- •Виды синапсов.
- •Цнс . Спинной мозг (см)
- •Головной мозг (гм)
- •Ретикулярная формация (рф) ствола гм
- •Перефирическая нс
- •Отделы внс
- •Микроструктура нейрона
- •20.03 Третья лекция
- •10 Апреля
- •7 Лекция
- •14 Апреля
- •8 Встреча
- •17 Апреля Эндокринная система
- •9 Лекция
- •21 Апреля
- •Общий адаптационный синдром (оас)
- •Онтогенез человека
7 Лекция
14 Апреля
ДОФАМИН (ДА, dopamine DA)
Не проходит ГЭБ, но проходит его предшественник Л-Дофа.
Метаботропный
Пять типов ДА-рецепторов (д1-5) - различаются
Строением
Сродством с ДА
Локализайией в структура мозга
Локализация Д-рецепторов:
-
постсинаптические рецепторы Д1, 4, 5 . 2 и 3
-
Пресинаптические рецепторы (ауторецепторы) - Д2, 3 - участвуют в ауторегуляии ДА-передачи (тормозят синтез и выброс ДА)
Пути инактивация дофамина - обратный захват в пресинаптическую часть = основной путь (повторная загрузка в везикулы) Расщепление Мао-а(б)
-
расщепление в синоптической щели - ферменты Мао(а-б) и КОМТ
ДА гормон мозгового вещества надпочечников. Выброс запускает симпатической нервной системы всей группы мономинов. В ЦНС ДА является медиатором группы нейронов:
-
дугообразное ядро гипоталамуса
-
Черная субстанция среднего мозга (ножки мозга)
-
Вентральная область покрышки (ВТА - ventral tegmental area) Среднего мозга (ножка)
ДА как гормон мозгового вещества надпочечников
Выбрасывается в кровоток и разносится по всему телу. На все клетки воздействует, что имеют адренорецепторы. Эффекты ДА:
-
реализуют через альфа и бета адренорецепторы
-
Сходны с эффектами НА-гормона и медиатора симпатической НС (вызывает сужение сосудов в тех органах, которые не участвуют в мобилизации организма)
-
Слабее адреналина
ДА как медиатор ЦНС
Аксоны ДА-нейронов образуют проекции к разным структурам ГМ, объединяют в четыре системы.
-
Тубероинфундибулярная система - аксоны Н. Аркуатус = дугообразное ядро. Проекция к серому бугру гипоталамуса (к воротной системе сосудов воронки гипофиза)
-
Нигростратная система - аксоны с. Нигра. - проецкия в неостриатум (хвостатое ядро и скорлупа)
-
Мезолитическая система - аксоны нейронов ВТА - в гипоталамус, поясная извилина, миндалина, септум и гиппокамп и пр
-
Мезокортикальаня система
Тубероинфундибулярная система
Аксоны нейронов аркуатуса образуют синапсы с капиллярами воротной системы
ДА выбрасывается в кровь (как нейрогормон) Таким образом: контроль функции эндокринной системы (тормозит синтез и секрецию Пролактина (функция статина) и стимулирует синтез и секреций СТГ (либерина)
Нигростриатарная система
Аксоны нейронов с.НИгра в проекции в нейростриатум (хвостатое ядро и скорлупа)
ЧТо делает Обеспечивает тормозной контроль нейронов неостратума
-
пластический тонус мышц
-
Недопущение случайного запуска движений
Ядра продолговатого мозга - там тормозные нейроны рвоты
Мезолимбическая система
Аксоны ВТА
Проекции в гипоталамус и миндалину :
-
снижение уровня тревожности
-
Снижение уровня пищевой потребности
-
Стимуляция полового поведения (привязанность к половому партнеру)
-
Стимуляция родительского поведения (привязанность к детенышу)
Проекции в септум (прозрачная перегородка) и н. Аккумбенс (ее ядро)
-
положительные эмоции (радость, удовольствие, эйфория) при достижении цели (вознаграждение за достижение цели)
Проекция в гиппокамп и поясную извилину
-
положительные эмоции - предвкушение от ожидания награды (на основе предыдущего опыта)
Мезокортикальная
Аксоны ВТА к префронтальной коры и к орбитофронтальной
-
формирование мотивация
-
Процессы принятия решений (запуск целенаправленного поведения (управление двиагательными системами)
-
Переключение внимания в ситуации изменения окр среды
