патенты / 17667

741274-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB741274A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ 741 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: 26 ноября 1251 г. 741 : 26, 1251. № 35968/53. 35968/53. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 2 декабря 1950 года. 2 1950. (Выделен из № 741 223). ( 741,223). Опубликована полная спецификация; 30 ноября 1955 г. ; 30, 1955. Индекс при приемке:-Класс 2(3), У3, У4 (А2:В2:С4). :- 2 ( 3), 3, 4 ( 2: 2: 4). ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ 17 (20) 21-Ацилпроизводные и их получение. Мы, & , , корпорация, учрежденная в соответствии с законодательством штата Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки, по адресу 126, , , , . Штаты Америки настоящим заявляем, что изобретение, на которое мы молимся, чтобы нам был выдан патент, и метод, с помощью которого оно должно быть реализовано, должны быть подробно описаны в следующем заявлении: Это изобретение касается обычно с новыми стероидными соединениями и способами их получения. Более конкретно, это относится к получению А-3-кето-11гидрокси-20-циано-21-гидроксипрегнена и его 21-ацильных производных. 17 ( 20) 21- , & , , , , 126, , , , , , , , , : , re17 ( 20) -3 -11hydroxy 20 -21-- 21- . Изобретение представляет собой способ, в котором 17(20)А-3-кето-11(3)гидрокси-20-циано-21ацилоксипрегнен получают из кукурузной муки, имеющей формулу: 17 ( 20) -3- 11 ( 3) -20--21acyloxy : 12 -, где представляет собой водород или ацильный радикал, путем взаимодействия такого соединения с реагентом, способным заменять кетогруппу в положении 3 заместителем, способным снова превращаться в кетон, образуя тем самым соответствующий 17 ( 20) -11-кето-20. -цианопрегненовое соединение, вступающее в реакцию этого соединения с боргидридом щелочного металла, тем самым превращая кеторадикал в 11-положении в (/3)-гидроксильную группу без существенного влияния на заместители, присоединенные к 3- и 20-углеродному атому 3 атомов, получая тем самым соответствующее соединение 17(20)-11(13)гидрокси-20-цианопрегнена, и осуществляя реакцию последнего соединения с гидролизующим агентом с получением соединения формулы: 12 - , 3position , 17 ( 20) -11--20- , 11- (/3)- 3 20- 3 , 17 ( 20) -11 ( 13) -20-- , : - HO_ с последующим ацилированием, если представляет собой водород. - HO_ . Гидроксильные группы, присоединенные к 11-му атому углерода в промежуточных и конечных соединениях, полученных в соответствии с нашим новым способом, обладают теми же стереохимическими конфигурациями, что и многие встречающиеся в природе гормоны надпочечников. Конфигурация 11-гидроксильного заместителя в таких Было обнаружено, что встречающиеся в природе стероиды (и в соединениях, полученных в соответствии с нашей процедурой) соответствуют двум угловым метильным группам и боковой цепи молекулы стероида. 11 , , - 11- - ( ) . -гидроксильный радикал в таких соединениях условно обозначается ? и пишется над плоскостью кольцевой системы; т. е. в химических формулах этих соединений радикал -ОН соединен с атомом углерода посредством сплошной черты. - ? ; - - . Наш процесс особенно ценен при синтезе природного гормона надпочечников А 43,20 дикето 11 (3), 17 (а), 21 тригидроксипрегнена (также известного как соединение Кендалла ), который химически может быть представлен следующим образом: , 43,20 11 ( 3), 17 (), 21 ( ' ) : 19274 ' -' ' 7 541 1 _ 1 Наш процесс также полезен при синтезе 4 3,11,20-трикето-17 (-)-гидрокси21-дигидрокси прегнена, широко известного как кортизон, и его 21-ацилпроизводные. 19274 ' -' ' 7 541 1 _ 1 4 3,11,20--17 (-)-hydroxy21- , , 21- . 17 (20) Примеры того, как ^-3-кето-11-гидрокси20-циано-21-гидроксипрегнен можно использовать в таком синтезе, описаны в нашем патентном описании № 27629/51 (серийный номер 17 ( 20) ^ -3--11-hydroxy20--21-- 27629/51 ( № 741223). 741,223). Хотя кортизон и его 21-ацильные производные были получены ранее путем химического синтеза, получение соединения или других кортикальных стероидов, гидроксилированных в положении 11, с использованием в качестве исходного материала кортизона или других -кето-10,13- Диметилциклопентанополигидрофенантреновые кукурузные крупы, полученные в качестве промежуточных продуктов в синтезе кортизона, такие как -А-3,11-дикето20-циано-21-гидрокси прегнен, ранее столкнулись с явно непреодолимым препятствием в силу следующих химических фактов: 1) Полифункциональный характер этого класса стероидов и тот факт, что такие стероиды обычно обладают дополнительными кетозаместителями в 3 и/или 20 положениях молекулы: (2) Крайне низкая реакционная способность (приписываемая стерическими затруднениями) -кето заместитель; и (3) известная восприимчивость -гидроксильной группы в положении 11 к реакциям окисления и элиминирования, а также кажущаяся аномальной инертность 11 (3)-гидроксила к ацилирующим агентам. 21- , , 11, , , , --10, 13- syn17 ( 20) , - -3,11-diketo20--21- , : ( 1) 3 / 20positions : ( 2) ( ) - ; ( 3) - 11 , 11 ( 3)- , . Таким образом, когда 11-кето-10,13-диметилциклопентанополигидрофенантреновое соединение, содержащее дополнительные кетозаместители в положениях 3 и/или 20, восстанавливают с использованием традиционных методов гидрирования или химического восстановления, было обнаружено, что восстановление кеторадикалов в положениях 3 и/или 20 происходит преимущественно по сравнению с восстановлением ликетона. Только при использовании относительно резких условий восстановления можно восстановить -кето-заместитель и, в таких радикальных условиях восстановления, 3- и 2-кето-заместители. /или 20-кетогруппы также восстанавливаются. Соединения, полученные таким образом при попытках синтеза кортикальных стероидов, представляют собой 10,13-диметил-циклопентанополигидрофенантрены, содержащие 1 (/3)-гидрокси-радикал и дополнительные гидрокси-радикалы в положениях 3 и/или:20. молекулы. , 11 -10,13- 3 / 20- , , , 3 / 20- - , - , , 3 / 20- 10,13 - 1 (/3)- 3 /:20 . Попытки превратить эти 3- и/или 20-гидрокси-радикалы путем взаимодействия с окислителями в соответствующие кетозаместители, сохраняя при этом Р-гидрокси-радикал, присоединенный к атому углерода , не увенчались успехом из-за сравнительно высокой восприимчивости 11 ( 1 )-гидроксигруппа от окисления. Аномально не удалось «защитить» ()-гидроксигруппу путем ацилирования, оставив при этом гидрокси-радикалы 3 и/или 20 свободными для окисления, поскольку 11 ( 3)- гидроксильная группа подвержена очень выраженным стерическим затруднениям и сопротивляется ацилированию всеми испробованными методами (см. стр. 408 текста «Натуральные продукты, связанные с фенантреном», авторы Физер и Физер, 3-е издание, , Нью-Йорк, Нью-Йорк, 1949 г.) . 3 / 20hydroxy - - , 11 ( 1)- , "" ()- , 3 / 20hydroxy , 11 ( 3)- , ( 408 " " , 3rd , , 1949). 