патенты / 14457

675383-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB675383A
[]
РЕ А? ? ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Изобретатели: ДЭВИД ИРВИН ВЕЙСБЛАТ, БАРНИ ДЖОН МАГЕРЛЕЙН, АРТУР РЭЙМОНД ХАНЗ и СТЭНЛИ ДЖОН РОЛЬФСОН. : , , . 675,383 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: январь. 24, 1950. 675,383 : . 24, 1950. № 1877150. . 1877150. Полная спецификация опубликована: 9 июля. 1952. : 9. 1952. Индекс при приемке: -Класс 2(), (al3:b4:), Clf2a(2:3), Clf2c(2:5:6), C1f2dZ, Clf4a(2:3), Clf4c(2:5). : 6), Clf4d2, Clf4f(1:2), C2b(2:6:7:14), C2b37b(1:2), C2b37c(1:2), C2b37(::::) , C2d43(:::: :- 2(), (al3: b4: ), Clf2a(2: 3), Clf2c(2: 5: 6), C1f2dZ, Clf4a(2: 3), Clf4c(2: 5: 6), Clf4d2, Clf4f(1: 2), C2b(2: 6: 7: 14), C2b37b(1: 2), C2b37c(1: 2), C2b37(: :::), C2d43(: : : : ж:ч), С2д43с(2:3:4), В. : ), C2d43s(2: 3: 4), . ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Синтез соединений группы фолиевой кислоты и промежуточных продуктов для них Мы, , корпорация, организованная и действующая в соответствии с законодательством штата Мичиган, Соединенные Штаты Америки, по адресу 301, , Каламазу, Мичиган, Соединенные Штаты Америки. Америка, настоящим заявляем, что изобретение, на которое мы молимся, чтобы нам был выдан патент, и метод, с помощью которого оно должно быть реализовано, будут подробно описаны в следующем заявлении: , , , , 301, , , , , , , , : - Настоящее изобретение относится к соединениям, близким или идентичным соединениям группы фолиевой кислоты, в частности к способу получения некоторых 11 -((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-п-аминобензо. 'ел соединения. , , , 1l -((2- - 4 - - 6 - ) )--' . Соединения, которые можно получить способом по изобретению и которые здесь определены как «[-(2-амино-4-гидрокси46,птеридил)метил]-п-аминобензоатные соединения», имеют общую формулу , где ' представляет собой водород или алкильный, 2,5-циклоалкильный, аралкильный или арильный радикал, равно нулю или положительному целому числу от 1 до 7 включительно, и представляет собой арилсульфонильный, алкилсульфонильный или циклоалкилсульфонильный радикал, который впоследствии может быть отщеплен. " [-(2--4-hydroxy46,)]-- " ' , 2.5 , , 1 7, , , . При наименовании соединений по изобретению и других соединений, упомянутых здесь, когда в молекулу включены как остаток глутаминовой кислоты, так и остаток п-аминобензойной кислоты, атом азота остатка глутаминовой кислоты для удобства здесь обозначается как символ «'», а атом азота остатка п-аминобензойной кислоты обозначается символом «». - , " ' " - " ." [Цена 218] Некоторые соединения, полученные способом по изобретению, идентичны некоторым соединениям, широко известным в данной области техники как «фолиевые кислоты». Таким образом, '-(-((2-амино-4-гидрокси-6птеридил)метил)-п-аминоибензоил)-глутаминовая кислота (птероилглутаминовая кислота) обычно признается, когда остаток глутаминовой кислоты имеет ту же конфигурацию, что и 1(+)-глутаминовая кислота 50 идентична .. фактор" или витамин Р, из печени. Соответствующее соединение, имеющее три остатка глутаминовой кислоты, соединенных через гамма-карбоксильные группы (птероил-гамма-глутамил-гаммаглутамил-глутаминовая кислота), также считается идентичным другому важному фактору 1fco4% 16,75,383 группы фолиевой кислоты. [ 218] , " . " , ' - ( - ((2 - - 4 - - 6pteridyl))-.-) - ( ) , 1( +)-' , 50 " . . " , . - (---- ) 1fco4% 16'75,383 . Соединения, имеющие общую формулу, где представляет собой арилсульфонильный радикал, ранее не были описаны. Эти новые соединения имеют формулу ' C2-(RECHCH2CHco) арил-' . -. 5 ' C2- (RECHCH2CHco) -' . ценны в качестве промежуточных продуктов при получении соответствующих соединений группы фолиевой кислоты, имеющих атом водорода вместо арилсульфонильного радикала. . Как указано в приведенной формуле, соединения, содержащие более одного остатка глутаминовой кислоты или сложного эфира, которые можно получить способом по изобретению, представляют собой соединения, в которых в пептидных связях участвуют только гаммакарбоксильные группы, такие как остатки, полученные из - (п-аминобензоил)гамма-глута-милглутаминовая кислота, N1-(паминобензоил)-гамма-глутамилгамма-. глутамилглутаминовая кислота. Предпочтительными соединениями, полученными способом по изобретению, являются те, в которых представляет собой целое число 1, т.е. те, которые содержат один остаток глутаминовой кислоты или сложноэфирного остатка, и изобретение будет описано со ссылкой на них. , , , , - (- )-- , N1-() - - -. . 1, .. , . Соединения, подобные или идентичные 30 соединениям группы фолиевой кислоты, полученные способом по изобретению, такие как птероилглутаминовая кислота и птероилгаммаглутамилгаммаглутамилглутаминовая кислота, которые имеют наибольшую ценность 35 по их биологическим свойствам. активностью против или , являются те, в которых остатки глутаминовой кислоты имеют ту же конфигурацию, что и (+)-глутаминовая кислота. Однако изобретение также предполагает получение соединений, имеющих правостороннюю конфигурацию, а также тацемических смесей. , 30 , , - --- , 35 , (+)- . , : . -'2SOOR' H21y,_., 9pCHCOH2-12 00 (NXcCHzCH2CCO) - ' 2,4,5-триамино-6гидроксипиримидин -(2-кетопропил)-п-аминобензоатное соединение >) - 2- O0(1OORC lCH2CHO) O1 -(-((2-амино4-гидрокси-6-птеридил)метил)-п-аминобензоат -соединение Как показано на прилагаемой диаграмме, -((2 -амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-п-аминобензоатное соединение () получают по способу изобретения путем взаимодействия 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидина () с -(2- кетопропил)-.-аминобензоатное соединение формулы (), где ', и имеют указанные значения и представляет собой хлор, бром или йод или гидрокси-, алкокси-, арилокси-аралкокси- или атилокси-радикал. Реакцию обычно проводят путем смешивания 2:,4,5-триамино-6-гидроксипиримидина и соединения -(2-кетопропил)-п-аминобензоата в жидкой среде, такой как ледяная уксусная кислота, и позволяя смесь выдержать несколько часов. Реакцию можно проводить при обычной комнатной температуре, хотя реакционную смесь можно несколько нагреть или даже охладить, если деградировать. 65 отцов. -'2SOOR' H21y,_., 9pCHCOH2-12 00 (NXcCHzCH2CCO) - ' 2,4,5--6hydroxypyrimidine -(2-)-- >) - 2- O0(1OORC lCH2CHO) O1 -(-((2-amino4--6-) )-- - -((2--4--6pteridyl)) -- - () 2,4,5triamino-6- () -(2-)-. - () ', , , , . 2:,4,5-triamino6-- -(2-)-- , O0 , . , , . 