4 курс / Акушерство и гинекология / Богачева_Н_А_Дифференцированный_подход_к_обследованию_и_лечению

11

Сопоставление уровня АФР и ультразвуковых и допплерометрических показателей кровотока в системе «мать-плацента-плод» позволяет выявить плацентарную недостаточность и гестоз, что позволяет своевременно проводить профилактику и лечение этих осложнений.

Выявление концентраций АФР у беременных после ВРТ на фоне нарушений в системе гемостаза (генетическая тромбофилия, синдром гиперкоагуляции): sVEGFR-1 - более 3682±502,87 пг/мл, начиная с 4-6 недель беременности, и

PlGF – менее 120,3±23,4 пг/мл с 10-12 недель гестации, является неблагоприятным фактором по развитию плацентарной недостаточности и гестозу, увеличивет частоту этих осложнений в 3,5-5,5 раз и 5-7,5 раз соответственно.

Выявление измнения уровней АФР (sVEGFR-1 и PlGF) в первом триместре

(4-6 недель) в сочетании с генетической тромбофилией и хронической формой ДВС-синдрома у беременных после ВРТ и изменениями показателей гемостазиограммы с сторону гиперкоагуляции и активации тромбофилического статуса позволяет проводить патогенетическую терапию и контроль ее эффективности.

12

Глава I. Роль тромбофилии, гиперкоагуляции и ангиогенных факторов роста в развитии осложнений беременности после ВРТ (обзор литературы)

1.1 Тромбофилии и нарушения системы гемостаза во время беременности

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза. В этой связи поиски рациональных способов диагностики, профилактики и лечения,

направленных на снижение числа перинатальных потерь, являются социально значимым решением данной проблемы.

Визучении патогенеза осложнений беременности, в том числе и после ВРТ,

впоследнее время большое внимание уделяют гиперкоагуляции, обусловленными как тромбофилиями, так и нарушениями системы гемостаза (Доброхотова Ю.Э.,

Щёголева А.А., 2010; Зайнулина М.С., 2009; Смурыгина В.В., 2010; Момот А.П. и

соатв., 2009; Степанова А.А., 2009; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., 2007; Brenner B., 2006; Hoffman R., Brenner B.; 2005).

В последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения гемостаза - наследственные и приобретенные. Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, а при предшествующей тромбофилии (генетической или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается. Наличие дополнительных факторов риска тромбозов,

таких как использование массивных доз гормонов в программах ВРТ, может потенциировать эффекты тромбофилии у беременных.

Известно, что среди причин, приводящих к потере беременности, одно из важных мест занимают тромбофилии (Макацария А.Д., 2004, Bick R.L. 2006).

Частота самопроизвольных выкидышей в первом триместре при беременности

13

после ВРТ достигает 21%. Частота потери беременности при приобретенной форме тромбофилии – антифосфолипидном синдроме достигает 50 – 75% (Khamashta M.A., 2009). Врожденная форма тромбофилии среди причин

невынашивания составляет 10 – 30% (Долгов В.В., 2005).

Последние десятилетия ознаменовались большими успехами в понимании молекулярных механизмов тромбоза, что существенно обогатило клиническую практику. С середины ХХ века до настоящего времени последовательное открытие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови,

появление понятия «тромбофилия», установление наследственных и приобретенных её причин явились важнейшими составляющими этих успехов

(Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., 2007).

Установлена связь тромбофилии с такими распространенными формами акушерской патологии, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная

отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки

внутриутробного роста плода, антенатальная гибель плода (Макацария А.Д.,

Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2005; Матвеева В.А. и соавт., 2003).

Следует отметить, что наследственные формы тромбофилий впервые проявляются именно во время беременности как в форме тромбозов, так и основных акушерских осложнений. Это связано с тем, что физиологическая

беременность сопровождается состоянием гиперкоагуляции в связи с

увеличением почти на 200% факторов свертывания крови на фоне снижения фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В., 2007).

Частота наследственных тромбофилий в популяции составляет около 8,0%.

Среди наиболее частых наследственных дефектов гемостаза, приводящих к развитию тяжелой плацентарной недостаточности и СЗРП, выделяют следующие:

резистентность к активированному протеину С (АРС), мутация фактора V Leiden,

мутация протромбина G20210A, наследственный дефицит протеина С и S,

дефицит антитромбина III, дефекты тканевого активатора плазминогена и

ингибитора активатора плазминогена (PAI), мутация

14

метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (Hoffman R., Brenner B., 2005; Rivard

C., Rivard G.E., Yotov W.V., 2002).