17 ( 20) В настоящее время мы обнаружили, что 3 кето11 гидрокси-20 циано-21 гидрокси прегнен или его 21-ацильные производные могут быть получены, начиная с -3,11-дикето 20 циано-21 гидроксипрегнена, или его 21-ацильные производные, 75 по новой методике, которая проводится следующим образом: 17 (20) -3,11-дикето-20 циано-21-гидроксипрегнен или его 21-ацильное производное (Соединение 1 ниже) подвергают взаимодействию с 80 кетоновый реагент, такой как гидроксиламин, семикарбазид, арилгидразины или алкилортоформиаты, при этом кеторадикал в положении 3 заменяется азометиновым радикалом или диалкилкетальной группой. Результат 85 17 ( 20) А-3-(оксимино, семикарбазид) или арилгидразино)-11-кето-20-циано-21-(гидрокси или 17(20)ацилокси)прегнен (Соединение 2) или А-3,3диалкокси-11-кето-20-циано-21-(гидрокси или ацилокси)- прегнен (Соединение 3) затем подвергается реакции 90 с борогидратом щелочного металла, в результате чего кетогруппа, присоединенная к 11-углеродному атому этих соединений, превращается в ()-гидрокси-заместитель без существенного влияния на ненасыщенные углеродные 95 азотистые связи в 20- цианозаместителем и, не затрагивая азометиновые или кетальные группы в 3-положении молекулы, 17 ( 20) образуя тем самым А-3-(оксимино, семикарбазидо или арилгидразино)-11(/3)-гидрокси 100 20-циано- 21-(гидрокси или ацилокси)прегнен 17 (20) (Соединение 4) или А-3,3-диалкокси-11(п)гидрокси-20-циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнен (Соединение 5) Полученный 17 (20) Соединение ()-гидрокси-20-циано-21-(гидрокси или 105-ацилокси)прегнена, содержащее азометиновую или кетальную группу в 3-положении, подвергается реакции с гидролизующим агентом, в результате чего азометиновый радикал или кеталь группировка превращается в кетон, тем самым 110 17 ( 20) образуя -3-кето-11(/)-гидрокси-20-циано-21(гидрокси или ацилокси)прегнен (Соединение 6). Когда полученное таким образом соединение представляет собой 17 ( 20) А -3-кето 11 (/),21 дигидрокси-20-цианопрегненье, он превращается по реакции с ангидридом 115 низшей альфатической карбоновой кислоты в 741,274 741,274 соответствующее 21 ацилпроизводное, 17 ( 20) А - 3-кеток-11(фл)-гидрокси-20 циано-21ацилоксипрегнен. 17 ( 20) 3 keto11 -20 -21 21- , start17 ( 20) -3,11- 20 -21hydroxy-, 21- , 75 : 17 ( 20) -3,11- 20 21 , 21- ( 1 ) 80 , , , , , 3position 85 17 ( 20) -3-(, )-11--20--21-( 17 ( 20) )- ( 2) -3,3dialkoxy 11 -20--21-( )- ( 3) 90 11carbon ()- 95 20- , 3- , 17 ( 20) -3-(, )-11 (/3)- 100 20--21-( ) 17 ( 20) ( 4) -3,3--11 ()-20--21-( ) ( 5) 17 ( 20) ()--20--21-( 105 -)- 3- , 110 17 ( 20) -3--11 (/)--20--21 ( )- ( 6) 17 ( 20) -3- 11 (/),21 -20-, , 115 , 741,274 741,274 21 , 17 ( 20) -3--11 ()- 20 -21acyloxy . Реакции, указанные выше, могут быть химически представлены следующим образом: : 12 12 1 2 - - - ' 1 Соединение Соединение Щелочной металл Боргидрид щелочного металла 12 2 2 - - Ацилирование ( 42 ) Агент связывания Агент 4 ' 6, где представляет собой водород или , представляет собой алкильный радикал, а представляет собой карбазидо- или арилгидразинорадикс. При проведении нашего не 17(20)-3,11-дикето 20 циано-2-дрегнен или 21-ацильное производное 17(20) как -3,11-дикето-20 циан-17(20) прегнен, -3,11-дикето-20 17-пропионокси-прегнен или -20-циано-21-бензокси -прегнен с кетоновым реагентом, таким как амин, семикарбазид, арилгид: 12 12 1 2 - - - ' 1 12 2 2 - - ( 42) 4 ' 6 , , 17 ( 20) -3,11- 20 2 , 21- 17 ( 20) -3,11- 20 17 ( 20) , -3,11- 20 17 , 20- 21 - -, , , : алкилортоформиат, для получения 17(20), отвечающего -11-кето-20-цианоили ацилокси)прегнена, содержащего положение азометина или 1. Где в качестве кетонового реагента используется амин, семикарбазид или полученное арилгидридное соединение может иметь формулу 12 - , где представляет собой водород или ацил, оксиминос-семикарбазидо или радикал . - Где кетоновый реагент представляет собой алкилортоформиат, такой как формиат, метилортоформиат и т.п., получают соединение формулы: 2 -% 0 10 -, где 1 представляет собой алкильный радикал, и имеет значение , определенное выше. , 17 ( 20) -11--20- ) 1 , 12 - , , - , , : 2 -% 0 10 - 1 , . 3 17 ( 20) Реакцию между А-3,11-дикетоэталь-20-циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнендридом и гидроксиламином, семикарбазидом или арилгидразином удобно проводить, сводя реагенты вместе в присутствии ИЛИ растворитель, такой как вода, уксусная кислота или - . Кетоновый реагент обычно представляет собой , полученный путем объединения в реакционной смеси соли кетонового реагента, такой как 1 гидроксиламин гидрохлорид или семикарбазид гидрохлорид, и щелочной материал Соединение 5, такое как ацетат натрия или пиридин. Смесь 17 ( 20 ) 4 л радикала, структура -3,11-дикето 20 цианло-21дмино, полу(гидрокси или ацилокси)прегнен, агент для восстановления кетона и растворитель. обычно нагревают в процессе , предпочтительно при температуре около 70°, в течение периода от двух до трех часов, в результате чего образуется 1 гидрокси 17 ( 20), такой как -3-(оксимино, семикарбазидо или арилгидразино). ) кето-20 циано-21)-21-ацетоксиагидрокси или ацилокси)прегнен. Этот продукт удобно выделить путем выпаривания реакционной смеси циано-21 до небольшого объема и разбавления (20) раствора водой, после чего -3, 11-дикето желаемого продукта кристаллизуется и может быть повторно подвергнут реакции при помощи фильтрации. 3 17 ( 20) -3,11- 20--21-( )- , , , , - , , 1 , 5 mix17 ( 20) 4 , -3,11- 20 -21dmino, ( )-, , , , 70 , , form1 17 ( 20) -3-(, - ) 20 21)-21- )- -21 , ( 20) , -3,11- , . -гидроксил. Реакцию с участием алкилорторазина, орана 17(20)корформиата и -3,11дикето-20-циано-21(гидрокси или ацилокси)прегнина удобно проводить путем приведения реагенты соединяются в 3 вместе в присутствии, по существу, анетального радикала, водного растворителя, такого как, например, бензол, в присутствии гидроксила, в присутствии минеральной кислоты. Обычно мы используем дразин, реакцию проводим с использованием этил-орторезинового формиата в растворе в бензоле, содержащем абсолютный этиловый спирт и небольшое количество серной кислоты. Предпочтительно использовать температуру примерно 70-750°С, при которых реакция практически завершается примерно за два часа. Полученный таким образом кеталь удобно выделить из реакционного раствора путем первого встряхивания. раствор водно-щелочного раствора для нейтрализации кислого является катализатором с последующим выпариванием рилгидразино 17 ( 20) , используемый органический слой, в результате чего желаемый -3,3этил ортодиалкокси-11-кето-20- Цвано-21(гидрокси или так 741,274 ацилокси)-прегнен получают в виде аморфного твердого вещества. , 17 ( 20) -3,11 -20--21( )-, 21-( 3 , , , , 70-750 , , , 17 ( 20) -3,3ethyl -11--20- 21 ( 741,274 )- . 