65 . Хотя предпочтительной реакционной средой является ледяная уксусная кислота, другие подходящие жидкие среды, такие как пропионовые или амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)п-аминобензоатные соединения, которые либо лишены глутаминовой кислоты или сложноэфирного остатка, либо которые содержат до семи таких остатков, связанных через 7А гамма-карбоксильные группы. , , - 4 - -6-)-)- , 7A - . Соединения, полученные или используемые в способе по изобретению, где приведенной общей формулы представляет собой арилсульфонильный радикал, имеют особую ценность 75 из-за защиты, обеспечиваемой ароматической аминогруппе арилсульфонильной группой. Таким образом, соединения -(2-кетопропил)п-аминобензоата, имеющие аминогруппу, защищенную таким способом, по-видимому, превращаются более плавно и с более высоким выходом в соответствующие -((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил) -метил-п-'аминобензоатные соединения, чем -(2-кетопропил)-паминобензоатные соединения, в которых ароматическая аминогруппа не защищена. 75 . , - (2 - )^- 80 -((2--4--6pteridyl)- - - ' - (2 - ) - . После реакции арилсульфонильный радикал можно отделить от продукта реакции обработкой бромидом водорода 90 и акцептором брома, таким как фенол, в среде алифатической кислоты с образованием соединения формулы (), где представляет собой водород. , 90 , , () . Хотя реакцию можно проводить 95 с использованием соединений, в которых общей формулы () представляет собой по существу любой арилсульфонильный радикал, такой как о-толуолсульфонильный, бензолсульфонильный или нафталинсульфонильный радикалы, 100 изобретение будет описано с особой ссылкой на использование соединений, содержащих п-толуолсульфонильный радикал. Использование соединений, содержащих п-толуолсульфонильный радикал, имеет особое преимущество из-за экономичности и легкой доступности птолуолсульфонилхлорида, входящего в их получение, а также из-за того, что -((2амино-4-1гидрокси-6-птеридил)-инэтилпаниинобензоат соединения, содержащие п-толуолсульфонильный радикал, обычно легко выделяют из реакционной смеси в твердой форме. Кроме того, оказывается, что во многих случаях более высокий выход 115 амина получается при расщеплении п-толуолсульфонильного производного амина бромистым водородом, чем получается при расщеплении некоторых других арилсульфоинильных производных того же 120 амина. 95 () , - , - , 100 - . - 105 -((2amino - 4 - -6-)-- - . , 115 - 120 . Кроме того, также могут быть соединения, содержащие арилсульфонильный радикал, имеющий заместители в ядре , такие как хлор, бром или нитрогруппа. используется только при условии, что заместитель нереакционноспособен в условиях реакции. Арилсульфонил может быть заменен алкилсульфонильной или циклоалкилсульфонильной группой. , , , , , . - . . При желании можно использовать один удобный способ получения 13(0) валериановой кислоты, спиртов, гликолей, полигликолей или -метилацетанилида. Часто оказывается полезным включать в реакционную смесь ацетат натрия или смесь ацетата натрия и йодида калия. Функция этих веществ до конца не ясна, но кажется, что в некоторых случаях они способствуют протеканию и скорости реакции. Вероятно, ацетат натрия в некоторой степени влияет на р11 реакционной смеси. l3(0 , , , , -- , . . . p11 . 2,4,5. - триамнино--гидроксипиримидин и соединение -(2-кетопропил)паминобензоата обычно используются примерно в эквимолекулярных пропорциях. Хотя механизм реакции до конца не ясен, в ходе реакции происходит полная ароматизация лиетероциклической азотистой кольцевой системы с образованием птеридинового ядра. 2,4,5. - - - -(2-)- - . , . По истечении периода реакции соединение ((2-аниино-4-гидрокси-6-птеридил)нметилил)п-аминобензоат можно выделить из реакционной смеси любым удобным способом. Когда соединение необходимо использовать в последующей реакции, часто бывает удовлетворительным использовать раствор уксусной кислоты, который образуется в конце периода реакции, без промежуточной стадии выделения. Альтернативно, уксусную кислоту можно перегнать без вакуума, чтобы получить соединение -(Q2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-п-аминобензоата в виде твердого вещества или вязкой жидкости, которая обычно имеет достаточную чистоту для большинства применений. , ((2 - -4--6-))- . , . , . 16 -(Q2 - - 4 - -6pteridyl)) - - . Хотя метод описан в случае исходных и конечных продуктов, которые представляют собой сложные эфиры, с особым упором на этиловые эфиры, подразумевается, что и другие алкиловые эфиры, такие как метиловый, н-пропиловый, изопропиловый, трет-бутиловый эфиры. , н-бутил, гексил, додецил и другие, если желательно. , , , , -, -, .-, -, , , . Хотя в случае сложных эфиров остатков глутаминовой кислоты изобретение направлено, в частности, на алкиловые эфиры, способ изобретения также может быть осуществлен и соответствующие соединения получены с использованием других сложных эфиров, таких как фенил, толил, ксилил, циклогексил. , бензил и многие другие ариловые, аралкиловые или циклоалкиловые эфиры. , , , , , , ], , , . Следует также упомянуть, что соединение ((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-п-аминобензоата, содержащее сложноэфирные группы, может. легко превращаются в соответствующую карбоновую кислоту путем гидролиза разбавленным водным раствором гидроксида натрия или другой подходящей щелочи. ((2 - - 4 - - 6 - ) )-- . . Способ, как отмечалось ранее, применим для получения -((2675,383"'._j4A -(2-кетопропил)-п-аминобензоатного соединения (), содержащего от 1 до 7 остатков глутаминовой кислоты или сложноэфирного соединения. в молекуле для использования в качестве исходного материала в способ по изобретению заключается в том, что сначала проводят реакцию соединения глутаминовой кислоты, имеющей формулу () (NIIHCH2CI2GCO)' , соединения глутаминовой кислоты, где ' представляет собой водород или алкил, циклоалкил, аралкильный или арильный радикал и представляет собой целое число от 1 до 7 включительно, с пнитробензоилгалогенидом с образованием соединения -(пнитробензоил)глутаминовой кислоты формулы () ' N02 0 (NHICHCH2zHICO)' ' Соединение -(п-нитробензоил)глутаминовой кислоты. Последнее соединение затем каталитически восстанавливают водородом с образованием соединения '-(п-амнинобензоил)глутаминовой кислоты формулы () COOR1 NN2 < ( NHCHCH2li2CO) ' Соединение '-(п-аминобензоил)глутаминовой кислоты. Последнее соединение или п-аминобензойная кислота или ее алкиловый эфир в случае, если требуется промежуточное соединение, не содержащее глутаминовой кислоты или сложноэфирного остатка, могут вступать в реакцию для защиты ароматическая аминогруппа с 25 арилсульфонилгалогенидом в присутствии акцептора галогеноводорода, такого как пиридин в случае сложных эфиров или разбавленная щелочь в случае кислот, с образованием '-(арилсульфонил-п-аминобензоил)глутамина кислотное соединение формулы () ' (NgCHA2T2CHc)' ---\. , , -((2675,383 "'._ j4A - (2-)-- () 1 7 () (NIIHCH2CI2GCO)' ' , , 1 7, , -()- () ' N02 0 (NHICHCH2zHICO)' '-(-)- '-(-)-. () COOR1 NN2 < ( NHCHCH2li2CO)' '-(-)- , - , , , 25 , , ' - ( - - ) () ' (NgCHA2T2CHc)' -- - \. Соединение '-(арилсульфонил)-п-аминобенозил)глутаминовой кислоты, где имеет указанное значение, а равно нулю или положительному целому числу от 1 до 7 включительно. Соединения -(п-аминобензоил)глутаминовой кислоты () и соединения '-(арилсульфонил-п-аминобензоил)глутаминовой кислоты () в дальнейшем называются «соединениями пара-аминобензоата 40» и имеют общую формулу () ' ---(> C2 ) ' п-аминобензоатное соединение, где ' представляет собой водород или алкильный, циклоалкильный, аралкильный или арильный радикал, равно нулю или положительному целому числу от 1 до 7 включительно. и представляет собой водород или арилстилфонильный радикал. '-()--)- 1 7, . . - ( - ) () ' - ( - - ) () "-- 40 " () ' -- - (> C2 ) ' - ' , , , 1 7, , . Соединения п-аминобензоата () затем можно конденсировать с эпигало-5()-гидрином, т.е. с эпихлоргидрином, эпибромгидрином или эпииодгидрином, с образованием соединения -(3-галоген-2-гидроксипропил)-п-аминобензоата, имеющего формула () 55 675о,3,83 675,388 5 ' - CHOCH2H-- (. ) .' -(3-галоген-? , - () - 5() , .. , , -(3--2-)-- () 55 675o,3,83 675,388 5 ' - CHOCH2H-- C0O (. ) .' -(3--? 2
