3 курс / Фармакология / Нейротропные средства



ВВЕДЕНИЕ

Определение.

К нейротропным средствам относятся многие современные лекарственные соединения, реализующие свою фармакологическую активность путем влияния на передачу нервного возбуждения в химическом синапсе. Усиливая, уменьшая или даже полностью блокируя передачу нервного импульса, они могут менять функциональное состояние соответствующих органов и систем.

Конкретный механизм действия нейротропных лекарственных средств (ЛС) может быть связан с их влиянием на основные элементы передачи нервного импульса в химическом синапсе, при этом они могут воздействовать как на рецепторы располагающиеся, на постсинаптической мембране синапса, так и на рецепторы располагающиеся на пресинаптической мембране, или на процессы синтеза и депонирования медиатора, механизмы его инактивации и т.п. И, наконец, ЛС могут взаимодействовать с различными мембранно-функцио- нальными структурами вне синапса, но обладающими свойствами рецепторов (т.н. внесинаптические рецепторы). При этом в понятие «рецептор» включают не только компоненты расположенные на поверхности мембране клеток и участвующие в распознавании эндогенного или экзогенного лиганда, но и целый комплекс элементов участвующих в передаче сигнала на цепь ферментативно-метаболических процессов внутри клетки (G-белки, аденилатциклаза, фосфатидилинозитол и т.д.).

Таким образом, нейротропные средства при введении в организм могут модулировать передачу информации в центральной и периферической нервной системе и соответствующим образом изменять функциональное состояние ЦНС или иннервируемых органов и систем.

3

Определение «рецептор» в фармакологии носит более широкий и глубокий характер, чем-то, которое используется при описании синаптических рецепторов к нейромедиаторам. В фармакологии существует понятие рецептора для лекар-

ственных средств (ЛС) или биологически активных веществ

- подразумевая под этим тот молекулярный субстрат, с которым взаимодействуют эти вещества, а результатом этого взаимодействия является тот или иной фармакологический эффект.

Для понимания процессов лежащих в основе механизма действия и эффектов нейротропных средств, необходимо вспомнить строение эфферентной нервной системы, а также основные моменты, связанные с устройством и функционированием химического синапса - основной мишени для нейротропных средств.

О строении эфферентной нервной системы

Эфферентная иннервация в общем представлении включает вегетативную систему, иннервирующею внутренние органы, и соматическую систему, управляющую поперечно-полосатой мускулатурой (Рисунок 1).

Важным моментом в строении вегетативной нервной системы является наличие двух нейронов: преганглионарного и постганглионарного. Первый нейрон локализован в вегетативных центрах ЦНС и отправляет аксон к вегетативному ганглию, второй нейрон находится в ганглии и своим аксоном уже непосредственно контактирует с иннервируемым органом.

Более традиционно, чем фактически, в зависимости от медиатора, выделяющегося на окончаниях второго нейрона, вегетативную систему делят на холинергическую или парасимпатическую, где медиатор ацетилхолин, и адренергическую или симпатическую, медиатор - норадреналин. Однако наряду с этими медиаторами в передаче и/или модуляции нервного возбуждения могут принимать участие и другие химические передатчики: дофамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды. Существенным моментом в строении вегетативной нервной системы является наличие ганглиев, где происходит передача нервного возбуждения с первого нейрона на второй. Основным медиатором в ганглиях является ацетилхолин. Кроме этого в ганглиях в качестве модуляторов основного си-

4

наптического механизма, присутствуют некоторые другие соединения (дофамин, глицин, вещество P, ГАМК и др.).

Соматический путь регуляции представлен однонейронной структурой, на окончании нейронов которой выделяется ацетилхолин, однако и в этом случае в регуляции проведения и возбуждения принимают участие и другие вещества, в частности адреналин модулирует выделение ацетилхолина в нервномышечном синапсе путем взаимодействия с пресинаптическими адренорецепторами.

АХ

3

Сом а т иче с ка я

НС

Рисунок 1. Схема строения эфферентной нервной системы.

1- вегетативный ганглий; 2 - внутренние органы; 3 - поперечнополосатая мышца. АХ – ацетилхолин; НА – норадреналин.