В последние годы стали известны новые механизмы физиологии и патологии системы гемостаза (Макацария А.Д., 2007; Баркаган З.С., 2005; Сердюк Г.В. и соавт., 2010; Brenner B., 2006, Фанченко Н.Д. и соавт., 2000). Установлено,

что эффекты наследственных тромбофилий и нарушений системы гемостаза в виде гиперкоагуляции проявляются не только венозными тромбозами, но и нарушением микроциркуляции в плацентарном комплексе. Тромбофилии через тромботические и нетромботические эффекты приводят к нарушению процессов имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего функционирования плаценты

(Сидельникова В.М., 2004; Стрижаков А.Н., 2007, 2012; Макацария А.Д. и соавт.,

2007, 2009).

При тромбофилии нарушаются процессы адекватной имплантации оплодотворенной яйцеклетки, трансформации спиральных артерий и плацентации. Однако не только на этапе имплантации проявляются эффекты тромбофилий, но и на более поздних стадиях, когда процесс формирования плацентарного комплекса практически завершен. Гиперкоагуляция и нарушение фибринолитического контроля несомненно может быть причиной формирования вторичной ПН (Макацария А.Д., 2007).

Для определения изменений в системе гемостаза в программах ВРТ и осложнений, связанных с этим, необходимо выделить особенности механизма данных изменений при физиологической беременности.

Ключевым механизмом для формирования адекватного обмена между материнским и плодовым организмом является формирование кровеносных сосудов между плодным яйцом и децидуальной оболочкой – это образование кровеносных сосудов de novo и развитие новых сосудов из уже существующих

(разветвление или ангиогенез). Трофобласт дифференцируется на два функционально и морфологически отличающихся слоя – цитотрофобласт и синцитиотрофобласт. Клетки цитотрофобласта в I триместре сливаются с образованием синцитиотрофобластного слоя либо формируют «столбы» клеток

15

«якорного » трофобласта. Клетки якорных ворсин избирательно проникают сквозь синцитий и образуют многослойные столбы клеток вневорсчинчатого трофобласта. Эти столбы клеток в дальнейшем обеспечивают плотное прикрепление к эндометрию плаценты и дают начало развитию экстравиллезного трофобласта. Инвазия экстравиллезного (вневорсинчатого) трофобласта происходит в двух направлениях : внедрение в глубину стромы эндометрия

(интерстициальная инвазия ) и прорастание в спиральные артерии

(эндоваскулярная инвазия). Эти процессы начинаются, как уже указывалось, на 7–

й день после оплодотворения, а к 21 дню формируется маточно–плацентарный кровоток (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В., 2004; Милованов А.П., Савельева С.В., 2006). Вплоть до конца I триместра протекает этап «ветвящегося» ангиогенеза (Wang A., 2004). Инвазия цитотрофобласта сопровождается процессом трансформации эпителиальных клеток в эндотелиальные, так называемый феномен «эндотелиальной мимикрии» или «молекулярная мимикрия», необходимой для более успешного внедрения трофобласта в кровеносные сосуды матки и взаимодействие с эндотелиальными клетками материнских сосудов.

Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатым процессом эндотелиально–гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно – паракринной регуляцией, который об ективно нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. К таким нарушениям относятся дефициты протеина С, протеина S, AT III, мутация фактора V Leiden,

мутация протромбина, дефицит гепарин–кофактора II, дефицит протромбина,

плазминогена, полиморфизм гена PAI–1, фактора XII, дисфибриногенемия,

синдром «липких» тромбоцитов и некоторые другие (Макацария А.Д. и др, 2005).

В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI– 1), тканевого фактора (ТФ) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора –

16

эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза,

экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта. Полиморфизм –1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза с повышением уровня PAI–1 и

гиперфибриногенемией могут непосредственно влиять на полноценность имплантации (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2007).

Помимо наследственных и приобретенных форм тромбофилии в организме женщины во время физиологической беременности происходят процессы адаптации, в том числе и в системе гемостаза. Начиная с первого триместра беременности возникает физиологическая гиперкоагуляция, достигая своего пика в период подготовки организма к родам (Кулаков В. И., 2000). Однако у женщин с индуцированной беременностью наблюдаются выраженные изменения в системе гемостаза: повышение свертывающих свойств крови (гиперкоагуляция) с

развитием хронического ДВС-синдрома. Изменения в системе гемостаза приводят к нарушениям с системе маточно-, фетоплацентарного кровотока с развитием ишемии в плаценте, тромбозам, гипотрофии плода, прерыванию беременности

(Макацария А.Д., 2007).