-гидроксиPrOPY1)-п-аминобензоатb соединение, где представляет собой хлор, бром или йод и которое, в свою очередь, может вступать в реакцию со щелочью для удаления галогеноводорода из молекулы и образования -(2,3-эпоксипропил)- Соединение п-аминобезоата формулы () ' CH2CHH ( -) OR1 \/ 2 >2 2 Соединение -(2,3-эпоксипропил)-п-аминобельзоата Последнее соединение может затем подвергаться реакции с водой, алканолом, аралканолом, фенолом или карбоновой кислотой образуют .(3-окси-2-h1-гидроксипропил)п-аминобензоатное соединение, имеющее формулу () "-- ( Н n1CHcHQHfCO)ИЛИ! 2 2. >.22 -(3-окси-2-гидроксипропил)-п-аминобензоат, где '1 представляет собой гидроксильный, алкокси-, арилокси-, аралкокси- или ацилокси-радикал. -hydroxcYPrOPY1)-- , ., & -(2,3-)-- () ' CH2CHH ( - ) OR1 \/ 2 >2 2 -(2,3-)-- , , , ' ..(3--2-h1ydroxypropl) () "-- ( n1CHcHQHfCO)! 2 2. >.22 -(3--2-)--- '1 , , , . -(8-галоген-2-гидроксипропил)--аминобензоатные соединения () и -(8-окси-2-гидроксипропил)-п-амино-,бензоатные соединения () легко окисляются с помощью хромовый ангидрид к соединениям -(2-кетопропил)-п-аминобензоата (), используемым в качестве исходных материалов 2,5 в способе настоящего изобретения. - (8 - -2--)- () - (8 - -2-)---, () - (2-)-- () 2,5 . Следует также упомянуть, что -(3-гидрокси-2-кетопропил)-'-аминобензоатные соединения формулы () 30 ' -CH2CoQH _f. (NHCHoH20IH2Co)' -(3-гидрокси-2-кетопропил)-п-аминобензоатное соединение может быть получено гидролизом -(3-галоген-2-кетопропил-(п-аминобензоатного) соединения, имеющего ( ) формула ' галоген-СН,2. -- ( (NHCHOH2cy2o). ' Соединение -(3-галоген-2-кетопропил)-п-аминобензоата, в котором галоген представляет собой хлор, бром или йод, щелочью или обработкой -(3-ацилокси-2-кетопропила) )-п-аминобензоатное соединение () формулы 40 675,383 6675,383% ' ацилокси-CR2COQH2-. (NHCOCH2CH2CO0) OR1-- Соединение -(3-ацилокси-2-кетопропил)п-аминобензоата с алканолом для осуществления переэтерификации с ним. Часто перед реакцией с 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидином перед реакцией с 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидином часто рекомендуется превратить галоген и особенно ацилоксисоединения в гидроксисоединения, так как при этом часто получаются лучшие выходы птеридилового соединения. , , - (3 - - 2-)-'- () 30 ' -CH2CoQH _f. (NHCHoH20IH2Co)' -(3--2-)--- - (3 - - 2 - - ( - () ' -,2. -- ( (NHCHOH2cy2o). ' -(3--2-)--- , , , - (3.--2-)-- () 40 675,383 6675,383% ' -CR2COQH2-. (NHCOCH2CH2CO0) OR1 - -- -(3--2-)-- - . 2,4,5--6- . Получение исходных материалов для последующих примеров описано ниже: ПРИГОТОВЛЕНИЕ 1. : 1. }ИФИТИЛ '-('-ТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛ-,P13 АМИНОБЕНЗОЙЛ)-ГИЛУТАИАТ. } '-('--,P13 )-. Тридцать девять десятых грамма. п'толуолсульфонил-п-аминобензоилхлорида и 23,9 г диэтил-1(+)-глутамат-гидрохлорида растворяли в 300 миллилитрах этилендихлорида и раствор охлаждали до температуры от 101°С до 10°С. Холодный раствор энергично перемешивали и 22. Медленно в течение примерно 290 минут добавляли B3 граммов триэтиламина в 72 миллилитрах этилендихлорида. - . '-- 23.9 1(+)-- 300 101' 10 . 22. B3 72 290 . Во время добавления триэтиламина температуру смеси поддерживали между 102 и 209°С, а затем смеси давали постоять при комнатной температуре в течение одного часа. Затем смесь последовательно промывали водой, разбавленной соляной кислотой, насыщали. водный раствор бикарбоната натрия и, наконец, воду. Полученный таким образом бесцветный раствор сушили безводным сульфатом натрия и добавляли нафту до тех пор, пока раствор не стал опалесцирующим. Затем смесь охлаждали для кристаллизации и фильтровали. Кристаллы после сушки состояли из 86 граммов диэтил-'-(п'толуолсульфонил-п-аминобензоил)-1глутамата, плавящегося при температуре от 1240 до 1260°С. 102 209 . . , , . . . . , , 86 -'-(' - - ) - 1glutamate 1240 1260 . ПОДГОТОВКА 2. 2. ДИЭТИЛ'-('- )-1-ГЛУТАМАТ Смесь 407 граммов -толуолсульфонил-п-аминобензойной кислоты и 3450 миллилитров толуола сушили путем перегонки смеси до тех пор, пока не собирали 350 миллилитров дистиллята. Затем к сухому толуольному раствору добавляли несколько капель пиридина и 50 миллилитров тионилхлорида, смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение получаса. Затем раствор охлаждали при перемешивании в течение двух часов и выпавшее в осадок твердое вещество извлекали фильтрованием и промыванием толуолом, а затем смесью гексанов и сушкой. Таким образом было получено 387 граммов п'-толуолсульфонил-п-аминобензоилхлорида, плавящегося при температуре от 141 до 142°С. '-('- )-- 407 --- 3,450 350 . 50 - . . 387 '--- 141' 142' . Смесь 48 граммов диэтил-1(+)-глутамата гидрохлорида, 68 граммов хлорида р1-толуолсульфонил-п-аминобензоил 65, 19 граммов оксида магния, 2620 миллилитров этилендихлорида и миллилитров воды перемешивали при охлаждении около 4 часов. часы. Смесь фильтровали, органический слой отделяли от фильтрата и промывали последовательно водой, ледяной разбавленной соляной кислотой, водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Промытый органический слой затем сушили и разбавляли в 75 раз смешанными гексанами до тех пор, пока он не стал слегка мутным, и давали возможность кристаллизоваться. 'При фильтровании смеси было получено 78 граммов диэтил '(,'-толуолсульфонилпаминобензоил)-1-глутамата, плавящегося при температуре от 80 до 1250 до 1260°С и имеющего удельное вращение (а) =-1,2'. в смеси 5-процентного метанола и 95-процентного этанола. 48 (+)- , 68 p1 - -- 65 , 19 , 2620 4 . 70 , , . 75 . ' , 78 ' (,' - -) - 1 - 80 1250 1260 . () =-1.2' 5 95 . ПОДГОТОВКА 3. 85 ДВТИЛ '-(-(3--2-=YnRoxYПРОПИЛ)-'-ТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛ-ПА.МИНОБЕНЗОЙЛ)#ГЛУТАМАТ. 3. 85 ' - ( - (3 - -2-=) - ' - - .)#. Смесь 5 г этил-п'(-толуолсульфонил-п-аминобензоил)глутамата и 1,1 г эпихлоргидрина перемешивали при 135°С. Добавляли две капли пиридина и перемешивание при 1,35°С продолжали в течение пяти минут. 5 '( - - -) 1.1 135s . 1'35 . . Избыток эпихлоргидрина улетучивали при пониженном давлении. Остаток, который представлял собой диэтил-N1-((3-хлор-2-гидроксипропил)-п,-толуолсульфонил-п-аминобензоил)глутамат, использовали в последующих экспериментах без дополнительной очистки. . N1-((3--2-) -_p, - - - )- . ПОДГОТОВКА 4. 