-
Оптимизация и ускорение проест переработки информации
-
Процессы обучения и памяти
Специфический функции орбитофронтальноый коры :
Отвечает то же самое, но активируется, когда достижение цели не является 100% вероятным событием
Выбор максимально эффективных форм поведения на основе оценки вероятности достижения (с учетом риска неудач)
Определяется степень оправданность рискованны форм поведения в конкретной ситуации
Патология ДА-системы
Нейродегенерация - гибель нейронов в с.Нигра = болезнь Паркинсона
-
тремор (только в покое, когда нет целенаправленности движения)
-
Ригидность - усиленный тонус мышц (застывшее выражение лица , слегка согнутая застывшая поза)
-
Акинезия - затрудненный запуск движений (скованность движений)
-
Брадифрения - общее замедление протекания психических процессов (принятие решений, двигательных программ)
Дисбаланс активности ДА-системы -ведет к шизофрении
Дефицит - к депрессии
Амфетамин и кокаин - агонисты
Механизм действия аналогичен с другими адренонергическими. Либо мешает захвату или подменяет.
Антагонисты - галопередил и аминазин
Воздействуют на Д-рецепторы Смотреть 23 слайд
СЕРОТОНИН ( СТ 5- гидрокситриптамин, 5 -HT)
Разные типы метаботропных рецепторов (8 штук) Только 5-НТ3 лиганд-зависимый ионный канал (Натрий И калий)
-
имеют разное сродство
-
Расположены на разных клетках-лишениях
-
Связаны с G-белками (активируют и тормозят)
-
Есть в пре и пост синапсе
Инактивация - расщепление в синаптической щели ферментом МАО-а - это основной путь
Обратный захват в персинаптическую часть (повторная загрузка в везикулы и расщепление МАО-а)
Где реализует СТ?
Тканевой гормон - выбрасывается из тромбоцитов при повреждении стенок кровеносных сосудов
Тканевой гормон синтезируется не клетками желез, а клетками тканей и выбрасываются локально. Не широко распространяются.
Как медиатор
-
ядра шва ствола ГМ (raphe nuclei) Ретикулярная формация
-
Центральное (околоводопроводное, периакведуктальное) серое вещество (substantia gries centralis) Среднего мозга
Серотонин (СТ) как тканевой гормон
-
выбрасывается из разрушившихся тромбоцитов при повреждении стенок кровеносных сосудов. Вызывает сужение кровеносного сосуда и действует на гладкомышечные клетки, вызывая усиление перестальтики кишечники и стенок матки (при родах)
-
Повышение артериального давления
-
Сужение бронхов
Другие функции :
-
повышение свертываемости крови - стимулирует формирование тромба
-
Стимулирует воспалительного процесса
-
Повышает проницаемость стенок капилляров, чтобы попадали нужные вещества и удаление
Мигрень (вазомоторное) - повышается содержание серотонина в мозговых оболочках = увеличение проницаемости стенок и повышение давления = развитие мигрени
и отек тканей
Серотонин как медиатор ЦНС
- Центры сна - общее торможение ЦНС (переход ко сну) в ядрах шва
-
тормозной контроль сенсорных потоков
-
Компонент антиноцицептивной системы (боли)
-
Контроль терморегуляции (посылая аксоны в гипоталамус )
-
Функции эндокринной системы (через серый бугор)
-
Снижение тревожности (
-
Стимулирование центра положительных эмоций (тихие радости - за которые не надо бороться, поел и хорошо)
-
Снижение уровня пищевой потребности
-
Участвует в процессах памяти и обучения
-
Снижения двигательной активности
Агонисты - антидепрессанты , ингибиторы МАО-А, препятствуют расщеплению или обратный захват
Антагонисты - ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты), «злые корчи» судороги, галлюцинации и смерть. Но он антагонист постсинаптической и агонист пресинаптической. В первую очередь связано с торможением сенсорных потоков. Нет дивергенции потоков.