Особенностью изменений в системе гемостаза у женщин после ВРТ является применение гормонов в цикле стимуляции суперовуляции и длительное применение этрогенов и гестагенов для успешного развития последующей беременности. При стимуляции овуляции в ходе реализации программы ВРТ происходит многократное увеличение уровня половых гормонов в крови

(Смольникова В.Ю., Финогенова Е.А., 2000). Т.Ю. Иванец (2004) показала, что в результате проведения стимуляции суперовуляции происходит усиление коагуляционного потенциала крови за счет увеличения концентрации основного субстрата свертывания крови – фибриногена и повышения суммарной активности факторов, составляющих как внешний, так и внутренний путь активации гемостаза. Данный этап ВРТ сопровождается усилением прокоагулянтных свойств сосудистого эндотелия, явлениями гиперкоагуляции и активацией внутрисосудистого свертывания крови. Эти изменения возникают независимо от

17

применяемой схемы стимуляции и даже в отсутствие осложнений в виде синдрома гиперстимуляции яичников.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови был впервые описан P. Schneider, D.G. McKay и R. Hardaway в 1947 г. у беременных.

Вскоре он стал рассматриваться как общепатологический и неспецифический процесс, присущий абсолютному большинству заболеваний и патологических состояний человека.

В акушерстве ДВС является важным звеном патогенеза многих патологических состояний и экстрагенитальных заболеваний, сопутствующих беременности. Во многом это связано с тем, что беременность, роды и осложнения послеродового периода создают предпосылки активации системы гемостаза и преморбидный фон тромбогеморрагических осложнений (Bick R.L.,

2006).

Даже неосложненное течение гестационного процесса сопровождается увеличением коагуляционного потенциала крови вследствие развития фетоплацентарного комплекса, гормональных, гемодинамических и гиперволемических изменений. Отличительной особенностью физиологического течения гестационного процесса является то, что гиперкоагуляция не сопровождается патологическим внутрисосудистым свертыванием крови и тромбообразованием с нарушением микроциркуляции и коагулопатией потребления. Адаптивные изменения системы гемостаза создают определенную готовность к реализации соответствующих этапов внутрисосудистого свертывания крови. Представления о пусковых факторах тромбогенеза основаны на вторичной роли изменений гемостатического потенциала крови и ингибиторов свертывания по отношению к осложнениям гестационного процесса, патологии фетоплацентарного комплекса и наличия экстрагенитальных заболеваний в период беременности. Патологическое свертывание крови может приводить к усугублению течения основного заболевания и беременности, развитию тяжелых форм акушерских осложнений тромбогеморрагического характера. Если помимо традиционных триггеров ДВС в акушерстве (попадание в кровоток тканевого

18

тромбопластина, околоплодных вод, продуктов распада тканей, повреждение эндотелия в результате циркуляции иммунных комплексов, бактериальных и вирусных инфекций и пр.) имеет место генетически обусловленная или приобретенная тромбофилия (АФС), прогноз намного ухудшается, а риск реализации нарушений гемостаза в виде тромбогеморрагических осложнений близок к 100% (Матвеева Т.Е. и соавт., 2003).

В акушерстве представлены почти все основные нарушения свертывания крови, характерные для той или иной формы ДВС-синдрома. Наиболее распространенными являются хронические формы ДВС-синдрома, которые развиваются при гестозах и плацентарной недостаточности. Подострые формы ДВС-синдрома чаще имеют место при сепсисе, преэклампсии, длительной задержке мертвого плода в матке, при декомпенсированных пороках сердца и других экстрагенитальных заболеваниях. Острые формы ДВС чаще развиваются в результате эмболии околоплодными водами, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, септического шока и шока любой другой этиологии, а также посттрансфузионных осложнений.