4. '-(3-C3 -9--)-,---АМИНОBWNЗОАТ. 105 - Смесь 5 грамм. этилового р3,4 миллилитра эпихлоргидрина составляли 3,4 миллилитра эпихлоргидрина, нагревали при 135°С и добавляли две капли пиридина. Последовало энергичное воздействие 110, и через 5 минут смесь стала ПРЕПАРАТОМ 7. '-(3-C3 -9--)-,---. 105 - 5 . p3.4 3.4 135 . . 110 5 7. ЭТИЛ Н-(3-РОРМОКСИ-2-ГИДЕОКСИПРОПИЛ)--ТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛ-ПАМИН'ОБВНЗОАТ. - (3- - 2 - ') - - - '. Смесь, состоящую из 11,1 г этилового -(2,3-эпоксипропил)-пл-толуолсульфонил-п-аминобензоата, 1,57 гран муравьиной кислоты и трех капель пиридина 70, нагревали примерно до 100°С при перемешивании в течение двух часы. Реакционную смесь, содержащую -(3-формокси-2гидроксипропил)-п'-толуолсульфонилп'аминобензоат, окисляли без выделения сложного эфира непосредственно до соответствующего 2-кето-пропильного соединения. 11.1 - (2,3 - )----, 1.57 70 100'9 . . - (3 - - 2hydroxypropyl) - ' - -' 2--. . ПОДГОТОВКА 8. 8. ДИЭТИАЛЬ N1-(-(3-.-2rHYDROXYPRO')-'-TOLUINE5ULPHONYL-,)-1--ЛУТАМАТ. N1-(-(3-.-2rHYDROXYPRO')- '-TOLUINE5ULPHONYL-,)-1--. Смесь 14,3; грамм диэтил-N1(p1-толуолсульфонил-п-аминобензоил)1-глутамата, 4,5 грамма 1,2-эпокси-3-феноксипропана и 3 капли пиридина 85 нагревали при 1400°С в течение 30 минут и затем охлаждали. Вязкую массу растворяли в бензоле, раствор промывали разбавленной минеральной кислотой, затем водой и сушили над сульфатом натрия. 90 Улетучивание бензола в вакууме дало 19,7 граммов диэтил-N1-(-(3-фенокси-2-гидроксипропил)-п.-толуолсульфонил-п-аминобензоил)-1-глутамата в виде вязкого желтого масла. 95 ПирПАРАЦИЯ 9!. 14.3; N1(p1- - - )1-, 4.5 1,2--3phenoxypropane 3 85 1400 . 30 . . 90 19.7 N1-(-(3phenoxy-2-) - . - - -)-- , . 95 9!. ДИ РТИЛ '-(-(3-ХЛОР-2-К.1роПРОПИЛ)p1-ТОРИЕНЕСУЛЬФОНИЛ-п-АКМНОБЕНЗОЙЛ)ГЛУТАМАТ. '-(-(3--2-.1roPRoPYL)p1 - --). Маслянистый диэтил-N1-(-(3-хлор-2-гидроксипропил)-пи-толуолсульфонилпаминобензоил)глутаинат растворяли в миллилитрах ледяной уксусной кислоты. Медленно при перемешивании и охлаждении добавляли смесь 0,8 г хромового ангидрида, 18 миллилитров ледяной уксусной кислоты 105 и 1 миллилитра воды. Смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение двенадцати часов, а затем уксусную кислоту улетучивали при пониженном давлении. Остаток 110 обрабатывали смесью воды и эфира и слои разделяли. N1-(-(3--2hydroxypropyl) - - -)- . 0.8 , 18 105 1 . . 110 . Эфирный слой промывали водой до тех пор, пока промывные воды не переставали быть зелеными, затем обрабатывали углем и сушили над безводным сульфатом магния. 115 . При отгонке эфира оставался диэтил-N1-(-(3-хлор-2-кетопропил)-п'-толуолсульфонил-п-аминобензоил)глутамат в виде бледно-желтого вязкого масла. U7pon , N1-(-(3--2-) ' --)- 120 . ПОДГОТОВКА '10. '10. ЭТИЛ -(3ИХЛОР-21-КЕТОПРОПИЛ)-П'ТОТУЭР'НЕИСУЛЬП1ОНИЛ-п-АМИНОБЕНЗОАТФ. -(3ICHLoRO-21-)-''NEISULP1ONYYL--,. Сырой маслянистый этил -(3-хлор-2 охлаждают, растворяют в 50 миллилитрах этанола и обрабатывают 3 раза обесцвечивающим углем. Этиловый -(8-хлор-2-гидроксипропил)-п'-толуолсульфонилпаминобензоат, оставшийся после улетучивания этанола и избытка эпихлоргидрина в растворе, использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки. -(3--2cooled, 50 3 . -(8--2hydroxypropyl) - ' - - . ПОДГОТОВКА 5. 5. ЭТИЛ -(2,3-)----АМИНОБЕНЗО.АТЭ. -(2,3-)----.. Этил -(3-хлор-2-гидроксипропил)пл-толуолсульфонил-п-аминобензоат смешивали с безводным карбонатом калия в безводном метилэтилкетоне и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов с последующей перегонкой в рагу для удаления метилэтилкетона. Из остатка выделили продукт, содержащий 33% этил -('2,3эпоксипропил)-п'-толуолсульфонил-паминобензоата. - (3--2-) - - - , . 33 -('2,3epoxypropyl) - ' - - . Когда процесс повторили с использованием бикарбоната натрия и разбавленного этанола вместо безводного карбоната калия и безводного метилэтилкетона и смесь кипятили с обратным холодильником в течение тридцати минут, полученный сырой продукт содержал 46,4 процента этил--(2,3-эпоксипропил)-плтолуолсульфонила. -п-аминобензоат. , 46.4 -(2,3-)---. ПРЕДВАРИТЕЛЬНАЯ ЧАСТЬ 6. . 6. ЭТИЛ -(3-БЕНЗОЙЛОКСИ-2-ГИДРО(-ПРОПИЛ)--ТОЛУОЛСУЛЬФОН-, пАМИНОЗОАТ. -(3--2-( )---, . Смесь 1,88 г этил-(2,3-эпоксипропил)-:р'-толуолсульфонил-альп-аминобензоата и 0,61 г бензойной кислоты нагревали при 1210°С и к перемешиваемому расплаву добавляли одну каплю пиридина. Нагревание продолжали около двух часов, примерно через пятнадцать минут расплав стал настолько густым, что его уже нельзя было перемешивать. При охлаждении расплав затвердевал до твердого состояния, напоминающего стекло. Реакционную смесь растворяли в 20 миллилитрах н-бутанола и раствор разбавляли смешанными гексанами до тех пор, пока он не стал опалесцирующим. Раствору давали постоять при комнатной температуре в течение трех дней и выпавшие кристаллы извлекали фильтрованием, промыванием смесью бутанола и гексана и сушкой. 1.88 (2,3-) -:' - - 0.61 1210 . . , . , - . 20 - . , - . в вакууме над серной кислотой. Таким образом было получено 1,56 г этил--(3-бензоилокси-2-гидроксипропил)-п-толуолсульфонил-п-аминобензоата, который после двукратной кристаллизации из он-бутанола плавился при температуре от 133,5°С до 1315,50°С. . 1.56 -(3benzoyloxy - 2 - ) - -- - 133.5' 1315.50 . Анализ: Расч. для .,: 62,76; Ч, 5.47. Найдено: С 62,38; Привет, -5,23. : . .,: , 62.76; , 5.47. : , 62.38; , -5.23. 675,383 гидроксипропил-п-толуолсульфонил-паминобензоат, приготовленный из 30 г этил-п-толуолсульфонил-паминобензоата и избытка эпихлоргидрина, растворяли в 1',50мл уксусной кислоты и смеси 12 г дихромата натрия, 10 миллилитров серной кислоты. , 4,5 миллилитров воды и 60 миллилитров уксусной кислоты добавляли в течение трех часов, поддерживая температуру смеси при 5°С. После перемешивания в течение еще трех часов окислительную смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром. . Эфирный экстракт промывали бикарбонатом натрия и эфир отгоняли. Остаток этилового -(3-хлор-2-кетопропил)-пл-толуолсульфонил-п-аминобензоата кристаллизовали из разбавленного этанола при длительном стоянии. Кристаллизованный продукт весил 5,5 граммов и после двух кристаллизаций из разбавленного этанола плавился при температуре от 1060 до 1130°С. 675,383 - - - 30 p4 - - 1'.50( 12 , 10 , 4.5' , 60 - 5' . , . . -(3- - 2 - )---- . 5.5 , 1060 1130 . Анализ: Расч. для ,,,,0,NSC1: : . ,,,,0,NSC1: С, 55,7; Е, 4,9; Кл, 8.7. Найдено: С, 56,0; Н, 4,9; Кл, 6.1. , 55.7; , 4.9; , 8.7. : , 56.0; , 4.9; , 6.1. ПОДГОТОВКА 11. 11. ДИЭТИЛ '-(-(3--2-)p4-T7O,. .--АМИНОБМЗОЙЛ)-ГЛУТАМАТБ. '-(-(3--2-)p4-T7O,. .