ПУРИНЫ
Группа биологически активных веществ - производные пурина :
Аденозин, АМФ , АДФ, АТФ. Пурин синтезируется из аминокислот. Аденин Или Гурин (пуриновое азотистое основание)
Аденин + рибоза = аденозин
Аденозин + 3 РРР = аденозин три фосфат
Аденозин + 2 Р - дифосфат - источник энергии
Энергия из глюкозы запасается в АТФ
Все эти молекулы выполняют функции месенджеров (посредников) первичные - межклеточные (как гормоны и медиаторы) - и вторичные - внутриклеточные (меняя активность белков)
Передавая сигналы в синапсах ЦНС и перефирической НС
Трофические эффекты - вызывают изменения метаболизма и структуры не только НС , но и всех других тканей
Париковые рецепторы
2 типа - различия
Имеют разные гиганты
Распределение в тканях и органах
-
Аденозиновые Р1 рецепторы. Лиганды - аденозин и АМФ , преобладают в ЦНС и метаботропные
-
Р2 - рецепторы. Лиганды АТФ и АДФ, преобладают в периферии и тканях, органах
Аденозин образуется внутри клетки . Образуется при расщеплении АТФ и АДФ для энергии.
В митохондрии происходит окисление глюкозы кислородом. АТФ попадает в цитоплазму и отдает свою энергию на все, что связано с медиатором: трансопрт, синтез и пр.
Как жтивет молекула в пресинаптической мембране: отдает энергию - превращается в АДФ или АМФ - возвращается в аденозин . Энергия расходуется на :
В пресинаптической - синтез и выброс медиатора в синоптическую щель. Работа ферментов, ионных насосов, пресинаптических рецепторов и др.
В постсинаптической части - работа рецепторов, ферментов , насосов
В астроците - работа белков транспортеров, фрементов, ионных насосов
Появляются, когда накапливается АДФ и АМФ. Когда дя синапса возникает угроза истощения энергетических ресурсов (слишком интенсивно рабтает, не успевает восстановиться, организм не отдыхает).
Пурины - аденозиновые рецепторы А1 - метоаботропные , преимущественно пресинаптические
ОНИ снижают активность аденилатциклазы
- снижается количество открытых Кальциевых 2+ каналов - снижается выброс медиатора
-
повышает активности фосфолипаз (С, D) - открытие Калиевых+ каналов - гиперполяризация мембран = снижается выброс медиатора = Торможение постсинаптического нейрона
Функция аденоида и АМФ как медиаторов - защита = саморегуяция в синапсе по принципу отрицательной обратной связи
-
защитная
-
Снижение двигательной ативности
-
Снижение уровня возбудимости нервных центров= седативное
-
Снижение эмоционального напряжения
-
Снижение болевой чувствительности
Антагонисты аденозина
- блокаторы А10рецепторы (кофеин теофелин теобрамин) - кофе, чай, орехи кола
= вызывает повышение активности нейронов
Кофеин - группа психомоторных стимуляторов - у большинства людей вызывает возбуждение нейронов коры БПШ и ствола ГМ
-
повышение умственны и физ рабспособности
-
Повышении двигательной
-
Снижение старости
-
Стимуляции дыхательного (аналептик)
-
Сложное влияние на сердце (стимулирвое ядра блуждающего нерва + одновременно стимулирует миокард напрямую) - аритмия/тахикардия/ не влияет на ЧСС (как правило )
-
- аналогичное - влияние на сосуды (через сосудистый центр- сужение сосудов и гладких мышц)
Побочные эффекта кофеина
-
тошнота и рвота, возбудимость, лишение сна, угроза истощения НС