В центральной нервной системе имеется ряд структур, ответственных за регуляцию функций вегетативной нервной системы. В первую очередь это ядра гипоталямуса, где

5

сосредоточены центры регулирующие дыхание, кровообращение, пищеварения, функции гипофиза и эндокринной системы. Гипоталямус в свою очередь находится под контролем структур лимбической системы и коры

6

Глава

1

КОНЦЕПЦИЯ ХИМИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ НЕРВНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ

Теория синаптической передачи

Синапс (sinapsisсоприкосновение) - специализированная структура, обеспечивающая передачу нервного импульса с нервного волокна на другой нейрон или клетку исполнительного органа. Известны два способа передачи и, соответственно два типа синапсов - химический и электрический. Нас будет интересовать только химический синапс, в котором передача нервного возбуждения осуществляется посредством взаимодействия медиатора и рецептора. Химический синапс является самым сложным и, как считают, самым распространенным видом соединений в нервной системе.

Рецептор - фрагмент клеточной стенки нейрона или исполнительного органа, молекулярная структура которого характеризуется избирательным сродством к определенным веществам (медиаторам) и способностью вступать с ним в химическое взаимодействие (присоединятся, связываться). Однако существуют рецепторы и вне пределов синаптического пространства, которые взаимодействуют с веществами, циркулирующими в крови или экстрацеллюлярной среде, т.н.

внесинаптические рецепторы.

Нейромедиатор - общее название биологически активных веществ, выделяемых нервными окончаниями и которые обуславливают проведение нервного импульса в синапсах. Син-

тез медиатора осуществляется в пресинаптическом нейроне. В настоящее время известно обширное семейство нейромедиаторов: ацетилхолин, катехоламины (норадреналин, дофамин), ГАМК, серотонин, глицин, нейропептиды и т.д.

7

Этапы синаптической передачи

Передача сигнала включает следующие основные этапы:

1.захват предшественников медиатора нервными окончаниями;

2.синтез медиатора в нервных окончаниях;

3.депонирование медиатора и хранение его в везикулах;

4.деградация избытка медиатора в нервных окончаниях;

5.деполяризация пресинаптического окончания распространяющимся потенциалом действия;

6.вход Са2+ в ответ на деполяризацию пресинаптической мембраны;

7.высвобождение квантовых количеств медиатора в синаптическую щель;

8.диффузия медиатора к постсинаптическим рецепторам;

9.взаимодействие медиатора с рецептором и формирование постсинаптического ответа;

10.инактивация медиатора в синаптической щели;

11.обратный захват медиатора или продуктов его деградации пресинаптическими окончаниями;

12.взаимодействие медиатора с пресинаптическими рецепторами.

Рецепторно-ферментативные системы

При взаимодействии медиатора с рецептором происходит ряд биохимических и физико-химических процессов: меняется конформация рецепторного компонента и он сопрягается с G- белком, который в свою очередь сопрягается с ГТФ и активирует «вторичный» передатчик.

Далее события могут разворачиваться по нескольким сценариям:

а) происходит превращение при участии аденилатциклазы внутриклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) во внутриклеточной 3’-5’-циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

Ц-АМФ - играет роль «вторичного» передатчика, включаясь в клеточный метаболизм, он вызывает активацию протеинфосфокиназ, катализирующих фосфорилирование белков и ферментов, обеспечивающих биосинтез макроэргических соединений и как следствие этого, регулируется обмен внут-

8

риклеточного кальция, участвующего в процессах торможения и возбуждения.

б) Другой вариант предполагает связь коннекторной части рецептора с фосфатидилинозитолом. Фосфатидилинозитол гидролизуется на инозитол трифосфат и диацилглицерин, которые, как и цАМФ являются вторичными мессенджерамии в развитии функционального ответа клетки.

Рисунок 2. Гипотетическая схема рецепторного комплекса.

Д-р - белок-детектор или белок, воспринимающий лиганд; Gs, Gi - регуляторный G-белок (s-стимулирующий, i- ингибирующий); Ац - аденилатциклаза; ФИ - система фосфотидилинозитола: ИФ3 -инозитол трифосфат; ДАГ - диацилглицерин.