--)-. Смесь С.8 грамм диэтил '(-(3-форммокси-2-гидроксипропил)-п'толуолсульфонил-п-аминобензоил)глутамата, 50 миллилитров уксусной кислоты и 2,1 грамма хромового ангидрида нагревали в течение двух часов. при температуре от 24 до 3°С. Реакционную смесь затем разбавляли 500 миллилитрами воды и дважды экстрагировали бензолом. Объединенные бензольные экстракты трижды промывали водой и затем сушили над безводным сульфатом магния. Смесь фильтровали для удаления сульфата магния и бензол перегоняли в вакууме. Таким образом было получено 6,8 г светло-желтого маслянистого остатка диэтил-'-(-(3-формокси-2-кетопропил)-п'-толуолсульфонил-п-аминобензоил)глутамата. .8 '( - (3 - - 2 - )-' - - ), 50 2.1 24 3' . 500 . . . 6.8 '-(-(3formoxy - 2 - ) - ' - --)-.. ПОДГОТОВКА 12. 12. ЭТИЛ-(х3-ронокси-2-оЭТОПРОПИЛ)-п'ТОЛЕТ,УСИЛФОНИЛ-ПВАМИНОБФ1.ЗОАТ. -(x3--2-)-',-.. Смесь 4,4 г хромоангидрида, 200 миллилитров уксусной кислоты и этилового -(3-формокси-2-гидроксипропил)-п,-толуолсульфонил-пс.аминобензоата перемешивали в течение одного часа, в течение этого времени температура повышалась до 30 Вт. Уксусную кислоту затем отгоняли в вакууме и остаток растирали с эфиром. Смесь центрифугировали и осадок дважды промывали эфиром. 4.4 , 200 -(3--2-) - , - - . 30W . . - . . объединенные эфирные растворы и промывные воды промывали последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и водой и затем сушили безводным сульфатом магния 65. После выпаривания эфира осталось 7,91 г этилового -(3-формокси.-2-кетопропил)-п4-толуолсульфонил-п-аминобензоата в виде масла, имеющего показатель преломления 70 1,546. . - , 65 . 7,91 - (3-.-2-)-p4- - - 70 1.546. ПОДГОТОВКА 13. 13. ДИЭТИЛ '-(-(3--.2-:3ToPROPYrL)--'QБЕНЗОЙЛ)-1-ГЛУТАМАТ. '-(-(3--.2-:3ToPRoPYrL)--')-1-. Раствор 6,2 грамма оксида хрома-75 в 25 миллилитрах воды добавляли в течение десяти минут при температуре около 39°С к раствору диэтилового '-(-(3-фенокси-2-гидроксипропильного )-п:-аминобензоил)-1-глутамат в смеси 215 миллилитров уксусной кислоты и 60 миллилитров пропионовой кислоты. Смесь оставляли стоять при температуре около 30°С в течение двадцати часов, затем выливали в воду и водную смесь экстрагировали 8,5 бензола. Слои разделяли, бензольный слой несколько раз промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Бензол отгоняли от высушенного раствора через 90, после чего оставалось 17,5 граммов диэтил -(-(13-фенокси-2-кетопропил)-п-аминобензоил)--глутамата в виде коричневого смолистого масла, имеющего индекс рефракция Д =1,545. 95 ПОДГОТОВКА 14. 6.2 75 25 39 . '-(-(3--2-)-:-)-- 80 215 60 . 30 . 8.5 . . 90 17.5 - ( - (13 - -2-)--)-- =1.545. 95 14. ДИЭРГИЛ N1-(-(3-МЕТОКСИ-2-ГЕТОПРО-ИЛИ)-P1-TOL1J:-:ФОНИЛ-пАМИНОБЕНЗОЙЛ)-ГЛОРТАМАТ. N1 - ( - (3 - -2 - -)-P1 -TOL1J:-:-)-. - Раствор 0,536 г оксида хрома 100 в примерно 5 миллилитрах воды медленно добавляли при 120°С и при перемешивании к раствору 2 г диэтил-'-((13-метокси-2-гидроксипропил)' толуолсульфонил-2аминобензоил)-глутамат в 19 миллилитрах ледяной уксусной кислоты. Смесь оставляли стоять в течение трех с половиной часов, затем выливали в воду и экстрагировали бензолом. Бензольный слой тщательно промывали водой и бензол испаряли в течение часа. Таким образом был получен остаток, состоящий из 1,3 грамма диэтил '-(-(3-метокси-2-кетопропил)-п'-толуолсульфонил-,п-аминобензоил)-1-глутамата, имеющего показатель преломления 26 1,5440. и плавление при 820-840°С. ПРИГОТОВЛЕНИЕ 15. - 0.536 100 5 120r . 2 '-((13 - - 2 - ) ' - 2aminobenzoyl) - 19 . - . 110 '. 1.3 ' - ( - (3 - - 2- ) - ' - -,-)-1- 26 1.5440 820 840 . 15. (Альтернативная процедура по сравнению с 120 Препаратом 14). ( 120 14). ДИЭТРИЛ Нри'-(-(3--2-3arorRoPYL)p4--АМИНОБЕНЗОЙЛ)--ЛЮТАМАТ". '-(-(3--2-3arorRoPYL)p4--) --". Была приготовлена смесь, состоящая из 125-67,iia3833-фикации. 65 Аналогичным образом '-(-(3-хлор-2-кетопропил)-п'-толуолсульфонил-паминобензоил)глутаминовая кислота гидролизуется до N1-(-(3-гидрокси-2-кетопропил)п'-толуолсульфонил- п-аминобензоил)-7С глутаминовая кислота. 125 67,iia3833 . 65 , '-(-(3--2ketopropyl) - ' - - )- -(-(3--2-)'-tolueuesu1phonyl - - )- 7C . Способ изобретения проиллюстрирован в следующих примерах. . 1. ДИЭ'ИГИЛ - ( - ((2 - АМИНО -4' - ГИДРОКСИ- 1. ' - ( - ((2 - -4' - - 6 - '')МЕТИЛ)-'-,'--АМИНОЭНЗОЙЛ)-ГЛУТАМАТ. 6 - '')) - ' -,' - - ) - . К смеси 1,00 миллиграммов 2,4,i5-трианино- 6-гидроксипирилмидина, 120 миллиграммов ацетата натрия, 0,50 миллиграммов йодида калия 85 и ,1 миллилитров. ледяной уксусной кислоты. Смеси давали постоять при комнатной температуре примерно один час, а затем нагревали в течение 2,5 минут на паровой бане. После выдерживания в течение ночи при 90°С на открытом воздухе уксусную кислоту перегоняли при 30°С и пониженном давлении. ' - ( - (3 - - 2 - ) - ' - - ) - 1glutamate 1,00 2,4,i5--6-, 120 ,.50 85 . . . 2.5 . 90 , 30 . . Остаток после промывки от неорганических солей содержал большую долю диэтил '-(-((2-амино-4гидрокси-6-птеридил)метил)-'-толуолсульфонил-п-аминобензоил)-1-глутамата. , ПРИМЕР 2. , , ' - ( - ((2 - - 4hydroxy-6-)) - ' - --)--, 2. ЭТИЛ Н-((2-АМИНО-4-ГИДРОКСИ6-ПТЕРИДИЛ)МЕТИЛ)-п'- ТОЛНЕ5УЛЬФИО'НИЛ-П-АМИНОБЕНЗОАТ. - ((2 - - 4 - HYDROXY6 - )) - ' - TOLNE5ULPHIO'--. Смесь, состоящая из 1100 миллиграмм 2,4,.51-триамино-6-гидроксипиримидина, 5,0 миллилитров пропиленгликоля и 3512 миллиграммов этилового -(3-бензоилокси-2кетопропил)-п-толуолсульфонил-паминобензоата, полученного окислением соответствующего :2-гидроксисоединение нагревали в течение примерно десяти минут примерно до 1300°С и перемешивали при 1309°С в течение дополнительных 110 1 минут. Цвет менялся от светло-коричневого через ярко-фиолетовый до темно-коричневого. Раствору давали постоять в течение ночи при комнатной температуре на воздухе, а затем разбавляли 115-кратным объемом эфира. Смесь центрифугировали, остаток один раз промывали эфиром и сушили. Полученный таким образом этил--((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил-п'-толуолсульфонил-п-аминобензоат встряхивали со смесью бромистого водорода и фенола -уксусной кислоты (для удаления п- толуол-лилпбоновую группу и полученный этиловый эфир затем омыляют, используя 7 миллилитров 125 нормального раствора гидроксида натрия и 5 миллилитров этанола. l100 2,4,.51 - -6-, 5. 3512 -(3--2ketopropyl) - - :2- 1300 . 1309 . 110 . . 115 . . -((2--4--6-) - ' - -- ( - 7 125 5 . Затем представлял собой миллилитры уксусной кислоты, 20 миллилитров пропионовой кислоты и 4,95 грамма диэтил--(-(3-метокси-2-гидрокси). , 20 4.95 -(-(3--2-. пропил)-п'-толуолсульфонил-п-аминобензоил)-1-глутамат. Смесь охлаждали до 30°С и добавляли раствор 1,17 г хромового ангидрида в 10 миллилитрах воды. Смесь оставляли стоять при температуре около 300°С в течение семнадцати часов, затем выливали в смесь 200 миллилитров воды и 110,0 миллилитров бензола. После тщательного перемешивания бензольный слой отделяли и промывали разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. В результате выпаривания бензола из промытого бензольного слоя остался остаток, состоящий из 4,1 г сиропообразного диэтил-'-(-(3-метокси-2-кетопропвил)п'-толуолсульфонил-п-аминобензоил)-1глутамата. Перекристаллизация сиропа из разбавленного этанола дала кристаллический продукт с температурой плавления от 892 до 84°С. ) - ' - --)--. 