патенты / 21109

815808-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB815808A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ 8 15,808 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: 26 июля 1956 г. 8 15,808 : 26, 1956. Заявка № 23141/56 подана в Соединенных Штатах Америки августом & ,' Полная спецификация опубликована: июля 149'. 23141/56 & ,,' : -, 149 ' Mt_ 11 1 7 августа 1959 г. Индекс при приемке: - Класс 2 (3), 1 ( 10: ), 1 3 ( 4: 6:8), 1 ( 3:6), С 2 82 (А 4: Гл Б: Г 4: Mt_ 11 1 7 1959, :- 2 ( 3), 1 ( 10: ), 1 3 ( 4: 6:8), 1 ( 3:6), 2 82 ( 4: : 4: ), 2 29, 2 46 ( 1: 3:: 5), 3 7 ( 4::: 1-: 2:). ), 2 29, 2 46 ( 1: 3:: 5), 3 7 ( 4::: 1-: 2:). Международная классификация:- 7 ;: :- 7 ;: ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Соединения изонипекотата 4-фенила и их получение Мы, & , , корпорация, должным образом организованная и действующая в соответствии с законами штата Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки, Рэуэй, Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки, настоящим заявляем, что изобретение, на которое мы молимся, чтобы нам был выдан патент, и метод, с помощью которого оно должно быть реализовано, будут подробно описаны в следующем заявлении: 4- , & , , , , , , , , , , : - Настоящее изобретение касается соединений 4-фенилизонипекотата и способов их получения. Было обнаружено, что эти соединения обладают анальгетической активностью. 4- . Вкратце, данное изобретение предлагает 1-(2-замещенные фенилэтил)производные 4-фенилизонипекотатов, имеющие структурную формулу: , 1-( 2- ) 4- : & 2 0112 _, где представляет собой гидрокси, алкокси (предпочтительно 1 алкокси), хлор, йод, бром, нитро, амино или ациламино группу и 1 представляет собой 1 алкильную группу. & 2 0112 _ , ( ,_alkoxy), , , , , , 1 1 _ . Если представляет собой ациламиногруппу, то предпочтительно это группа -R2, где R2 представляет собой алкильную, алициклическую, арильную или аралкильную группу, желательно содержащую не более 8 атомов углерода. Изобретение также относится к кислотно-аддитивным солям вышеуказанные соединения. , pre0 1 - 2, 2 , , , 8 . Химическое родство 1-(2-замещенных фенилэтил)производных 4,фенилизонипекотатов с хорошо известным анальгетиком меперидином становится ясным из сравнения приведенной выше формулы со структурной формулой меперидина, которая выглядит следующим образом: 1-( 2- ) 4, , , : Хотя меперидин широко использовался в качестве анальгетика, его токсичность во многих случаях была недостатком. Он также имеет еще один недостаток, заключающийся в том, что он неэффективен при пероральном введении, что делает необходимым введение подкожно. Большое количество -замещенных аналоги меперидина были получены ранее в надежде получить соединение, обладающее анальгетической активностью, сравнимой с меперидином, и пониженной токсичностью, но ни одно из полученных таким образом соединений не предложило удовлетворительную замену меперидина. На основе этой предшествующей работы не было оснований ожидать, что это направление исследований могло бы привести к созданию улучшенного анальгетика типа меперидина, поскольку было обнаружено, что увеличение молекулярного размера -заместителя фактически увеличивает токсичность (например, сообщается, что этил-бензил-4-фенилизонипекотат составляет около трех в четыре раза более токсичен и обладает менее чем половиной анальгетической активности меперидина). , - , , - ( , --4-- - ). Различные 1-(2-замещенные фенилэтил) производные 4-фенилизонипкотатов во многих отношениях превосходят меперидин. Некоторые из производных менее токсичны, другие являются более сильными анальгетиками, а третьи пригодны для перорального применения. 1-( 2- ) 4- , , . В соответствии с изобретением 1-(2-замещенные фенилэтил)-производные 4-фенилизонипекотата получают путем взаимодействия С1-алкил-4-фенилизонипекотата (соединение ), предпочтительно в форме кислотно-аддитивной соли, такой как карбонат или гидрохлорид. с фи-(о-замещенным фенил)этилгалогенидом (Соединение ), образуя при этом соответствующее 1-(2-замещенное фенилэтил)производное (Соединение ). Химически эту реакцию можно представить следующим образом: , 1-( 2substituted ) - 4phenyl CI_ 4- ( ), , , -(- )- ( ) 1-( 2- ) ( ) : 3 _<-: 000215 - 6 $$ 6 :55 9 7 :- 815,808 2 где представляет собой кислоту, имеет значения, определенные выше, 3 представляет собой гидрокси , хлор, йод, бром, нитро, амино или -0-, алкил, и представляет собой хлор, бром или йод. 1-(2-замещенные фенилэтильные) производные 4-фенилизонипекотатов (соединение ) могут взаимодействовать с кислоту с получением соответствующей кислотно-аддитивной соли. С1-алкил-1-(2-аминофенилэтил)-4-фенилизонипекотат можно превратить в соответствующее производное 1-(2-ациламинофенилэтил) путем взаимодействия с