17 (20) Соединение А-11-кето-20-циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнена, содержащее в 3-положении азометиновый или кетальный заместитель, затем подвергается реакции с борогидридом щелочного металла, таким как боргидрат лития или натрия. боргидрид, при котором кетозаместитель в положении 11 превращается в 11()-гидроксильный радикал без существенного воздействия на ненасыщенные связи углерод-азот в цианорадикале, присоединенном к атому углерода 20, и без существенного воздействия на азометин или кетальная группа в положении 3 (Тот факт, что восстановитель боргидрид щелочного металла существенно не влияет на углерод-азотные связи в молекуле, действительно удивителен, поскольку другие восстановители, такие как литийалюминийгидрид, восстанавливают цианорадикалы и азометбиновые группы до соответствующие амины) Соединение, полученное таким образом 17 (20), представляет собой соответствующее соединение -1 110)--20cvano-21-( или )-пренена, содержащее в 3-положении азоинтилиновую или кетцилиновую группу. Эти соединения могут химически представлены следующим образом: - - и где , и имеют значения, определенные выше. 17 ( 20) -11--20--21-( ) 3- , , , 11- 11 ()- - 20- , , 3- ( , , ) 17 ( 20) -1 110)--20cvano-21-( )- 3- 1 : - -0 , , . 17 (20) Реакцию между соединением А-11-кето-20циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнина и борогидридом щелочного металла обычно проводят путем приведения реагентов в тесный контакт в присутствии разбавителя, предпочтительно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, диметилформамид или диэтиловый эфир. Обычно предпочтительно проводить реакцию путем добавления 17 (20) тетрагидрофуранового раствора -11-кето20-циано-21-(гидрокси или ацилокси ) соединение прегнена к раствору боргидрида щелочного металла в тетрагидрофуране. Прибавление 11-кетосоединения к восстановителю предпочтительно проводят порциями, поддерживая температуру реакционной смеси примерно на уровне 25°С. Однако при использовании более активной щелочи боргидрид металла (например, боргидрид лития), реакцию можно проводить при более низкой температуре с увеличением времени реакции. И наоборот, в случае менее активного боргидрида натрия может потребоваться более высокая температура, обычно для проведения реакции предпочтительнее, при использовании боргидрида натрия в качестве восстановителя при температуре примерно 60-70°С. Таким образом, хотя обычно предпочтительно поддерживать температуру реакции примерно на уровне 250°С, может оказаться предпочтительным использовать несколько более низкие температуры вплоть до 0°С при использовании боргидрида лития, а также более высоких температур до 700°С при использовании боргидрида натрия. Когда реакцию проводят с использованием боргидрида лития при температуре около 250°С, реакция обычно практически завершается менее чем за один час. Если проводить реакцию с использованием борогидрида натрия при температуре, предпочтительной для этого восстановителя, примерно 65°С, то реакция по существу завершается менее чем за 24 часа. 17 ( 20) -11--20cyano-21-( )- - , , , 17 ( 20) - 11-keto20--21-( ) 11- , 25 . , ( ), -, , , , , 60-70 , 250 , , , 700 , 250 , 65 , 24 . 17 (20) Полученное соединение 11()гидрокси-20циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнена, содержащее в 3-положении азометиновую или кетальную группу, выделяют из реакционной смеси обычными способами. 17 ( 20) 11 () -20cyano-21-( )- 3- . Обычно это достигается путем осторожного подкисления реакционной смеси, предпочтительно с использованием водного раствора уксусной кислоты, тем самым разлагая избыток боргидрида щелочного металла. , . 17 (20) Соединение А,-11(/)-гидрокси-20 циано-21(гидрокси или ацилокси)прегнена можно затем выделить путем выпаривания реакционной смеси до небольшого объема, предпочтительно в вакууме, и разбавления концентрата водой. отделяющийся продукт, часто в форме масла, затем может быть экстрагирован из этой водной смеси с использованием обычных несмешивающихся с водой растворителей, таких как бензол, эфир, хлороформ или этил-17(20)ацетат. Экстракт -11(3) Затем соединение -гидроксициано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнена очищают обычными способами, например, путем последовательной промывки водой и разбавленным водным щелочным раствором с последующей сушкой. Продукт выделяют из экстракта путем выпаривания растворителя. оттуда и может быть дополнительно очищен путем перекристаллизации из растворителей, таких как водный ацетон или бензол. Если перекристаллизация из органического растворителя сама по себе недостаточна для достижения очистки, было обнаружено, что удобно подвергнуть экстракт предварительному хроматографическому фракционированию с использованием активированного оксида алюминия, поскольку адсорбент. 17 ( 20) , -11 (/)- 20 -21( ) , , , , , - , , , 17 ( 20) -11 ( 3)--21-( )- , , , , , , , . 17 (20) Затем добавляли -11 ()-гидрокси 20 циано-21(гидрокси или ацилокси)прегненовые соединения, содержащие в 3-положении азометиновую или кетальную группу, с бонатом, а затем добавляли 150 мл %. О водный раствор бикарбоната натрия. 17 ( 20) -11 ()- 20 -21( ) 3- 150 % . Смесь энергично встряхивали и водный слой отделяли от бензольного раствора. Затем водный слой экстрагировали двумя порциями эфира по 85 мл и эфирные экстракты объединяли с бензольным раствором. Объединенный бензольно-эфирный раствор промывали двумя 100 мл порции воды, одну 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и затем сушили над 10 г безводного сульфата магния. Затем растворители выпаривали в вакууме из сухого эфира бензола 17(20) и получали 45,5 г А 3 ,3-диэтокси-11-кето-20-циано-21-гидроксипрегнен, который был получен в виде рыхлого аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета; инфракрасный спектр поглощения (раствор хлороформа) показал основные полосы при 2,85 мю (-), 4,57 мю (-), 5,83 мю (>), 6,08 мю (>=<) и 9 18 му ({>С-0); спектр ультрафиолетового поглощения демонстрирует кислотный гидролизующий агент, в результате чего образуется 17 ( 20) -3-кето-11 ( 3), 21-дигидрокси 20 цианопрегнен или его 21-ацильное производное, такое как 17 ( 20) как 3 кето-( )-гидрокси-20-циано-2117(20)ацетоксипрегнен, -3-кето-(1)-гидроксициано-21 пропионоксипрегнен или 17(20)А-3-кето-11()гидрокси-20-циано -2117 (20) бензоксипрегнен. В случае соединений А-11(п)гидрокси-20-циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнена, содержащих 3-азометиновый заместитель, гидролиз обычно проводят в кислых условиях. в присутствии карбонильного акцептора, например пировиноградной кислоты или бензоилмуравьиной кислоты. , 85 , - 100 , 100 10 benzene17 ( 20) 45 5 3,3- 11 20 -21-, , -, ; - ( ) 2 85 (-), 4 57 (- ), 5 83 (> ), 6 08 (>=<) 9 18 ({>-0); , 17 ( 20) -3--11 ( 3),21- 20 21- 17 ( 20) 3 -()--20--2117 ( 20) -, -3--( 1)- 21 , 17 ( 20) -3- 11 () -20--2117 ( 20) - -11 ()-20--21-( ) 3- , , , . Реакцию гидролиза удобно проводить путем нагревания смеси реагентов при повышенной температуре около С, при которых реакция гидролиза обычно практически завершается примерно за 4 часа. В случае 17 (20) А-11 ( 3) -гидрокси-20-циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегненовые соединения, содержащие 3-кетальную группу, реакцию удобно проводить, оставляя прегненовое соединение стоять в растворе в присутствии минеральной кислоты, такой как водная соляная кислота или водный раствор серной кислоты при температуре примерно 250°С в течение примерно 15-20 часов. 