ДИАГНОЗ ОАГ ???
- •Прогноз
- •ДИАГНОСТИКА АБП
- •ДИАГНОСТИКА АБП
- •ДИАГНОСТИКА АБП Рекомендации
- •НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ
- •The natural history of non-alcoholic fatty liver disease
- •Клинико-лабораторная характеристика НАСГ
- •КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ МС
- •Оценка чувствительности тканей к инсулину
- •ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕАТОГЕПАТИТОВ
- •Признак
- •FibroMax
- •Неинвазивное определение степени фиброза печени
- •Биопсия печени должна проводиться пациентам с подозрением на НАЖБП, у которых возможна конкурентная
- •Гистологическая
- •Морфологические стадии формирования жировой болезни печени (окраска гемотоксилин-эозин)
- •СХЕМА ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА ПРИ НАСГ:
- •Хронический стеатогепатит
- •Лечение жировой болезни печени
- •ЛЕЧЕНИЕ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
- •Гепатобилиарная система и нарушение Микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК)
- •Гепатобилиарная система и нарушение Микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК)
- •Олеуропеин
- •Обратное развитие жировой дистрофии печени
- •Главной целью является снижение избыточного веса тела или точнее излишков жира, особенно в
- •Руководство ACG/AGA (2012):
- ••Модификация образа жизни имеет ключевое значение для лечения и профилактики НАЖБП.
- •Этиотропная терапия АБП
- •ЛЕЧЕНИЕ АБП Рекомендации
- •При отказе от приема алкоголя улучшается гистологическая картина печени и повышается выживаемость на
- •ЛЕЧЕНИЕ АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА Рекомендации
- •ЛЕЧЕНИЕ АБП Рекомендации
- •Алгоритм лечения алкогольного гепатита
- •Лечение острого алкогольного гепатита
- •Будесонид в лечении алкогольного гепатита тяжелого течения
- •ЛЕЧЕНИЕ АБП Рекомендации
- •Восстановление чувствительности тканей к инсулину
- •Руководство ACG/AGA (2012):
- •Оксидативный стресс
- •ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ
- •Роль препарата Гептрал в восстановлении структуры и функций печени
- •АДЕМЕТИОНИН (S-Аденозил-L-метионин)
- •Механизм действия Гептрала
- •Механизм действия
- •Эффекты адеметионина
- •Другие гепатопротекторы
- •Гептрал эффективен при лекарственной гепатотоксичности, вызванной различными группами лекарственных препаратов
- •Vendemiale G et al, 1989
- •Vendemiale G et al, 1989
- •Mato et al, 1999
- •Mato et al, 1999
- •Mato et al, 1999
- •Manzillo et al, 1992
- •Manzillo et al, 1992
- •Manzillo et al, 1992
- •Manzillo et al, 1992
- •Frezza et al, 1990
- •Frezza et al, 1990
- •Frezza et al, 1990
- •Frezza et al, 1990
- •Н. В. Харченко, 2013
- •Н. В. Харченко, 2013
- •Н. В. Харченко, 2013
- •Н. В. Харченко, 2013
- •Mato J.M., Martínez-Chantar M.L., Lu S.C.
- •Данные клинических исследований
- •1. Manzillo et al. Multicenter double-blind placebo-controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-methionine
- •6.Mohan Virukalpattigopalratnam et al.Heptral (ademetionin) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver
- •1.Manzillo et al. Multicenter double-blind placebo-controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-methionine (SAMe)
- •Биодоступность Гептрала
- •Разрабатываются новые препараты для лечения ЖБП
- •Методы коррекции кишечной микробиоты
- •СРЕДСТВА, ВОССТАНАВЛИВАЮЩИЕ МИКРОБНО-ТКАНЕВОЙ КОМПЛЕКС КИШЕЧНИКА
- •Изменение структуры МТКК на фоне терапии лактулозой( Дюфалак)
- •Лактулоза способствует росту полезной микрофлоры кишечника
- •Дозировка Дюфалака (лактулозы) при запорах и для размягчения стула
- •СУТОЧНАЯ НОРМА ПОТРЕБЛЕНИЯ ПИЩЕВЫХ ВОЛОКОН
- •ПРЕБИОТИК
- •САНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ МИКРОБНО- ТКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА КИШЕЧНИКА ПРЕБИОТИЧЕСКИМ КОМПЛЕКСОМ ЭУБИКОР У ПАЦИЕНТОВ С
- •Оценка эфективности пребиотического (Эубикор) воздействия по критерию «польза для пациента» с различными нозологиями
- •Общая схема патогенеза и точки воздействия основных препаратов при лечении острого алкогольного гепатита
- •ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- •СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ
- •СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !
- ••Так, в контролируемом исследовании GREACE [38] проанализирована эффективность и безопасность статинов в группе
- ••Для коррекции липидного спектра при сопутствующей НАЖБП на стадии стеатогепатита (повышение трансаминаз более
- •Терапия алкогольной аддикции
- •Противорецидивная и поддерживающая терапия
Роль микробно-тканевого комплекса в алкогольном
поражении печени
Journal of Hepatology Volume 55, Issue 5, November 2011, Pages 1159–1161
Общая схема патогенеза
Алкоголь
Повышенная |
Алкогольдегидрогеназа |
|
Цитохром |
Нарушения |
|||||||
проницаемость |
|
(АДГ) |
|
||||||||
|
|
P450 – 2E1 |
питания |
||||||||
кишечника |
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эндотоксемия |
|
Эндотоксемия |
|
Оксидантный стресс |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CD14, TIR4 |
|
|
Активация звёздчатых |
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
клеток |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Активация клеток |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
Купфера |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
INF-α |
|
|
|
|
|
PDGF, |
|
TGF-β |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Воспаление |
|
Повреждение |
|
Фиброз |
|
Нарушение |
|
||||
|
|
гепатоцитов |
|
|
регенерации |
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Алкогольная болезнь печени
The “multi-hit” hypothesis for nonalcoholic steatohepatitis (NASH):
|
|
|
|
• Cytokines |
|
|
|
|
• Adipokines (adiponectin and |
|
|
|
|
ghrelin) |
|
|
Metabolic |
||
|
|
|
• Oxidative stress |
|
|
|
syndrome |
|
|
|
|
|
• Apoptotic pathways |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
• oxidized low-density lipoprotein |
|
|
|
|
• Toll-like receptor overexpression |
|
|
|
|
|
Insulin |
|
|
Activation |
|
resistance |
|
|
of and |
|
|
|
|
interaction |
|
|
|
|
||
|
|
|
between: |
|
|
|
|
|
|
|
1st hit |
2nd hit |
3rd hit |
Normal liver |
Steatosis |
NASH |
Fibrosis |
World Gastroenterology Global Guidelines: NAFLD and NASH, 2012
ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП
Теория «множественных ударов» (multi-hit).
Первый этап (удар) инсулинорезистентность гормонзависимых тканей нарушает липидный обмен (активируются ферменты, расщепляющие ТГ в жировой ткани, происходит мобилизация ЖК и накопление их в печени), угнетается бета-окисление ЖК в гепатоцитах, что в целом приводит к возникновению липидных вакуолей и формированию стеатоза печени.
ПАТОГЕНЕЗ НАЖБП
второй этап, «множественный второй удар», на фоне имеющегося стеатоза, составляет комбинированное влияние
оксидативного стресса,
повреждения клеток и воспаления как результат сложных взаимоотношений между клетками иммунной
системы, макрофагами, гепатоцитами, с учетом полиморфизма генов, регулирующих иммунные процессы.
инсулинорезистентность, лежащая в основе патогенеза НАСГ, установлена и у больных, не имеющих клинических проявлений метаболического синдрома, которые употребляют этанол в высоких дозах
•Нарушение передачи инсулинового сигнала в печени таких пациентов реализуется через воздействие на
псевдокиназы семейства Tribble (TRB 3). Ген TRB 3 находится в 20-й хромосоме, при транскрипции мРНК этого гена образуется нуклеопротеид, который блокирует активацию эффекторов инсулинового сигнала
•Ling He, John C. Marecki, Ginette Serrero, Frank A. Simmen, Martin J. J. Ronis, Thomas M. Badger. Dose-Dependent Effects of Alcohol on Insulin Signaling: Partial Explanation for Biphasic Alcohol Impact on Human Health // Molecular Endocrinology. – 2007. – 21(10):2541–2550
Алкоголь «маскирует» инсулинорезистентность
НАЖБП: липоапоптоз – механизм повреждения холангиоцитов
•Насыщенные свободные жирные кислоты пальмитат и стеарат участвуют в индукции липоапоптоза холангиоцитов посредством активации каспазы, ядерной транслокации FoxO3 и повышенной экспрессией проапоптозных агентов.
Natarajan S.K., Ingham S.A., Mohr A.M. et al. Saturated free fatty acids induce cholangiocyte lipoapoptosis Hepatology. 2014 Apr 18. doi: 10.1002/hep.27175.
Гепатобилиарная система и нарушение Микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК)
Nonalcoholic fatty liver disease and cholesterol gallstones: Which comes first?
•Инсулинорезистентность является ключевой особенностью как НАЖБП, так и ЖКБ.
•Инсулинорезистентность печени не только связана с накоплением в печени жира, но и играет решающую роль в перенасыщении и избыточной продукции желчных солей.
•Последние данные указывают на связь между конкрементами в желчном пузыре, неалкогольным стеатогепатитом и фиброзом печени.
•Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить как наличие НАЖБП и ЖКБ связано с ССЗ, увеличивает ли наличие ЖКБ совместно с НАЖБП риск фиброза печени и влияние терапии НАЖБП на заболеваемость ЖКБ.
Ahmed M.H., Ali A. Scand J Gastroenterol. 2014 May;49(5):521-7.