Но постоянное потребгение большого количествакофеина - нарастание количества А1 рецепторов = ослабление эффектов кофеина (привыкание(толерантность) = повышение дозы
Психическая и физическая зависимость
-
отказ от кофе - значительные снижение активности аденилатциклазы - утомление, сонливости, депрессии = синдром отмены (лечитася покоем, отдыхом и питанием)
Р2 рецепторы париковые преимущественно рецепторы АТФ
Большинство метаботропные
Преимущественно периферические рецепторы - в синапсах ВНС, на клетках практически всех органов и тканей
Встречаются в структурах ЦНС - СМ, мозжечок, ствол ГМ
АТФ выбрасывается в синоптическую щель: вместе с медиатором и из отдельных везикул
АТФ как правило стимулирует активность клетки-мишени : АТФ - возбуждающий медиатор НС. Как медиатор АТФ участвует в передаче сенсорно сигналов от вкусовых рецепторов, стимулирует активность клеток глии - деление астроцитов, фагоцитарную активность микроглии и др. Стимулирует работу сердца, активность тромбоцитов, клеток иммунной системы, регулирует тонус кровеносных сосудов
Нейропептиды
Большие - до ста аминокислот- цепочки (фрагменты белков)
Широко распространены ы ЦНС и перифер НС
Контролируют функции всех физиологических систем
Функционируют в качестве
Медиаторов - в синоптической щели
Комедиаторов - изменяют метаболические в клетках
Гормонов - диффундируют в межклеточное пространство - системные длительных эффекты
СИНТЕЗ нейропептидов
Последовательность уникальна и закодирована в гене. Сформировался свой механизм. Гигантские гены кодируют гигантские белки до 1500.
Синтез НП и загрузка в везикулы происходят в соме нейрона на рибосомах шероховатой ЭПС - скапливается в цистернах - транспортируется к аппарату Гольджи - вырезаются из предшественника молекул нейропептид - загрузка из цистерны в везикулы и транспорт в пресинаптическую часть (ППЦ, хочу перерыв)
Рецепторы НП - метоботропные (найдены не для всех регуляторах пептидов)
Инактивация -НП - ферментативное расщепление до АК в синоптической щели:
-
транспорт в пре-постсинаптическую часть /в астроцит
-
Участие в процессах метаболизма (синтез белков, источник других биол акт веществ )
Основные группы медиаторов-пептидов
-
вещество Р - первый обнаруженный медиатор-нейропептид
-
Опиоидные пептиды
-
Нейрогормон гипоталамуса - окситоцин и вазоперсин
-
Некоторые гормоны гипофиза - аденогипофиза и промежуточной щели
P (powder - порошок)
Впервые был выведен из сухого порошка вещества спинного мозга
Оказался медиаторов ноцицепторов. Транспортируется не только к клетке-мишени но и к дендритам. Одновременно выбрасывается дендритами и начинает работать как тканевой гормон, направленный на купирование толевого процесса. Алгогены - вызывающие ощущения боли. Медиатор сенсорных нейронов-ноцицепторов
Комедиантов ГАМК, мономанов, АХ и др
Тканевый гормон : вызывает воспалительный процесс, Расширяет сосуды, Сокращает гладкие мышу стенок кишечник
ОПИОДНЫЕ ПЕПТИДЫ Самая изученная группа регуляторах пептидов - опиаты из мака Папавер Сомниферум (около 20 алкалоидов)
Все производные из фенантрена - морфин, кодеин, тебаин Основные эффекты морфина как лекарственного препарата : анальгетичесий
Седалищный
Успокоения и эйфория
Сертюнрер в 1806 году выделил из мака морфин -первый алкалоид в очищенном виде
Достаточно маленькие молекулы.