17(20)А-3-кето-11(13)гидрокси-20-циано-21(гидрокси или ацилокси) -прегнен, полученный любым из вышеуказанных способов гидролиза, выделяют из гидролизной смеси обычными способами, например, выпариванием указанной смеси в вакууме и извлечением концентрата, содержащего -3кето-(/3)-. гидрокси-20-циано-21-(гидрокси или ацилокси)прегнен с растворителем, таким как этилацетат. , 4 17 ( 20) -11 ( 3)--20--21-( )- 3- , , , 250 , 15-20 17 ( 20) -3- 11 ( 13) -20--21( )- , , , ex17 ( 20) -3keto-(/3)--20--21-( )- . Следующие примеры иллюстрируют способы реализации настоящего изобретения, но следует понимать, что эти примеры даны в целях иллюстрации, а не ограничения. , . ПРИМЕР 1. 1. 17 (20) Смесь 35,5 г А-3,11-дикето21-гидрокси-20-цианопрегнина, 22,2 г этилортоформиата, 0,69 г абсолютного этилового спирта, 200 мл натрий-сухого бензола и 10 капель. концентрированной серной кислоты нагревали при периодическом перемешивании при температуре 70-75°С в течение примерно 2 ч. Полученный светло-коричневый бензольный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5 г твердого бикартриона натрия 2230 , макс. 17 ( 20) 35 5 -3,11-diketo21 -20--, 22 2 , 0 69 , 200 - 10 70-75 , 2 - 5 2230 , . Е 1 % 1 см. 1 % 1 . 364. 364. ПРИМЕР 2. 2. 17 (20) г А-3,3-диэтокси-11-кето-20циано-21-гидроксипрегнина, полученного, как описано выше, растворяли в 300 мл. 17 ( 20) -3,3 -11--20cyano-21--, , 300 . сухого тетрагидрофурана (высушенного над металлическим 85 натрием) и этот раствор добавляли по каплям при перемешивании в течение 2 часов к раствору 9,7 г боргидрида лития в 300 мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая при этом температуру смесь при 90°С, примерно 250°С. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительного периода 20 минут при температуре 250°С, а затем охлаждали и перемешивали в течение 10 минут при температуре примерно 50°С. Шестьсот миллилитров водного раствора 95 унций уксусной кислоты, содержащего 120 мл. к полученной смеси осторожно, при перемешивании, добавляли ледяную уксусную кислоту, после чего происходило энергичное выделение газа. Полученную смесь упаривали в вакууме до объема примерно 600 мл, а затем концентрированный раствор разбавляли примерно 600 мл Вода. Отделившийся маслянистый органический слой экстрагировали из смеси, используя 600 мл смеси бензол-эфир в соотношении 5:1 105, а затем двумя порциями бензола по 200 мл. Объединенные бензол-эфирные экстракты промывали двумя мл порциями воды, одной 200 мл порция 5% водного раствора бикарбоната натрия, 110 и одна 200 мл порция насыщенного водного раствора хлорида натрия. Промытый бензолэфирный экстракт затем сушили над 30 г. - ( 85 ) , , 2 9 7 300 , 90 250 20 250 , 10 50 95 120 , , 100 600 , 600 , 600 5: 1 105 - 200 - , 200 5 % , 110 200 - 30 . безводного сульфата магния, сухой раствор 741,274,741,274 фильтровали и растворители выпаривали из него в вакууме, получая 40 л. , 741,274 741,274 , 40 1. 17 (20) г сырого А-3,3-диэтокси-11(),21-дигидрокси-20-цианопрегнена, который получали в виде рыхлого, бледно-желтого, аморфного твердого вещества. 17 ( 20) -3,3--11 (),21--20-- , -, . ПРИМЕР 3. 3. 17 (20) 40,1 г сырого А-3,3-диэтокси-( 3), 21-динидрокси-20-цианопрегнена, полученного 4 10, как описано выше, растворяли в смеси 425 мл ацетона и 55 мл воды. К этому раствору добавляли 40 мл 2,5 водной соляной кислоты и полученному раствору давали постоять при комнатной температуре в течение примерно 30 часов. 17 ( 20) 40.1 -3,3--( 3), 21 -20--, 4 1 , 425 55 4 0 2.5 , 30 . Затем к реакционной смеси добавляли мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и полученный раствор упаривали в вакууме до небольшого объема, тем самым выпаривая практически весь ацетон, присутствующий в растворе; во время этого выпаривания отделялось бледно-желтое масло. Остаточный материал разбавляли 800 мл воды и маслянистый органический материал экстрагировали из водной смеси, используя одну порцию по 400 мл и две порции по 300 мл хлороформа. Объединенный хлороформ экс-. 5 % , , ; , - 800 , 400 300 -. тракты последовательно промывали одной порцией 300 мл 5 % водного раствора бикарбоната натрия и одной порцией 300 мл воды, а затем промытые хлороформенные экстракты сушили над 15 г безводного сульфата магния. Сухой хлороформ фильтровали и хлороформ упаривали в вакууме. до 17 (20) дают 38,8 г сырого А-3-кето-11(),21дигидрокси-20-цианопрегнена, который получают в виде бледного, желтовато-желтого цвета, частично кристаллического твердого вещества. Этот сырой материал, после одной перекристаллизации из водного ацетона получают 15,3 г практически чистого 17(20) 3-кето-(1 ),21-дигидрокси-20-цианопрегнена, который получают в виде бесцветных иголок; 2165-2185C ( плавился при 2060C, затем повторно затвердевал). 300 5 % 300 , 15 17 ( 20) 38 8 -3--11 (),21dihydroxy-20-- , -, , , 15 3 17 ( 20) 3 -( 1 ),21--20- ; 216 5-218 5 , ( 2060 ). Аналитически чистый образец, полученный путем нескольких пересталлизаций из водного ацетона, плавился при 2175-2215°С (частично плавился при 207-210°С, затем затвердевал); лал 250 С = + 24 40 ( 1 03 в ацетоне), 50, ОН 2230 А, Е 1 387; Анализ: 217 5-221 5 - ( 207-210 ); 250 = + 24 40 ( 1 03 ), 50, 2230 , 1 387; : Рассчитано для ,0 10,: , 73-91; Н, 8 74; Найдено: С, 74 12; Хп 8 73. ' ,0 10,: , 73 91; , 8 74; : , 74 12; 8 73. ПРИМЕР 4. 4. 17 (20) 2,32 г А-3,3-диэтокси-11-кето-20циано-21-гидроксипрегнена растворяли в 55 мл тетрагидротурана и к этому раствору добавляли раствор 0,84 г боргидрида натрия в 10 мл тетрагидрофурана, 10 мл воды и 0,2 мл 2,5 водного гидроксида натрия. Смесь нагревали до 60°С с обратным холодильником в течение примерно 20 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 35 мл 10%-ного раствора. К охлажденной смеси добавляли водный раствор уксусной кислоты, тем самым разлагая избыток боргидрида натрия 65. 17 ( 20) 2.32 - -3,3--11--20cyano-21-- 55 , 0 84 10 , 10 0 2 2 5 60 20 , 35 10 % 65 . Полученный прозрачный бесцветный раствор упаривали в вакууме до объема примерно 40-50 мл и выделившееся бледно-желтое масло экстрагировали тремя порциями по 50 мл 70 этилацетата. Этилацетатные экстракты объединяли и получали этилацетат. раствор промывали последовательно двумя порциями воды по 50 мл, двумя порциями по 50 мл 75 5 % водного раствора бикарбоната натрия, одной порцией воды по 50 мл и одной порцией насыщенного водного раствора хлорида натрия по 50 мл. Промытый этилацетат раствор сушили над 5 г 80 безводного сульфата магния, раствор флюсировали и растворитель выпаривали в вакууме, получая 1985 г 17 ( 20) А -3,3-диэтокси 11 8),21 дигидрокси. -20 85 циаропрегнен, который был получен в виде бледного аморфного твердого вещества охристого цвета. , 40-50 , - 50 70 50 , 50 ' 75 5 % , 50 , 50 5 g_ 80 , , , 7 1 985 17 ( 20) -3,3- 11 8),21 -20 85 - , -, . Этот материал растворяли в 25 мл ацетона и к этому раствору добавляли 5 мл. 25 , 5 . воды и 0,2 мл 2,5 н. водного раствора гидро-90 хлорной кислоты. Этот раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение примерно 20 часов, добавляли 5,0 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды. Выпавшее масло желтовато-желтого цвета экстрагировали одной порцией по 50 мл и двумя порциями по 30 мл этилацетата. ацетатные экстракты объединяли и этилацетатный раствор промывали последовательно двумя порциями по 40 мл воды, одной порцией 40 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, одной порцией 40 мл воды и одной порцией насыщенного раствора по 1 мл. водный раствор хлорида натрия. Промытый раствор этилацетата сушили над 5 г безводного сульфата магния, раствор фильтровали через 1 час и этилацетат выпаривали из него в вакууме с получением частично кристаллического бледного, желтовато-желтого цвета остатка массой 1705 г. Материал 741,274 перекристаллизовывали из ацетона до 17 (20) и получали 0,73 г практически чистого А-3-кето11(,),21-dlгидрокси-20-цианопрегнина, который получали в виде розеток тяжелых бесцветных иголок; Т.