Гестационные изменения в системе гемостаза являются уникальной особенностью организма. Они поддерживаются существованием фетоплацентарного комплекса и после завершения беременности подвергаются обратному развитию. Именно обратимость отмеченных изменений отличает их от изменений патологического характера. Знание адаптивных изменений системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода позволяет проводить более точную диагностику нарушений свертывания крови в акушерстве: в первую очередь дифференцировать физиологическую гиперкоагуляцию и патологическую активацию гемостаза или отличать недостаточные адаптивные изменения в системе гемостаза от коагулопатии потребления, обусловленной ДВС. В результате этого становится возможным прогнозирование целого ряда осложнений у беременных, рожениц и родильниц,

связанных с нарушениями свертывания крови, и целенаправленная коррекция дефектов гемостаза. Нарушения физиологических адаптивных механизмов

19

гемостаза — преморбидный фон развития тромбогеморрагических осложнений.

Беременность всегда протекает с явлениями гиперкоагуляции, причем в III

триместре, и особенно перед родами, наблюдается выраженное преобладание процессов свертывания крови над процессами фибринолиза (Sparić R,et al., 2013).

Длительное течение ДВС-синдрома может провоцировать декомпенсацию гемостатических свойств крови — коагулопатию потребления (II фазу ДВС), что накануне родов представляет высокий риск геморрагических осложнений.

Согласно исследованиям W.S. Chan at al. (2007), для тромботических проявлений нарушений системы гемостаза в виде гиперкоагуляции, особенно на фоне наличия генетической или приобретенной тромбофилии, свойственны особые проявления после стимуляции овуляции, в том числе при развитии синдрома гиперстимуляции яичников на фоне гормональной нагрузки в цикле ВРТ. Несмотря на то, что данные гиперкоагуляционные осложнения являются редкими, они проявляются тромбозами глубоких вен верхних конечностей

(ТГВВК), в основном после использования вспомогательных репродуктивных технологий (Righini Marc et al, 2013).

Выявлено, что тромбоз развивается преимущественно во внутренней яремной вене (81%), реже – в подключичной (42%), подмышечной (11%) и

брахиоцефальной (6%) венах с преимущественным поражением сосудов справа

(49%). Как правило, в 50% выявляется врожденная тромбофилия по сравнению с

26% у небеременных пациенток (Chan WS., Ginsberg J.S, 2007).

При этом ТГВВК и осложнения, включая ТЭЛА, нередко развиваются несмотря на тромбопрофилактику или терапевтическую антикоагуляцию,

проводимых во время протокола ЭКО. Кроме того, на фоне адекватной антикоагулянтной терапии, у 20% пациенток наблюдается увеличение размеров тромба, у 6% — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) (Nelson S.M., Greer

I.A., 2006).

Если для тромбоза глубоких вен характерна манифестация во 2-3

триместрах беременности, то средний срок развития ТГВВК после процедуры ВРТ 7 недель беременности и в более чем 70% ассоциирован с развитием

20

синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Профилактика, которая проводится только в острую фазу СГЯ, по-видимому, недостаточна для предотвращения последующего тромбоза, и должна быть продлена, по крайней мере, в течение 1

месяца после подтверждения беременности даже при отсутствии данных о тромбофилии из-за значительных прокоагулянтных изменений, которые наблюдаются при СГЯ и последующих месяцах беременности (Chan W-S., Ginsberg J.S, 2007).

Причины более частого вовлечения внутренней яремной вены во время беременности неизвестны. Предполагается, что ВРТ может вызывать анатомические изменения вен верхних конечностей, что приводит к изменению потока крови в яремной вене и предрасполагает к тромбозу (Bauersachs R.M. at al, 2007). Однако, данное предположение требует дальнейшего изучения потока крови в яремной вене после назначения гормональной терапии. Механизмы, по которым СГЯ и последующая беременность могут привести к тромбозам,

вероятно многофакторные и могут продолжаться в течение нескольких недель после стимуляции суперовуляции. Гемоконцентрация и увеличение коагуляционной активности, особенно на фоне тромбофилии, могут играть запускающую роль, и есть данные об устойчивой активации свертывания в течение как минимум трех недель после СГЯ (Chan WS, Lee A, 2009).

Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

ассоциируется с повышенным риском тромботических осложнений, особенно при развитии синдрома гиперстимуляции яичников (Bates SM, Greer IA, Middeldorp S et al., 2013). Поэтому при применении ВРТ, особенно повторных, целесообразно осуществлении тромбопрофилактики. K.W. Sharif , S. Ghunaim (2010) было проведено проспективное исследование, в которое были включены 273 женщины младше 40 лет, перенесшие ранее неудачные попытки ЭКО. Пациенткам с тромбофилией выполнялась тромбопрофилактика низкомолекулярными гепаринами. В итоге уровень удачных повторных имплантаций в этой группе составил 55%.