Несколько групп опиоидных пептидов
-
эндоморфины - 4 аминокислоты
-
Энцефалиты - 5 АК
-
Эндорфины - 10 и более АК (до 17)
-
Динорфины - 8 и более АК
-
Дерморфины 7 и более АК
Общее в строении опиодных пептидов:
Первая АК - тирозин (Тир)
Через одну или две АК - находится фенилаланин (Phe)
Беташпилька - притягивает Тир и Мет и создает как будто шпильку в голове цепочки
Рецепторы метаботропные
Имеются во всех структурах ЦНС и мембране клеток ткани и органов
Механизмы реализации эффектов активации опиоидных рецепторов через G-белок
-
подавляют активность аденилатциклазы (АЦ) и синтез циклАМФ = снижается количество открывающих Кальций2А каналов а значит снижение количество = снижение выброса медиатора
-
Активатор фосфолитпазу С - открывает хемочувствительна Кальций+ каналы = гиперполяризация мембраны : пресинаптической - снижается выброс медиатора / пост - торможение клетки мишени
3 типа опиодных рецепторов различаются
-
сродством к разным опиодидам
-
Расположениям
-
Физиологическим эффектом
МЮ-рецепторы - агонисты - эндоморфины, дерморфины + морфин
Дельта -рецепторы- энкефалины
Каппа-рецепторы - динорфины
Основной механизм - пресинаптическое торможение выброса медиатора в синоптическую щель (посмотреть 16 слайд)
Опиоидыне пептиды находятся практически во всех центрах
Синтезируются мелкими группами нейронов разных отделов ГМ :
-
ядра РФ ствола (ЦСВ - центральное серое вещество) - основное место синтеза
-
Базальные ядра лимбической системы (аккумбенс)
-
Гипоталамус (перивентикульярные ядра)
-
Рога
Антиноцицептивное эффекты опиоидов
1 - пресинаптическое торможение передачи сигналов от ноцицепторы к интернейрону в синапсах задних рогов СМ
2 - постсинаптическое торможение интернейронов СМ
3 - 4 активация центров антиноцицептивной системы ГМ (ЦВС - я. Шва , голубое пятно)
5 - пре и пост синоптическое торможение в ядрах таламуса, передающие сигналы в кору БПШ и в структуры лимбической системы (ЛС)
6 - гиперполяризация (снижения возбудимости) дендритов ноцицепторов
7 - пре и постсинаптическое томление в структурах коры БПШ и структур ЛС
Физиологическая роль системы оОп пеп
Функции опиоиов в ЦНС
-
самый мощный компонент антиноцицептивной системы мозга
-
Общее торможение ЦНС - снижение уровня возбудимости - сон
-
Ощущение полного благополучия и эйфория (через аккумбенс)
-
Снижение тревожности - ориентировоноч-исследовательное поведение (любопытство)
-
Торможение двигательноых центров - снижение двигательной активности
-
Гипотермия (через центр терморегуляции в гипоталамусе)
-
Торможение дыхательного центра
-
Торможение центра кашля
-
Сужение зрачка (миоЗ)
Регуляция функций эндокринной системы (ядра гипоталамуса)
-
в спокойном состоянии
Стимуляция секреции вазопресина (АДГ), СТГ, пролактина угнетение секреции АКТГ и гонадотропинов
-
в состоянии тяжелого стресса угнетение секреции гормонов стресса - АКТГ и кортизола , вазопрессин, глюкагона (снижение сипатотонии) стимуляции секреции ТТГ
Функции на перефирических структурах
-
снижение тонуса гладкой мускулатуры: половых путей и матки ? ЖКТ (перистальтика)
-
Повышение тонуса сфинктеров: мочевыводящих и ЖКТ
-
Торможение работы сердца (брадикардия)
-
Стимуляция деления клеток иммунной системы
ТИПЫ оп рецепторов и опосредуемые ими физиологические эффекты СМ 22 слайд мю-рецепторы - самые распространенные, потом дельта и каппа (самые сложные)
Агонисты опиоидны пептидов - наркотические (опиоидные) анальгетики
Морфин, кодеин - природные агонисты оп рец , участвующих в антиноцицептивн эффектах эндогенных опиоидных пептидов
-
применение терапевтических доз - обезболивание + изменение психоэмоциональное состояние и поведения :
Изменение эмоциональной окраски болевых ощущений
Даже если боль окончательно не устранена , она не воспринимается как страдание
Исчезает страх боли и ее ожидание
-
при повторных введениях вызывают физ и псих зависимость
Героин = героический анальгетик. Использовали для анальгезии. Но увы.