пл. 215-218°С, с размягчением при 213°С (частично плавится при 203-2060°С, затем повторно затвердевает); никакого снижения температуры плавления не наблюдалось 17 (20), когда этот материал смешивали с А-3-кето-11(/),21-дигидрокси-20-цианопрегнином, полученным, как описано в примере 3. 0 2 2 5 90 20 , 5 0 5 % 20 ' , 95 , - 50 , 30 100 40 , 40 5 % , 105 40 -, 5 , , 1 , - 1 705 741,274 17 ( 20) 0 73 -3-keto11 (,),21--20-- ; 215 -218 , 213 , ( 203 '-2060 , ); 17 ( 20) -3keto 11 (/),21--20-- 3. ПРИМЕР 5. 5. 17 (20) Двадцать грамм А-3,11-дикето-20циано-21-гидроксипрегнина растворяли в 300 мл ледяной уксусной кислоты и к этому раствору добавляли раствор, содержащий 12,55 г гидрохлорида семикарбазида и 12,55 г безводного натрия. ацетат растворяют в 28 мл воды и 25 мл ледяной уксусной кислоты; последний раствор промывали в реакционную смесь еще 44 мл. 17 ( 20) -3,11--20cyano-21-- 300 12.55 12.55 28 25 ; 44 . ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь нагревали до температуры 65-70°С в течение примерно 2 часов, в течение которых отделялось небольшое количество кристаллического материала. Полученную суспензию выпаривали в вакууме до густой суспензии кристаллического твердого вещества, и к указанной суспензии добавляли 200 мл воды. Полученную водную смесь энергично перемешивали для суспендирования слежавшегося материала, затем суспензию фильтровали и кристаллический продукт дважды промывали водой, получая 24,2 г бесцветных иголок, которые плавились при 225-230°С. С, с выделением газа. Одна перекристаллизация этого продукта из метанола-хлороформа дала 20,2 г 17(20) практически чистого А-3-семикарбазидо-11кето-20 циано-21-гидроксипрегенна; м п. 65-70 , 2 , 200 , 24 2 225-230 ' , - 20 2 17 ( 20) -3--11keto 20 -21--; . 238-240 С, (бурное выделение газа). 238-240 ,, ( ). Этот продукт дополнительно очищали повторной перекристаллизацией из метанола-хлороформа и продукт сушили при 1400°С, получая 17(20) аналитически чистый А-3-семикарбазидо-11кето-20 циано-21-гидроксипрегнен; м п. 1400 , 17 ( 20) -3--11keto 20 -21--; . 244-245 (выделение газа). Анализ. Рассчитано для ,0,: , 13 58; Найденный; Н, 13 47. 244-245 , ( ) ' ,0,,: , 13 58; ; , 13 47. ПРИМЕР 6. 6. 17 (20) 12,36 г А-3-семикарбазидо-11-кето20 циано-21-гидроксипрегнена (т.пл. 238 тетрагидрофурана (высушенный над металлическим натрием), 240°С) растворяли в 1500 мл сухого раствора и добавляли этот раствор, при перемешивании в течение примерно -2 часов раствор 4 36 г боргидрида лития в мл сухого тетрагидрофурана, поддерживая при этом температуру смеси примерно 250°С. Полученную смесь перемешивали еще в течение 20 л. минут при температуре 250°С, а затем охлаждали и перемешивали в течение 10 минут при температуре около 5°С. Четыреста пятьдесят миллилитров водного раствора уксусной кислоты, содержащего 51 5 мл. 17 ( 20) 12.36 -3--11-keto20 -21-- ( 238 ( ), 240 ) 1500 , , -2 , 4 36 , 250 20 250 , 10 5 51 5 . К полученной смеси осторожно, при перемешивании, добавляли ледяную уксусную кислоту и прозрачную бесцветную реакционную смесь упаривали в вакууме в атмосфере азота до объема примерно 400 мл. , , , , 400 . Выпавший бесцветный маслянистый органический материал экстрагировали из смеси, используя одну порцию хлороформа по 350 мл и две порции хлороформа по 150 мл. Объединенные хлороформенные экстракты промывали двумя порциями по 250 мл воды и одной порцией по 200 мл. 350 150 250 , 200 . 5% водного раствора бикарбоната натрия, а промытые хлороформные экстракты сушили над 10 г безводного сульфата натрия. Сухой раствор хлороформа затем фильтровали и хлороформ упаривали 17 ( 20) с получением 11,5 г сырого А-3-семикарбазидо11. (,8;),21-дигидрокси-20-цианопренен, который получали в виде смолистого твердого вещества желтовато-желтого цвета. 5 % , 10 17 ( 20) 11 5 -3-semicarbazido11 (,8;),21--20-- , . 4.5 грамм этого материала смешивали с мл ледяной уксусной кислоты, 7,5 мл воды, 9,05 г безводного ацетата натрия и 90 мл 90% пировиноградной кислоты и смесь нагревали при температуре 80°С в атмосфере. азота в течение примерно 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли дополнительно 0,9 мл пировиноградной кислоты и полученную смесь нагревали в атмосфере нитро. 4.5 , 7 5 , 9.05 9 90 % , 80 , 3 , 0 9 % , . Генерируют при температуре 800°С в течение дополнительного периода в один час. Полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего выделяется значительное количество кристаллического материала. К этой смеси добавляют сто восемьдесят миллилитров воды и органический материал экстрагировали из него, используя одну мл порцию и три порции по 35 нмл хлороформа. Объединенные хлороформные экстракты промывали двумя порциями по 50 мл воды, двумя порциями по 50 мл 5% водного раствора бикарбоната натрия, снова 5 мл воды и промытый раствор хлороформа затем сушили над 5 г безводного сульфата магния. Сухой раствор хлороформа затем фильтровали и растворитель выпаривали из фильтрата в вакууме, получая 4,25 г частично кристаллического светлого вещества желтовато-желтого цвета. после одной перекристаллизации из ацетона получили 1,75 г 17(20) практически чистого А\-3-кето-11(),21дигидрокси-20 цианопренена; который был получен в виде бесцветных иголок; т.пл. 2165-2195°С (частично плавится при температуре 20650°С до 2080°С, затем повторно затвердевает); не наблюдалось снижения температуры плавления, когда 17 ( 20) этот материал смешивали с А-3-кето11 (,В),21 дигидрокси-20-цианопрененом, полученным с помощью 3-диэтилкеталя, как описано в примере 3 выше. 800 , - , 35 50 , 50 5 % , 5 , 5 , ' 4.25 , , - , - , 1 75 17 ( 20) \ -3--11 (), 21dihydroxy 20 -; ; . 216 5-219 5 ' , ( 206 50 , 2080 , ); 17 ( 20) -3-keto11 (,),21 20-- 3- 3 . ПРИМЕР 7. 7. 17 (20) Пять грамм А-3-кето-11 ( 3), 21-дигидрокси-20-цианопрегнена осторожно нагревали со 100 мл уксусного ангидрида до полного растворения материала. К раствору добавляли восемь миллилитров пиридина. и полученную смесь нагревали при температуре 650°С в течение примерно часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли 20 мл воды при внешнем охлаждении и смесь энергично перемешивали для разложения избытка. уксусный ангидрид. 17 ( 20) -3--11 ( 3), 21dihydroxy-20-- 100 , 650 , ' , 20 , . Полученную таким образом смесь разбавляли водой до объема 500 мл и получали результат. - 500 , . Суспензию кристаллического материала перемешивали примерно при комнатной температуре в течение примерно 1 часа; полученную суспензию затем охлаждали примерно до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение примерно двух часов. 17(20) практически чистого А-3-кетола (/),30) гидрокси-20-циано-21-ацетоксипрегнина, который получали в виде бесцветных игл; Т.пл. 169-171°С. Этот материал неоднократно перекристаллизовывали из ацетона-эфира с получением бесцветных игл аналитически чистого 17(20)А-3-кето1I(/)гидрокси-20-циано-21ацетоксипрегнена; м р 170-1715 С; 250 С. 1 ; , , 25 60 , 5 27 17 ( 20) -3 (/),30) -20--21-- ; . 169-171 - 17 ( 20) -3 1 (/) -20--21acetoxy-; 170-171 5 ; 250 . > 25 + 32 40 (1 02 ацетон); -2230 А, Е 1 % 354; Анальный. > 25 + 32 40 ( 1 02 ); -2230 , 1 % 354; . максимум 1 см. 1 . Кальдд для 4 ,04 : , 72, 15; Ч, 8 33. 4 ,,04 : , 72 15; , 8 33. Найдено: С, 71–93; Ч, 8 37. : , 71 93; , 8 37. Термин «низший», используемый в следующей формуле изобретения, предназначен для обозначения «имеющего число атомов углерода не более шести». "" " "