30 . 1.17 10 . 300 . , 200 110.0 . , . 4.1 '-(-(3--2-)'- - - )-1glutamate. 892 ,84 . ПОДГОТОВКА 16. 16. ЭТИЛ -(3--2-',\-)'--.-A1TE. - (3--2-',\-)'--.-A1TE. Один грамм этилового -(3-хлор-2-кетопропив)-п-толуолсульфонил-п-аминосульфонил-п-аминобензоата растворяли в 20 миллилитрах ацетона и раствор разбавляли 10 миллилитрами воды. -(3--2-) - - ---- 20 10 . Затем добавляли половину грамма карбоната бария и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь фильтровали, частично концентрировали, повторно фильтровали и затем концентрировали. Густую жидкость растворяли в эфире, промывали водой и снова концентрировали до вязкой жидкости. Полученный таким образом этил -(3,гидрокси2-кетопропил)-п'-толуолсульфонил-паминобензоат весил 0,27 грамма. - . , , . , . -(3.hydroxy2 - ) - ' - - 0.27 . ПОДГОТОВКА 17. 17. Н - (3 - КСИДРОКСИ - 2 - ) - слойная ТОЛИТЕНЕСИФОНИЛ-ПА.МИНОБЕН7ЗОЙНАЯ КИСЛОТА. - (3 - - 2 - ) - --.MINOBEN7ZOIC . Одиннадцать миллилитров 0,1 нормального раствора гидроксида натрия добавляли при комнатной температуре в течение одного часа к перемешиваемому раствору 0,2 грамма (3-хлор-2-кетопропил)-п'-толуолсульфонил-п-аминобензойной кислоты в 10 миллилитры ацетона и 8 миллилитров воды. Скорость добавления регулировали так, чтобы раствора всегда был ниже 8,5... Затем из смеси отгоняли ацетон и остаток экстрагировали эфиром. После сушки эфирного раствора и упаривания эфира был получен некристаллический остаток -(3-гидроксв-2-кетопропил)-п'-толуолсульфонилпаминобензойной кислоты, который использовался в последующей реакции без дальнейшей очистки675,383 доведенный до 3,5 уксусной кислотой. кислоту, смесь центрифугировали и твердое вещество трижды промывали водой и дважды спиртом. Таким образом было получено 70 миллиграммов -((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-п-аминобензойной кислоты, которая оказалась биологически активной. 0.1 0.2 (3 - - 2 - ) - ' - -- - 10 8 . 8.5... . , -(3--2ketopropyl) - ' - puri675,383 3.5 . 70 -((2--4--6pteridyl)) - - . ПРИМЕР 3. 3. 1i-((2- АМИНО- 4-- - 6- ПТЕРИДИЛ) )-'-ТОЛУОЛЭКСУЛЬФОНИЛ-, АМИНОБЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА. 1i-((2 - - 4-- - 6 - ) ) - ' - - , . К раствору -(.3-гидрокси-2-кетопрппил)п-толуолсульфонил-п-аминобензойной кислоты в 9 миллилитров ледяной уксусной кислоты. - .56.5r 2,4,.5--6hydroxypyrimidine - (.3 - - 2 - )- - - 9 , . Раствору давали постоять при комнатной температуре в течение одного часа, а затем нагревали в течение двадцати минут на паровой бане. После выдерживания на воздухе в течение ночи при комнатной температуре уксусную кислоту перегоняли при пониженном давлении и температуре около 0,50°С, оставляя остаток 2 -((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил) в этил)-пл-толуолсульфонил-п-аминобензойная кислота. . , .50' . ' 2, -((2 - - 4 - -6-) )-- - - . ЭксАмирии 4. 4. ДИИРФИЛ НИ-(Н-((2-АМИНО-4-ГИДР.Рокси6-ПТЕРИДИЛ)МРЕТИЛ)-п-ТОЛУЕННСТ ФОНИЛ-П-АМИНОБЕНЗОЙЛ)ГЛУТАМАТФ. -( - ((2 - - 4 - .Roxy6 - )) - - --). Смесь 10,49 грамм диэтил '(-(3-формокси-2-кетопропил)-пл-толуолсульфонил-п-аминобензоил-глутамата, 0,15 грамма 2,4,5-триамино-46-гидроксипиримидина дигидрохлорида, 0,13 грамма ацетата натрия и 3 миллилитра ледяной уксусной кислоты готовили и оставляли на один час при комнатной температуре. 10.49 '( - (3--2-)-- - - -, 0.15 2,4,5--46- , 0.13 3 . Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, получая сироп, содержащий диэтил '-(-((2-амино-4-гидрокси6-птеридил)метил)-'-толуолсульфонил--аминобензоил)глутамат. , '-(-((2--4-hydroxy6 - )) - ' - - --)-. Сироп обрабатывали 3,5 миллилитрами 30-процентного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и 0,13 г фенола. Через полтора часа смесь разбавляли эфиром, после чего выпадал осадок, состоящий из диэтила. '-(-((2-амино4гидрокси-6-птеридил)м'этвл)-н-аминобензоил)-глутамат дигидробромид. 3.5 30 0.13 , - , - '-(-((2-amino4hydroxy - 6 - )')--) - . Этот сложный эфир омыляли разбавленным гидроксидом натрия и выделяли 34 дерцентов -(-(фламино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)паминобензоил)аллутаминовой кислоты. - - - 34 -(-( - 4- -6-))-)- . ПРИМЕР 5. 5. ЭТИЛ Н-((2'-АМИНО-4-инниокси6-ПТЕРнРИИЛ))-п-ТОЛУОЛСуИЛФОВИТ.'-П-АМрНОБЕНЗОАТФ. - ((2' - - 4 - innioxy6 - )) - - .'--. Готовили и охлаждали до комнатной температуры смесь 10 миллилитров уксусной кислоты, 0,15 г ацетата натрия и 0,15 г 2,4,'5-триамино-6-гидроксипиримнидиндигидрохлорида. Затем добавляли раствор 0,36 грамма этил--(3-формокси-2-кетопропил)-п-толуолсульфонилпаминобензоата в 5 миллилитрах уксусной кислоты и смеси давали постоять при комнатной температуре в течение получаса, а затем нагревали. в l1009 о. в течение пятнадцати минут. Растворитель перегоняли 75 н-воакуво, оставляя этил -((2амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)п'-толуолсульфонил-п-аминобензоат в виде твердого остатка. 10 , 0.15 65 0.15a 2,4,'5---6- . 0.36 -(3-formoxy2 - ) - - - ,5' - l1009 . . 75 --- -((2amino - 4 - 6 - ))'--- . Твердый остаток смешивали с 3,5-80 миллилитрами 26-процентного раствора бромистого водорода и уксусной кислоты, содержащего избыток фенола, и смесь оставляли стоять в течение полутора часов. Затем смесь разбавляли безводным эфиром, после чего кристаллы гидробромида этил--((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)аминобензоата выделялись в твердую форму. 3.5 80 26 - . , - ((2 - -4 - -6pteridyl)-)-- . Твердое вещество собирали, смешивали с 90-кратным избытком разбавленного раствора гидроксида натрия и смеси оставляли стоять в течение шестнадцати часов при комнатной температуре. Затем значение p11 доводили до 3,0 и смесь фильтровали. Остаток состоял из ((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)--аминобензойной кислоты, обладающей высокой степенью биологической активности. , 90 - . p11 3.0 ' . ((2 - - 4 - - 6 - ) ) - - . ПРИМЕР 6. 6. ЭТИЛ Н- ((2- АМИНО- 4 - - 10f 6 - ТТЕРа ДИЛ)) -- пи ТОЛУЭНСУФЛФОНИЛ-п-АМИНОМцЗОАТ. - ((2 - - 4 - - 10f 6 - )) -- --. Смесь, состоящая из 0,1 грамма 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидина, 0,34 грамма этилового -(3-ацетокси-'2-кетонродиВл)--п-толуолсульфбонвил--аминобензоата, 10 миллилитров уксусной кислоты. кислоту и небольшое количество хлорида аммония нагревали в атмосфере азота при температуре 1000°С в течение пятнадцати минут, а затем уксусную кислоту отгоняли 110 %. Остаток состоял из этил--((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-толуолсульфониламинобензоата. 0. 2,4,5 - - 6 - , 0.34 -(3--'2- )- - - - , 10 1000 . 110 . - ((2 - - 4 - - 6 - ) ) - - -. -ПРИМЕР 7. 115 ЭТИЛ Н-((2- А.'ИНО-4.- ГИДРОКСИ6-ПТЕИРИДИР)МЕТИИЛ)-п'- ТОЛУОЛ-ТЛФОНИЛ-п-АМИННОБЕНЗОАИМи. - 7. 115 - ((2 - .' - 4.- HYDROXY6 - )) - ' - --. Смесь 0,27 грамма этил -(3гидрокси-2-кетопропил)-п-толуолсульфонил-п-аминобензоата растворяли в небольшом количестве уксусной кислоты и 0,08,5 грамма ',4,5-триамино-6-гидроксипиримидина'. добавлен. Смесь оставляли стоять на несколько часов для завершения образования этил--(('-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метилтолуолсульфонил-п-аминобензоата. 