- •История медицинской химии
- •Поиск и конструирование соединений лидеров
- •Рациональное конструирование соединений лидеров
- •Оптимизация соединения лидера
- •Разработка лекарственного препарата
- •Комбинаторный синтез
- •1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
- •2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
- •Жидкофазный синтез
- •Твердофазный синтез
- •Твердая подложка
- •Выбор твердой подложки
- •Линкеры
- •Методы параллельного синтеза Процедура t-bags (чайные пакетики Хоугтена)
- •Автоматический параллельный синтез
- •Методы комбинаторного синтеза Основные принципы
- •Принцип “смешай и раздели”
- •Смесь реагентов
- •Фотолитография
- •Развертка – выделение активных соединений из смеси
- •Микроманипуляция
- •Обратная развертка
- •Последовательное разделение
- •Определение строения активного соединения
- •Прикрепление меток
- •Кодировочные таблицы
- •Ограничения комбинаторного синтеза
- •Планирование и дизайн комбинаторного синтеза Паукообразные молекулы
- •Дизайн молекул лекарств
- •Центроиды или подпорки (scaffolds)
- •Варьирование заместителей
- •Дизайн библиотек для оптимизации лидера
- •Определение активности Высокопроизводительный скрининг
- •Скрининг на грануле
- •Примеры комбинаторного синтеза
- •Ациклические библиотеки
- •Гетероциклические библиотеки
- •Синтез пирролидинов
- •Синтез индолов
- •Судьба лекарства в организме
- •Взаимодействие медиаторных соединений с их рецепторами
- •Передача нервного импульса
- •Агонисты глутамат связывающего сайта
- •Антагонисты глутамат связывающего сайта
- •Агонисты и антагонисты глицинового сайта
- •Агонисты фенциклидинового сайта
- •Ионотропные глутаматные рецепторы ampa – каинатный подтип
- •Агонисты
- •Антагонисты ampa каинатных рецепторов
- •Метаботропные глутаматные рецепторы
- •Физиологически активные соединения, взаимодействующие с серотониновым рецептором
- •Противомикробные препараты
- •Антибиотики
- •Противотуберкулезные препараты
- •Противовирусные препараты
- •Противоопухолевые препараты
- •Анальгетики
- •Наркотические анальгетики
1. Комбинаторный синтез для оптимизации лекарственного препарата
Если необходимо получать большое число производных, аналогичных по строению соединению-лидеру и (или) улучшать активность соединения-лидера, то комбинаторный синтез позволяет быстро получать аналоги, которые только слегка отличаются по строению с лидером.
2. Комбинаторный синтез для нахождения лекарственного препарата
Поиск нового соединения-лидера является движущей силой развития комбинаторного синтеза. Столкнувшись лицом к лицу с множеством новых мишеней, фармацевтические компании испытывают проблему с идентификацией функций каждой мишени, нахождения соединения-лидера для каждой мишени и оптимизации строения лидера по возможности быстрее. Здесь появляется реальная необходимость в комбинаторном синтезе. Он обеспечивает получение огромного количества соединений, но кроме этого при таких объемах синтеза повышается шанс нахождения новых соединений-хитов. Успех достигается применением новых технологий органического синтеза.
Цель комбинаторного синтеза заключается в том, чтобы одновременно создать молекулярное множество. Это может быть достигнуто, проводя взаимодействие исходных веществ комбинаторно. Например, взаимодействие соединения X с соединением Y дает единственное соединение X-Y, тогда как комбинаторный синтез соединения X1-n, с каждым соединением Y1-m, дает все возможные комбинации:
|
X1 |
X2 |
Xn |
Y1 |
X1–Y1 |
X2–Y1 |
Xn–Y1 |
Y2 |
X1–Y2 |
X2–Y2 |
Xn–Y2 |
Ym |
X1–Ym |
X2–Ym |
Xn–Ym |
Синтез каждой комбинации может быть выполнен в отдельных реакционных сосудах (параллельный синтез) или одновременно в смеси.
Существует два возможных пути реализации синтеза библиотек соединений – жидкофазный синтез и синтез на твердых подложках (твердофазный синтез). Последний имеет значительно большее распространение из-за его достаточной простоты и возможности автоматизации.
Жидкофазный синтез
Преимущества:
Жидкофазный синтез возможен при использовании всех известных синтетических методов без каких либо ограничений
Реакция проходит в гомогенных условиях
Можно легко использовать нагревание
Реакцию можно контролировать
Возможна очистка и анализ продуктов реакции на каждой стадии
Недостатки:
После окончания реакции все целевые соединения и побочные продукты находятся в смеси и требуется их разделение
При использовании избытка реагентов, для достижения хороших выходов продуктов, эти реагенты необходимо тщательно очищать
В том случае, если реагенты, продукты и побочные соединения невозможно перегнать или они не выпадают в осадок, их можно разделить или очистить только экстракцией или хроматографически, что обычно требует большого времени
Автоматизация процессов очистки соединений в растворе весьма затруднительна
Процессы создания библиотек путем реакций в растворе делятся на параллельный синтез и синтез смесей.
Параллельный синтез протекает как обычные реакции, только их много, и они идут одновременно в отдельных реакционных сосудах. В этом случае в конце превращения регенты и побочные продукты летучи, их выпаривают. Если это невозможно, иногда используют кислотно-основную экстракцию или колоночную хроматографию. Это обычно затруднительно при наличии большого числа получаемых соединений.
Все это приводит к тому, что жидкофазный способ создания библиотек относительно мало распространен.