, ."> . . .
: 506
: 2024-04-16 11:29:04
: GB741274A-">
: :

741275-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB741275A
[]
: 4-т : 4- ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ 741975 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: 30 мая 1951 г. 741975 : 30, 1951. № 642/54. 642/54. (Выделен из № 741 222). ( 741,222). Полная спецификация опубликована: 30 ноября 1955 г. : 30, 1955. Индекс при приемке:-Класс 5(1), Н(1А:3). :- 5 ( 1), ( 1 : 3). ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Устройство для нарезки и нарезки лука Я, , Диссен-ам-Амерзее, Верхняя Бавария, Германия, гражданин Германии, настоящим заявляю об изобретении, на которое я молюсь, чтобы мне был выдан патент , а также о методе, с помощью которого оно должно быть выполнено и конкретно описано в следующем утверждении: , , , , , , , , , :- Настоящее изобретение относится к устройству для нарезки и нарезки лука или тому подобного типа, имеющему ножи с механическим приводом, которые перемещаются относительно лука или тому подобного. Такое устройство является предметом нашей одновременно находящейся на рассмотрении заявки на патент № 12769 от 1951 г. (серийный № 741222). , - 12769 1951 ( 741,222). В соответствии с настоящим изобретением устройство этого типа снабжено бункером для лука и т.п. и напорной пробкой, вставляемой в бункер, при этом напорная пробка снабжена параллельными иглами, а пробка расположена так, что лук может насадить на иглы перед вставкой заглушки в бункер. , . Изобретение будет описано в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых: , , , : Рисунок 1 - вертикальный центральный разрез всего устройства, взятый по линии -, Рисунок 2, Рисунок 2 - план ножевого диска, Рисунок 3 - центральный разрез бункера и затвора, Рисунок 4 - аналогичный вид на рис. 3 с деталями в другом положении, а на рис. 5 — план направляющей пластины. 1 , -, 2, 2 , 3 , 4 3 , 5 . Как показано на чертежах, устройство имеет опорную плиту 1, соединенную фланцем с приводным механизмом, у которого показан только корпус и который известным образом разъемно закреплен на краю стола. , 1 , , . Опорная пластина имеет по существу круглую форму и имеет канал 3 для нарезания луковицы 4. 3 4 . На небольшом расстоянии ниже опорной плиты с возможностью вращения установлен ножевой диск 2, параллельно опорной плите. Ножевой диск несет расположенные друг от друга под равными углами по существу радиально идущие фрезы, а именно две многолезвийные фрезы 5. и 51 и однолезвийный резак 6 (рис. 2). Многолезвийные резцы вдавлены в пазы 15, их лезвия закреплены на валах 16, на внешних концах которых установлены небольшие рычаги 17, с помощью которых лезвия могут быть подняты или втянуто. В нижней части опорной пластины 1 образованы кольцевые канавки 18, в которых могут свободно перемещаться кромки поднятых режущих лезвий. 2 , , , , , 3 1 5 51 6 ( 2) - 15 16, 17 , 18 1 . Однолезвийный резец 6 прикреплен к ножевому диску 2 разъемно и направлен вверх под небольшим углом так, что его кромка лежит примерно на 3 мм над поверхностью ножевого диска. Ниже ножа 6 диск имеет отверстие 14 для снятия черенки. 6 2 3 6 14 . Поворотный бункер 7 снабжен закрывающим элементом или напорной пробкой 22, которая выполнена в виде полого корпуса. Сдвижная пластина 24 выполнена с возможностью перемещения в осевом направлении на бункере, и эта пластина снабжена двумя диаметрально противоположными выступающими частями 25 и 251, которые выступают из двух продольных прорезей 23 в верхней части полого затвора 22. 7 22 24 - 25 251 23 22. В скользящей пластине 24 имеется множество закрепленных в ней аксиально проходящих игл или штифтов 26, которые проходят через соответствующие отверстия 27 в нижней части закрывающего элемента 22. Когда части 25 и 251 примыкают к верхнему краю продольных пазов, и скользящая пластина 24 находится в самом высоком положении нажимного плунжера, острия игл будут только выступать из нижней поверхности, как показано на фиг. 3. В выдвинутом положении игл с частями 25 и 251 на бункере 7, иглы выступают снизу на расстояние примерно двух сантиметров, как показано на рисунке 4. 24 26 27 22 25 251 ' , 24 , 3 25 251 7, 4. В середине верхней стенки или части 8 напорной пробки предусмотрен штифт 28, имеющий головную часть 29 в виде ручки, установленной с возможностью вращения. Ручка 29 снимается с помощью винта 31, взаимодействующего с регулируемый шарик 30, который выступает в окружную канавку пальца 28, как показано на рисунке 3. 8 28 29 29 31 - 30, 28, 3. , '' ^ 1 4 : 741,275 Приводная носовая часть или что-то подобное обеспечивает вращение лука вместе с вращающимся бункером 7. Бункер 7 приводится в движение посредством зубчатой передачи 12, 11, 10, 9, а шестерня 11 приводит в движение нож. диск 2 вокруг своей оси, параллельной оси бункера, который проходит через центр луковицы или близко к нему. , '' ^ 1 4 : 741,275 7 7 12, 11, 10, 9 11 2 . Во время работы поршень 22 захватывается с помощью ручки 29, чтобы поднять поршень 22 из бункера 7. Пластина 24 под действием собственного веса примет положение, показанное на рисунке 4, так что лук, который нужно нарезать ломтиками или Нарезанные кубиками продукты будут пронзены иглами 26, а поршень теперь помещен в бункер 7, чтобы продолжить нарезку ломтиками, нарезку или кубиками. , 22 29 22 7 24, , 4 26 7 , , . В спецификации одновременно рассматриваемого патента - Заявка № 12769/51, (зав. 12769/51, ( . 741,222) Я описал и заявил резак для лука, в котором каждый из двух многолезвийных ножей шарнирно установлен с возможностью перемещения в нерабочее положение, так что вместо кубиков можно нарезать полоски или ломтики, при этом нож относится к типу, имеющему диск с механическим приводом, несущий первый многолезвийный нож, посредством которого делается ряд надрезов по всей поверхности лука, который транспортируется в бункере и подвергается воздействию диска, при этом лук затем вращается вокруг оси, параллельной оси - диск и аналогичные надрезы делаются вторым многолезвийным резаком для получения культей, а затем культи срезаются однолезвийным резаком и выгружаются в сборный резервуар. 741,222) - , ' , -- , - , .