16,75,3'8131 минут при 950°С. Затем смесь выливали в воду и фильтровали. Был получен остаток, состоящий из высокого выхода 65 диэтил '-(-((2-1амино-4-гидрокси-6птеридил)метил)-п,'-толуолсульфонилп-аминобензоил)-1-глутамата. 0.27 -(3hydroxy - 2 - ) - -- 0.08.5 ',4,5--6-' . -(('-amino4 - - 6 - )- --. 16,75,'3'8131 950 . . 65 ' - (-((2-1amino-4--6pteridyl)) - ,' - -)--. ПРИМЕР 11. 11. ДИЭТИЛ '-(-((2-АМИНО-4-ГИДРОКСИ6-ПТЕПИИДИЛ,)КСТИЛ)-Р1-ТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛ-п-АМИНОБПНЗОЙХ)ГЛУТАМАТ. ' - ( - ((2 - -4-HYDRoXY6 - ,)) - P1 - - - ). Смесь 160 миллиграмм диэтил-'-(-(3;-фенокси-2-кетопропил)п-толуолсульфонил-п-аминобензоил)глутамата, полученная окислением соответствующего! 2-гидроксисоединение, 47 миллиграммов 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидина, 36 миллиграммов ацетата натрия 80 и 5 миллилитров уксусной кислоты оставляли стоять в течение 45 минут при комнатной температуре, а затем нагревали на паровой бане в течение 15 минут. Затем уксусную кислоту перегоняли в аикуло, оставляя 85 остатков диэтил-'-(-((2-амино-4гидрокси-6f-птеридил)метил-п:-толуолсульфонил-п-аминобензоил)глутамата. .160 ' - ( - (3; - - 2 - ) - -- - ) ! 2- , 47 2,4,5--6-, 36 80 5 45 15 . , 'e1aiculo 85 '-(-((2--4hydroxy - 6f - )-:-'--)-. Остаток обрабатывали без очистки бромистым водородом и фенолом 90 в ледяной уксусной кислоте для удаления птолуолсульфонильного радикала и затем полученный продукт омыляли разбавленной щелочью. Полученную таким образом свободную '-(-(2-амино-4гидрокси-6-птеридил)метил)-п-амингбензоил)глутаминовую кислоту переосаждали из ее щелочного раствора кислотой и затем тщательно промывали водой и ацетоном. Таким образом, был получен выход 24,8% в расчете на 100% используемого кетосоединения продукта, обладающего активностью против . . 90 . ' - ( - (2 - - 4hydroxy - 6 - ))--)- . 24.8 100 . . равно 21 проценту от содержания фолиевой кислоты Дюре, причем эти цифры основаны на биологических анализах по методу Тепли и Эльвехьема (. 105 . хим. 157, 303. (1945)). 21 , - (. 105 . . 157, 303. (1945)). ПРИМЕР 1:2. 1:2. ДИЭТИИЛ '-(-((2-АМИНО-4-'xy6-)3InTnm)-'-ТОЛУОЛЫrЛФОНИЛ--АМИНОБЕНЗОЙЛ)ГЛУТАМАТ. ' - ( - ((2 - -4-'xy6 - )3InTnm) -- ' - - - ). рН смеси 150 миллиграмм 2,4,5; - триамино-6-гидроксипиримидин, 270 миллиграмм ацетата натрия, 450 миллиграмм диетлбвл '-(-(3-гидрокси2-кетопропвл)-'-толуолсульфбонил-паминобензовый)-глутамат, 5 миллилитров воды, 10 миллилитров этанола и 5 миллилитров ледяной уксусной кислоты осторожно доводили до 4,1 путем добавления 120 нескольких капель уксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре около часа. час, а затем воду, этанол и уксусную кислоту отгоняют через . 150 2,4,5; - -6-, 270 , 450 '-(-(3-hydroxy2-) - ' - - )-, 5 , 10 5 4.1 120 . . , . Остаток представлял собой смесь диэтила ', которую затем обрабатывали бромистым водородом, растворенным в уксусной кислоте, и небольшим количеством фенола. После стояния в течение нескольких часов и последующего гидролиза эфира разбавленным гидроксидом натрия выделили продукт, содержащий 13% птероевой кислоты. ' . , 13 . ПРИМЕР 8. 8. ЭТИЛ - Н - ((2 - АМИНО - 4 - ГИДРОКСИЛ 6 - ПТЕиРИДИЛ,)МЕТИЛ) - п' - ТОЛУОЛУЛЬФОИЛ-П-АМИНОБЕНЗОАТ. - - ((2 - - 4 - 6 - ,)) - ' - --. Смесь 1,50 миллиграмм 2,4 триамино - 6-гидроксипиримидина дигидрохлорида. 115 миллиграммов ацетата натрия, 500 миллиграммов этил--(3гидрокси-2-кетопропил)-1p'-толуолсульфонил-п-аминобензоата и 15 миллилитров ледяной уксусной кислоты нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение примерно пятнадцати минут и уксусную кислоту затем перегоняли масло . Смесь обрабатывали, как описано в примере 4, и таким образом получали 75 миллиграммов этилN-((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-п-аминобензоата. 1.50 2,4 - 6- . 115 , 500 -(3hydroxy - 2 - ) - 1p' - -- 15 100' . 4 75 - ((2 - - 4 - -6-) )--. ПРИМЕР 9. 9. рТИЛ Н-((2-АМИНО-4-ГИДРОКСИ6-рТЕРИДИЛ)МИиТФИЛ)-П'-ТОЛИЕНСУЛЬФОНИЛ-П-АМИНОБЕНЗОАТ. - ((2 - - 4 - HYDROXY6 - )) - ' - --. Суспензию 1,50 миллиграмм 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидина в миллилитрах ледяной уксусной кислоты смешивали с раствором 450 миллиграммов этилового -(3-метокси-2-кетопропил)-пл3,5-толуолсульфонил- п-аминобензоат в 5 миллилитрах ледяной уксусной кислоты. Смесь насыщали азотом и добавляли миллиграммы безводного ацетата натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем кипятили с обратным холодильником в течение пятнадцати минут. Затем уксусную кислоту отгоняли из смеси в вакууме. 1,50 2,4,5 - -6- 450 -(3--2ketopropyl)-pl3,5 -- 5 . . 1 . . Таким образом был получен остаток, состоящий главным образом из этил--((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-птолуолсульфонил-п-аминобензоата. -((2-amino4 - 6 - )) --. ПРИМЕР 10. 10. ДИЭТИЛ '-(-((2-АМИНО-4ГИДРОКСИ-6-ПТЕРИДИЛ)МЕТРИЛф пТОЛУОЛСУЛЬФОНИЛ-п-АМИНОРЕНЗОЙЛ)-ГЛУТАМАТ. ' - ( - ((2 - --4HYDROXY - 6 - ) - - )-. Сорок пять миллиграмм диэтил '(-(3-метоксв-2-кетопропил)-пл-толуол5.сульфонил-п-аминобензоил)-1-глутамата и 1,50 миллиграмм 2,4,5-триамино-6-гидроксипиримидина дигидрохлорида добавляли к 11-5 миллиграммам ацетата натрия в 15 миллилитрам ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 40 минут при комнатной температуре и наконец в течение 2:0 11л 6701,383 (-((2-амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)-'- толуолсульфонил- п,-аминобензоил)-глутамат, загрязненный неорганическими солями. - '( - (3--2-)--toluene5. - -)-- 1,50 2,4,5--6hydroxypyrimidine 11-5 15 . 40 2:0 11l 6701,383 ( - ((2 - - 4 - -6-) ) - ' - -,-)- . ПРИМЕР 13. 13. - ( - ((2 - Армо - 4 - ГИДРОкси - )) - ' - ТОЛУБЕСУЛЬФОНИЛ - - АМИНОБЕНЗОЙЛ) - 1- -ГЛУТАМИНОВАЯ КИСЛОТА. - ( - ((2 - - 4 - - )) - ' - - - ) - 1- - . К смеси 150 миллиграммов 2,4 добавили раствор 380 миллиграмм диэтил '-(-(3-гидрокси-2-кетопропил)-плтолуолсульфонил-п-аининобензоил)-логлутамата и 15 миллилитров уксусной кислоты. ,младший - триамино-6-гидроксипиримидина дигидрохлорид и 0,115 миллиграмм ацетата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение одного часа и затем уксусную кислоту перегоняли в вакууме. Остаток перемешивали с 10 миллилитрами ацетона и смесь подщелачивали 10-процентным водным раствором гидроксида натрия. Затем ацетон перегоняли в вакууме и щелочной раствор нагревали при 400°С в течение двух часов. Затем смеси доводили до 3,0 минеральной кислотой и образовавшийся осадок собирали центрифугированием и промывали 5 миллилитрами воды и 3 раза по 30 ацетоном. Промытый осадок сушили в риауло и таким образом получали 70 миллиграммов N1-(-((2амино-4-гидрокси-6-птеридил)метил)'-толуолсульфонил-п-аминобензоил)1-глутаминовой кислоты в виде воды. -нерастворимый аморфный порошок. 380 ' - ( - (3 - - 2 - )- - - ) - 15 150 2,4, - -6- .115 . . 10 10 . 400 . 25 . 3.0 5 3 30 . 70 N1-(-((2amino - 4 - -6-))' - - - )1- - .