Фосфатидилинозитол представляет собой эфир инозитола (шестиатомного спирта) с диацилглицерином (глицерин, в котором водород двух гидроксильных групп замещен на жирные кислоты, одна из них арахидоновая кислота). ФИ может иметь одну или две фосфатные группировки.

Эти и другие внутриклеточные процессы приводят к реализации соответствующего физиологического эффекта:

Облегчение поступления Са++ в клетку (через рецепторномедиаторные каналы.

Повышение активности протеинкиназ, фосфорилирующих различные белки: компоненты ферментов, структурные белки, что приводит к изменению конформации белков мембраны и открытию ионных каналов;

9

Активирование процессов трансаминирования, что также влияет на свойства мембран, ионных каналов и ферментов

Открытие ионных каналов, что характерно для нервномышечного синапса и других холинергических синапсов в ЦНС и на периферии, ведет к возникновению синаптического потенциала.

Обязательными для каждого синапса компонентами, на наш взгляд являются:

1.Наличие медиатора или эндогенного лиганда, т.е. химический передатчика нервного возбуждения.

2.Обязательное существование высокоспецифичного для данного медиатора рецептора; как результат взаимодействия медиатор-рецептор, должен наблюдаться тот или иной физиологический эффект.

3.Необходимым условием для любого синапса является наличие системы инактивации или прекращения взаимодействия в системе рецептор-медиатор. Это обязательное

условие, поскольку синапс существенно динамическая система и превышение установленного временного лимита для сопряжения комплекса лиганд-рецептор, переводит синапс в статический режим и, как результат, нарушение нормальной передачи возбуждения.

Выделение этих компонентов важно еще и потому, что посредством воздействия именно на эти компоненты реализуются механизмы действия многих фармакологических веществ.

“Мишени” для нейротропных веществ

Сучетом структуры и функционирования синапса можно предположить следующие точки, воздействуя на которые можно модулировать синаптическую передачу:

1.На пресинаптическом уровне различные биологическиактивные вещества могут влиять на процессы синтеза, депонирования и выделения медиатора, усиливая или тормозя эти процессы.

2.Вещества могут прямо взаимодействовать с рецепторными структурами, в результате чего они или имитируют эффекты медиатора или препятствуют взаимодействию медиатора с рецептором, т.е. могут вести себя как агонисты или антагонисты.

10

3.Точкой приложения для некоторых фармакологических веществ на уровне синапса, могут быть системы инактива-

ции медиатора. При этом вещества ослабляющие эти системы, как правило, усиливают передачу нервного возбуждения в синапсе, а вещества повышающие активность процессов инактивции - ослабляют передачу в синапсе.

Направленность действия вещества или знак синаптического действия может зависеть не только от точки приложения или характера взаимодействия с той или иной структурой, но и от

концентрации вещества и времени, т.е. может иметь место временная фазность в действии вещества.

11

Глава

2

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС

Медиатор (Ацетилхолин).

Ацетилхолин - медиатор нервных импульсов в различных синапсах НС. Синтез ацетилхолина происходит в аксоплазме холинергических нервов из активной уксусной кислоты (аце- тилкоэнзим-А) и аминоспирта холина и катализируется ферментом холинацетилазой.

Ацетилхолин депонируется в связанной с белком форме и накапливается в непосредственной близости от пресинаптической мембраны (Рисунок 3).

Выброс АХ происходит как под действием приходящего нервного импульса, так и спонтанно (по крайней мере, в нерв- но-мышечном синапсе) в виде квантов, содержащих несколько тысяч молекул медиатора. Спонтанное выделение медиатор занимает важное место в поддержании функциональной готовности мышцы. Существенную роль в процессе выделения медиатора играет деполяризация пресинаптической мембраны и вхождение в клетку ионов Са++.

Помимо собственно медиаторной функции, АХ играет роль гуморального фактора, участвуя в реализации некоторых внесинаптических эффектов. Так, он вызывает освобождение ионов калия, связанных с белками, изменяет проницаемость биомембран, участвует в регуляции селективной проницаемости эритроцитов, регулирует активность

некоторых дыхательных ферментов, влияет на метаболизм макроэргических фосфатных соединений и т.д. Вероятно, в

12