, ."> . . .
: 506
: 2024-04-16 11:29:06
: GB741275A-">
: :

741276-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB741276A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ 741,276 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: 26 ноября 1951 г. 741,276 : 26, 1951. № 30953/54. 30953/54. Заявление подано в Соединенных Штатах Америки 2 декабря 1950 года. 2, 1950. (Выделен из № 741 223). ( 741,223). Полная спецификация опубликована 30 ноября 1955 г. 30, 1955. Индекс при приемке: -Класс 2( 3), У 4 (А 2:В 2), У 4 С( 4:5). :- 2 ( 3), 4 ( 2: 2), 4 ( 4: 5). ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ 3,20-Дикето-11,17-Дигидрокси-21-Ацилоксипрегнаны и их получение. Мы, & ', , корпорация, учрежденная в соответствии с законодательством штата Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки, 126, , , Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки, настоящим заявляем, что изобретение, на которое мы молимся о выдаче нам патента, и метод, с помощью которого оно должно быть реализовано, должны быть подробно описаны. 1% больных и следующим утверждением: 3,20--11,17--21- , & ', , ' , - , 126, , , , , , , , 1 % :- Настоящее изобретение в целом касается новых стероидных соединений и способов их получения. . Изобретение представляет собой соединения формулы: : 2 0 , где представляет собой алканоильный радикал. 2 0 . содержащее не более шести атомов углерода. . Изобретением также является соединение 3,20-дикето-11( 1),17(а)дигидрокси-21 ацетоксипрегнан. 3,20--11 ( 1),17 () -21 -. Изобретением также является способ, который включает взаимодействие А 11(2)-3-кето-11-(,8)гидрокси-20-циано-21-ацилоксипрегнена (ацильная группа, содержащая не более шести атомов углерода) с осмием. тетроксид и гидролизин осматного эфира до форни-3,20-дикето-11 (/3),17 (а) дигидрокси-21-ацилоксипрегнана. 11 ( 2) - 3-- 11 (,8)-20--21- ( ) 3,20--11 (/3),17 () 21acyloxypregnane. Исходный материал и его получение описаны в нашем патенте № 35968/53 (серийный № 35968/53 ( . 741,274). 741,274). Гидроксильные группы, присоединенные к 11- и 17-атомам углерода в соединениях, полученных в соответствии с настоящим изобретением, обладают теми же стереохимическими конфигурациями, что и те, которые присутствуют во многих природных гормонах надпочечников. Было обнаружено, что заместитель в таких встречающихся в природе стероидах (и в соединениях, полученных в соответствии с нашей методикой) соответствует заместителю двух угловых метильных групп и боковой цепи молекулы стероида. Литий-гидроксильный радикал в таких соединениях обычно называют обозначается и пишется над плоскостью кольцевой системы; т. е. в химических формулах этих соединений -радикал соединен с атомом углерода 11 посредством сплошной черты. Было обнаружено, что конфигурация 17-гидроксильных заместителей в этих соединениях транспонирована к конфигурации двух угловых метильных групп. и к боковой цепи молекулы стероида. Радикал 17- условно обозначается а и пишется под плоскостью рин-системы; т. е. радикал ОН соединен с атомом углерода 17 посредством пунктирной линии. 11 17- 3 - 11- - ( ) - , ; 11- 17- 17 - , ; 17- . Наш процесс особенно ценен при синтезе природного гормона надпочечников, ,4-3,20-дикето-11 (, 17 (), 21-тригидроксипрегнен (также известного как соединение Кендалла), который может быть химически представлено следующим образом: Наш процесс также ценен для синтеза 4-3,11,20-трикето-17 (а), 21-дигидрокси прегнена, широко известного как кортизон, и его 21-ацильных производных. , ,4-3,20--11 (, 17 (), 21-- ( ' ) : 4-3,11,20--17 (),21- , , 21- . "" % 1 1 2 741,276 Примеры того, как 3,20-дикето-11,17-дигидрокси-21-ацилоксипрегнан можно использовать в таких синтезах, описаны в нашем патентном описании № "" % 1 1 2 741,276 3,20--11,17--21- . 27629151 (заводской № 741223). 27629151 ( 741,223). Хотя -3,11,20-трикетодигидроксипрегнен, широко известный как кортизон, и его 21-ацильные производные были получены ранее путем химического синтеза, получение соединения или других кортикальных стероидов, гидроксилированных в положении 11, с использованием В качестве исходного материала ранее использовался кортизон или другие соединения 11-кето10,13-диметилциклопентанополигидрофенантрена, полученные в качестве промежуточных продуктов в синтезе кортизона, такие как 17-3,11-лил-это-2 xdциано-21-гидрокси прегнен. столкнулся с, казалось бы, непреодолимым препятствием в силу противодействующих химических фактов: (1) полифункционального характера этого класса стероидов и того факта, что такие стероиды обычно обладают дополнительными кетозаместителями в 3 и/или 20 положениях молекулы: (2) Крайне низкая реакционная способность (приписываемая стерическими затруднениями) 11-кетозаместителя; и (3') известная восприимчивость 3- группы - в положении 11 к окислению и элиминированию: -3,11,20- , , 21- , , , 11, , , , 11-keto10,13 , 17-3, 11 ---2 -21- , :-() 3 / 20- : ( 2) - ( ) 11- ; ( 3 ') 3- - 11 : Затем, когда соединение -кето-1 0, 3-диметилбилцикла пентанополигидрофенантлхрко 1 , содержащее дополнительные кетиевые заместители в 3 и/или 20 положениях, восстанавливается с использованием традиционных методов гидрирования или химического восстановления было обнаружено, что восстановление кеторадикалов в положениях 3 и/или 20 происходит преимущественно, чем восстановление 11-кетона. возможно восстановить ' 1-кето-заместитель, и в таких радикальных условиях восстановления - 3- и/или 90-кето-группы также восстанавливаются. ' соединения, полученные таким образом, при попытках синтеза кортикальных стероидов составляют 10, 1 -'-диметилциклоп-энтанополигидрофентрены, содержащие 1 (-гидроксирадикал и дополнительные гидроксирадикалы в 3- и/или 20-положениях