, ."> . . .
: 506
: 2024-04-14 02:30:48
: GB675383A-">
: :

675385-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB675385A
[]
ПАТЕНТ SP11X1 ФИФАЦИЯ SP11X1FICATION Дата подачи Полная спецификация: Джай?. 25, 1951. : ?. 25, 1951. Дата подачи заявления: январь. 25, 1950. № 1988/50. : . 25, 1950. . 1988/50. Полная спецификация опубликована: 9 июля 1952 г. : 9, 1952. Индекс при приеме: - Классы 37, C2b; 38(), A5b и 56, V2. :- 37, C2b; 38(), A5b, 56, V2. ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ. . Улучшения в устройствах защиты от перенапряжения или в отношении них. . Мы. «ГЕСЕРАЛ ЭЛЕКТРИК КОМПАНИ ЛИМИТЕД» из Магнит-Хаус, Кингсвав. . - , , . Лондон. Туалет 2. Британская компания. и ДЖОНКС ХЕСРИ ПАРТРИДЖ. исследовательских лабораторий , Уэмбли. Млиддлсекс. Британский субъект. настоящим заявляем, что изобретение, на которое мы утверждаем, что нам может быть выдан патент, и метод, с помощью которого он должен быть реализован, будут подробно описаны в следующем заявлении: . ..2. . . , . . . , , :- Настоящее изобретение относится к отводящим устройствам для защиты от скачков напряжения, включающим один или несколько дисков, состоящих из электропроводящего материала, имеющего нелинейную вольт-амперную характеристику, такую, что сопротивление материала является высоким при относительно низких напряжениях и низким при относительно высоких напряжениях, таких как может возникнуть при скачках напряжения, возникающих, например, в линиях электропередачи, вспышках молний или срабатывании выключателя. Более конкретно, изобретение относится к дискам, предназначенным для использования в конструкции таких отводов от перенапряжения. и к способу изготовления таких дисков. Изобретение также относится к устройствам электрических цепей, содержащим отводящие устройства для защиты от перенапряжения указанного типа. - - , , . . . . Диски отвода скачков напряжения типа нелинейного резистора, к которым относится настоящее изобретение. может быть использован в конструкции молниеотводов. например, разрядники искрового разрядника, которые содержат ряд таких дисков, расположенных последовательно с одним или несколькими искровыми промежутками. Другим примером использования дисков является обеспечение защиты индуктивной катушки от перенапряжения, возникающего при работе переключателя, связанного с катушкой, при этом перенапряжение отводится через один или несколько дисков, подключенных параллельно с катушкой. катушка. , . con1struction . . , . Диски отводящего устройства этого типа обычно состоят из пористого материала, который состоит из смеси вещества, обладающего требуемыми нелинейно-резистивными свойствами, с подходящей связующей средой, предпочтительной [Цена 2 шилл. Композиция 4s , содержащая карбид кремния и связующую среду, такую как глина или жидкое стекло: диски изготавливаются путем формования указанной композиции, а затем фирино для придания диску необходимой механической прочности и электрических характеристик. - , [ 2s. 4s ( : . Для предотвращения выхода из строя диска отводящего напряжения такого типа в работе из-за протекания тока по периферийной поверхности диска предложено покрывать периферийную поверхность непористым огнеупорным изоляционным материалом. Например. для этой цели было предложено использование композиции, содержащей водорастворимое силикатное связующее и наполнитель, такой как тальк. , , , . . - . Целью настоящего изобретения является создание усовершенствованного покрытия на периферийных поверхностях дисков отводящего устройства для предотвращения пробоя. -. Согласно изобретению диск отвода перенапряжения указанного типа снабжен фарфоровым покрытием на его периферийной поверхности. Предпочтительно фарфоровое покрытие глазуруют известным способом. , . . Слово «диск», используемое здесь, не следует рассматривать как предполагающее какое-либо ограничение в отношении формы или толщины рассматриваемого элемента, но следует понимать, что оно относится к пластине или блоку любой формы, подходящей для использования в качестве резистор в переключателе перенапряжения. ," , , . Предпочтительно диски отвода перенапряжения согласно изобретению состоят из карбида кремния, связанного с алюмосиликатным материалом, полученным обжигом глины. - . При изготовлении диска отвода волн согласно изобретению на периферийную поверхность формованного диска можно нанести один или несколько слоев подходящей фарфоровой композиции удобным способом, предпочтительно распылением. Затем аналогичным образом можно нанести слой подходящей глазури, состав которой совместим с составом используемого фарфора, а затем диск обжигают до температуры, достаточно высокой для остеклования фарфора. , , . , , , 675,385 . Предпочтительно, чтобы формованный диск не подвергался обжигу перед нанесением фарфорового покрытия. Таким образом, предпочтительный способ изготовления диска согласно изобретению включает формирование диска путем формования подходящей композиции, например композиции, состоящей из смеси тонкоизмельченного карбида кремния и глины, нанесения нескольких слоев фарфоровой композиции на периферийную поверхность диска. необожженный диск путем распыления, затем распыления глазури на поверхность с фарфоровым покрытием и, наконец, обжига диска с покрытием при достаточно высокой температуре не только для остеклования фарфорового покрытия, но также для придания требуемой механической прочности и электрических характеристик фарфоровому покрытию. диск. В случае диска из карбида кремния обычно подходит температура в диапазоне от 1200°С до 14000°С, причем фактическая используемая температура зависит от составов фарфора и глазури. . , , , - , , , . 1200 . 14000 . , . Желательно, чтобы. Чтобы уменьшить усадку и последующее растрескивание фарфора, возникающее во время обжига, в фарфоровую композицию включена определенная доля грога или частиц непластичного материала. , . , " - . Грог может состоять из частиц обожженного фарфора или какого-либо материала, не оказывающего заметного влияния на свойства фарфорового покрытия, например оксида алюминия, и может присутствовать в пропорции от 25% до 50% от общего состава фарфора. , , 25% 50% . Можно отметить, что образование трещин на фарфоре также снижается при использовании описанного выше предпочтительного метода нанесения фарфорового покрытия на необожженный диск. , , . Таким образом, сам диск сжимается во время обжига, поэтому, когда диск подвергается первоначальному обжигу одновременно с обжигом фарфора, дифференциальная усадка между диском и фарфором меньше, чем при обжиге фарфора после нанесения на предварительно обожженный диск. . При желании диск можно обжечь перед нанесением глазури; однако предпочтительно, чтобы получить наилучшие электрические свойства диска, последний подвергают только одному обжигу после нанесения глазури. - . , ; , , , , . Два способа изготовления диска отвода перенапряжения согласно изобретению, подходящего для использования в конструкции молниезащитных разрядников искрового разрядника. теперь будут описаны в качестве примера: в этих примерах все указанные пропорции даны по весу. , . : . ПРИМЕР 1. 1. Из смеси порошка карбида кремния и глины отфо