Хроническое использование морфина вызывает пластические перестройки в работе синапса:
-
в пресинаптической части возрастает количество фермента аденилатциклазы
-
Оп рец инактивируются (прячется в мембрану)
Привыкание к морфину - нейрон стал менее чувствителен к нему (толерантен) = прежняя доза неэффективна = для достижения нужно больше - угроза передозировки
При отказе от морфина количество цАМФ в терминали намного выше нормы - повышенная активность синапса = усиление тех эффектов , против которых было направлено действие морфина - абстинентный синдром (отмены)
А чтобы блокировать синдром отмены - нужно ввести морфин - так эффект зависимости
ИНтоксикация
В связи с формирование толерантности требуется повышение дозы для анальгина
Глубокая задержка дыхания и очень узкий зрачок
Антагонист
Налаксон - 1 минута и 2-4 часа действия
Налтрексон - мощный и продолжит эфф (24-48)
Антагонисты всех трех типов опиоидные рецепторов
Использование в клинике с целью:
-
опиоидная детоксикация
-
Проверка - введение антагониста создаст синдром отмены
Нейротрофины (нейторофические факторы (трофика = питание) NF / NT , факторы роста нервов - ФРН )
Специфические регуляторные белик, которые продуцируются нейронами и глиальными клетками : способствуют делению (пролиферации), или дифференциировку нейронов (превращение в мото или сенсорные нейроны - специализацию), поддержание жизнеспособности и функционирования (обеспечивают питание и сигнала, что все хорошо).
Состоят более чем из 100АК
Воздействуют на нейроны через метаботропные рецепторы - Trk и p75NTR -рецепторы
Семейство нейротрофинов
ФРН - фактор роста нервов NGF (1953 год)
BDNF реза 27 слайд
Функции нейротрофинов
1 - регуляция и поддерживание деления клеток-предшественников нейронов и нейроглии
2- регулируют дифференциацию
3- миграцию и перемещение всех нейронов - дорожки движения (явление хемотаксиса )
4 - ветвление дендритов и аксонов - формирование коллатералей и
5 - выживание нейрона
6 - запуск апоптоза (убирают лишние нейроны)
В зрелом мозге:
-
поддерживают жизнеспособность нейронов
-
Участвуют в регуляции работы синапса - регуляция пластичности (перестраивая рецепторов и разрастание , дендритных шипиков) српаутинг - рядом с терминальную образуется еще одна терминал на одной клетке мишени
-
Обеспечивают нейрогенез - образование новых нейронов в гипокампе и зубчатой извилине (обучение и память)
-
Обладают нейропротекторными свойствами: предотвращают гибель нейронов (при гипоксии и ишемии, угрозе / повреждении нервной ткани) обеспечивают регенирацию отростков
А значит восстанавливают функции ГМ
В ЦЕЛОМ нейротрофины:
Формируют генетически запрограммированных контактов между нейронами разных структур и клеток-мишеней = формирование нейрон-сетей и их активность
Перестраивают нейросетей - в синапсах и формируя новые контакты (обучение)
Действие нейротроф
Механизм - аутокринный и паракринный
Аутокринный - выбрасывается из клетки и действуя на клетку, активируй и дифференцирования по принципу обратной положительно связи.
Паракринный - на соседние клетки
Эндокринный - в кровеносный сосуд и на факторы роста в удаленных клетках
Пример: формирование нервно -мышечного синапса
КОнтакт еще не установлен
-
никотиновыеХР распределены по всей мембране мышечного волокна (МВ)
-
МВ активно декретирует нейротрофин - НТ действует на рецепторы конуса роста аксона - конус роста прорастает в сторону МВ
-
На конусе роста уже сформированы все механизмы, которые обеспечивает выброс АХ
Таким образом происходит контакт конуса роста аксона с МВ - образуется синапс - выброс АХ в синоптическую щель - воздействие на нХР - нХР мигрируют с остальных участков мембраны МВ на постсинаптическую мембрану МВ
МВ начинает сокращаться под действием АХ - после этого МВ декретирует НТ только в зоне
Аксоны остальных мотонхейронов , которые направлялись в сторону этого МВ, не получая НТ, прекращается рост к нему и дегенирируется
Одно МВ управляет одним аксоном. При этом один аксон благодаря коллатералями терминалом иннервирует несколько МВ