молекулы 5. Попытки преобразовать эти 3- и/или 20-гидроксирадикалы путем реакции с осидирующими агентами. к соответствующим этозаместителям, сохраняя при этом 13гидрокси-радикал, присоединенный к атому углерода -карбона, - не были удовлетворительными из-за сравнительно высокой склонности 11()-гидроксигруппы к окислению. Аномально он имеет - не удалось «защитить» 1 ()-гидроксильную группу путем ацилирования, оставив при этом 3- и/или 20-гидроксильные радикалы свободными для окисления, поскольку 11( 3)-гидроксильная группа подвержена очень выраженному стерические препятствия и сопротивляется ацилированию всеми испробованными методами (см. стр. 408 текста «Натуральные продукты, связанные с фенантреном», авторы Физер и Физер, 3-е издание, . , 11 () , -- 0, 3- 1 3 20 , 3 /-20- 11- -, ' 1- , , - 3 / 90- ' ', 10,1 -' - 1 (- 3 20- 5 3 / 20- ' , 13hydroxy -car0 , - 11 ()- - , - - " " 1 ()- 3 / 20- , 11 ( 3)- ( 408 " " , 3rd , . Нью-Йорк, Нью-Йорк, 1949). , , 1949). Мы обнаружили, что 3,20-дикето-11,17-дигидрокси-21-ацилоксипрегнан можно получить, начиная с "'(20)-3-1кето-11()-гидрокси 20 циано2.1-( гидрокси или ацилокси)прегнен (который является шестым и последним соединением, структура и получение которого описаны в нашем вышеупомянутом патентном описании № 35,968153 (серийный № 741,27-) и упоминается там, а также здесь как Соединение 6) Когда это соединение представляет собой ' 2 )-кето-11 ((),21-дигидрокси-20цианопрегнен, оно преобразуется) путем реакции с ангидридом низшей алифатической кислоты, а именно с алифатическим соединением, содержащим не более двенадцать атомов углерода соответствуют соответствующему 21-ациловому производному, 17 ( 20) 3 кето-11 (1 3 гидрокси-20-эяно-21-ацилокси прегнен. 3,20--1 ,17--21- , "'( 20)-3--11 ()- 20 cyano2.1-( )- ( 35,968153 ( 741,27-) 6) ' 2 )- 11 ((),21--20cyano-, ,) , , 21acyl , 17 ( 20) 3 -11 ( 3hydtoxy-20--21- . Образующийся 1 "( 2) _ 3 кето ( гидрокси-20-циано-21-ацилоксипрегнен затем гидроксилируется по реакции с окислителем - четырехокисью осмия. 1 "( 2) _ 3 ( -20--21- . путем получения -17,20-осматного эфира 3'-кето, 11 (),17 (),20 тригидрокси-20циано-21-ацилоксипрегнана (соединение 7), который затем подвергают реакции с гидролизующим агентом с образованием 3,20 дикето-11 ( 3), 17 (-)-дигидрокси-21 ацилоксипрегнан (Соединение 8). Реакции, указанные выше, химически могут быть представлены следующим образом: 0502 -' ГИДРОЛИЗИРУЮЩИЙ АГЕНТ СОЕДИНЕНИЕ 7 СОЕДИНЕНИЕ 8 где 2 представляет собой ацильный радикал. Хотя в качестве исходного материала в Первая реакция нашего процесса с четырехокисью осмия — это обычное изобретение, но следует понимать, что эти примеры даны в целях иллюстрации, а не ограничения. - 17,20- 3 '- , 11 (),17 (),20 20cyano-21- ( 7) 3,20 -11 ( 3), 17 (-)--21 ( 8) : 0502 -' 0 7 8 2 " ( 20)_ 3--(')-2 -20---- 21 110 1 , :: -' ) . Пример 1. 1. 0.4 А 6 г А 21(20)-3-цето-111-лидро 70-20-циан)-21-ацетоксипрегнена, полученного, как описано в примере 7 уже упомянутого патентного описания №. 0.4 6 21 ( 20)-3-- 11 70 20-)-21--, 7 . 35968/53 (серийный № 741,274) растворяли в 4,5 мл бензола, содержащего 75,0,3 мл пиридина, к раствору добавляли 0,31 г четырехокиси осмия и полученную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение примерно 60 часов. (Примерно через 6–80 часов кристаллический материал отделялся и при желании мог быть выделен фильтрованием и высушен с получением 17-20 озинатного эфира 3-кето-11 ( 3), 17 ((), 2 -трибилдрокси-20 -циано-2,1 ацетоксипрегнан) 85 Конечную реакционную смесь разбавляли 30 мл хлороформа и к смеси добавляли 0,30 г (зарегистрированная торговая марка). Затем по каплям добавляли один миллилитр концентрированной водной соляной кислоты 90. при перемешивании получали полученную суспензию, и суспензию перемешивали в течение примерно четырех часов. Твердый материал удаляли фильтрованием и тщательно промывали горячим хлороформом. 35968/53 ( 741,274) 4 5 75 0.3 , 0 31 , 60 ( 6 80 , , 17-20osinate 3--11 ( 3),17 ((),2 --20--2,1 ) 85 30 0 30 ' " ( ) 90 , ' 95 . Отфильтрованный раствор хлороформа промывали один раз встряхиванием водой, а затем энергично перемешивали в течение примерно одного часа с раствором, содержащим 100 г карбоната калия, растворенного в 21 мл воды. Слой хлороформа отделяли, промывали один раз. с 15 мл воды, сушили над 4 г безводного сульфата натрия и фильтровали сухой 1/5 раствор хлороформа. Отфильтрованный раствор хлороформа затем упаривали в вакууме до объема примерно 5,5 мл; при желании этот раствор можно выпарить досуха, чтобы получить 3,20-ди 110 кето-11( 3),1 ( 7)-дигидрокси 21 ацетоксипрегнан, загрязненный небольшим количеством 3,20-дикето-11 ( 0 ),17(а),21-тригидроксипрегнан. , 100 1 1 21 , 15 , 4 , 1 5 5.5 ; , , 3,20- 110 -11 ( 3),1 ( 7)- 21 , 3,20--11 ( 0),17 (),21--. К концентрированному раствору (объем 115 5,5 л) добавляли 0,11 мл пиридина и 0,27 мл уксусного ангидрида. Полученный раствор нагревали при температуре примерно 6 0,65°С в течение периода примерно половины Через 120 часов реакционный раствор охлаждали примерно до 0°С, к охлажденному раствору S4 добавляли 16 мл петролейного эфира (т. кип. 30-60°С), после чего отделялся кристаллический материал. Полученную суспензию фильтровали и кристаллический материал дважды промывали петролейным эфиром (кип. 30-600°) и сушили, получая примерно 0,35 г практически чистого 3,20-дикето-1 л(г, 130). -6-11(В 1)-гидрокси-20-эяно-21 ацилоксипрегнен. А 17('0)-3-кето-11(/3),2-(лигидрокси-20-цианопрегнен) предпочтительно преобразуется к его 21-ациловому производному путем реакции с ацилирующим агентом. Обычно в качестве ацилирующего агента для этой реакции предпочтительно использовать ангидрид низшей алифатической карбоново