ацилирующим агентом. -ацил производное может быть выделено в виде основания или его кислотно-аддитивной соли. 3 _<-: 000215 - 6 $$ 6 :55 9 7 :- 815,808 2 , , 3 , , , , , -0-, , , , 1-( 2- ) 4- ( ) ,, 1-( 2-)-4- 1-( 2-) - . Реакцию между кислотно-аддитивной солью 1 - алкил 4-фенилизонипкотата и 1-(о-замещенным фенил)этилгалогенидом удобно проводить путем нагревания реагентов вместе в жидкой среде, которая практически инертна в условиях реакции. и который является растворителем для реагентов. Жидкой средой предпочтительно является низший спирт, такой как метанол, этанол или пропанол. Реакцию предпочтительно проводят путем нагревания реагентов вместе в предпочтительной жидкой среде с обратным холодильником в присутствии бикарбоната щелочного металла. такие как бикарбонат натрия или бикарбонат калия. В условиях реакции свободное основание образуется из кислотно-аддитивной соли C_алкилфенилизонипекотата. Фактически допустимо использовать свободный изонипекотат в качестве исходного материала, но, поскольку он является маслом, он с ним менее удобно обращаться, чем с солями, которые являются кристаллическими. - 1 _s 4- -(- ) , , - , _ - , , , , . При использовании предпочтительных реагентов и условий реакции реакция обычно практически завершается примерно за 24-48 часов. Образованное таким образом 1-(2-замещенное фенилэтил) производное 4-фенилизонипекотата удобно выделить из реакционной смеси путем удаления неорганических солей фильтрованием и выпариванием. Полученный спиртовой раствор досуха досуха в вакууме. Остаточную смолистую массу растирают с водой, воду декантируют и остаточный материал сушат в вакууме с получением 1-(2-замещенного фенилэтилового) производного 4-фенилизонипекотатного основания. 24 48 1-( 2- ) 4phenyl , 1-( 2- ) 4- . Исходным материалом /-(оазамещенного фенил)этилгалогенида может быть хлорид, бромид или иодид, но в случае о-аминосоединения предпочтительно использовать кислотно-аддитивную соль либо бромида, либо хлорида, такую как сульфат, фосфат, гидробромид или гидрохлорид. Типичными примерами других соединений являются (о-гидроксифенил)этилбромид, изо-(о-метоксифенил)-этилбромид, /(о-этоксифенил)этилбромид, 8-(опропоксифенил)-этилбромид, - (а-хлорфенил)-этилбромид, 8-(о-иодфенил)-этилбромид, /-(а-бромфенил)-этилбромид, фи-(о-нитрофенил)-этилбромид и 8-(оаминофенил)- этилбромид. /-( ) , , - - , , ( ) , -(-)- , / ( ) , 8 ()- , -(-)- , 8-(-)- , /-(-)- , -(-)- 8-()- . С-1-алкил-1-(2-аминофенилэтил)-4-фенилизонипекотат может подвергаться реакции с ацилирующим агентом, тем самым моноацилируя первичный аминозаместитель с образованием соответствующего низшего алкил-1-(2-ациламинофенилэтил)-4-фенилизонипкотата. Подходящими ацилирующими агентами являются ангидрид кислоты. и галогенангидриды, такие как хлорангидриды, при этом ангидрид кислоты является предпочтительным, ацилирующий агент содержит ацильный остаток органической карбоновой кислоты, особенно кислоты, содержащей от одного до восьми атомов углерода включительно в молекуле. К таким кислотам относятся муравьиная, уксусная, пропионовая , масляная, валериановая, гексановая, гептановая, октановая, циклопентанкарбоновая, циклопентилпропионовая, бензойная, толуиловая и щавелевая кислоты. -_ 1-( 2-)-4phenyl 1-( 2-) 4 , , , , , , , , , , , , , , , . Типичными примерами полученных соединений являются метил-1-(2-ацетиламинофенилэтил)-4-фенилизонипкотат, этил-1-(2-пропиониламинофенилэтил)-4-фенилизонипкотат, пропил-1-(2-бензоиламинофенилэтил)-4-фенилизонипкотат и амил 1( 2 -циклопентанкарбоксиламинофенилэтил) 4 фенилизонипекотат Ацилирование обычно проводят в растворе в инертном растворителе в практически безводных условиях. Например, при использовании низшего алканового ангидрида, такого как уксусный ангидрид, 815,808 3 реакцию удобно проводить в ледяной уксусной кислоте. кислая среда. Ацилирование можно проводить при комнатной температуре или при повышенной температуре, около 100°С, при которых реакция обычно завершается примерно за один час. Продукт удобно выделить из реакционной смеси, разбавляя ее водой и нейтрализуя кислотную среду. компоненты с подходящим основанием, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия, после чего ацилированный продукт осаждается в виде камеди, которую легко отделить от водного слоя декантацией. Этот смолистый материал дополнительно очищают промыванием в воде и сушкой в вакууме. 1-( 2-)-4- , 1-( 2propionylaminophenylethyl) 4 , 1-( 2-)-4- , 1( 2-) 4phenyl , , , 815,808 3 100 , . С1-,алкил-1-(2-замещенный фенилэтил)-4-фенилизонипекотат превращают в соответствующую соль присоединения моно- или дикислоты путем взаимодействия с кислотой, особенно с минеральными кислотами, такими как, например, соляная, бромистоводородная или серная кислоты. кислоты в практически безводных условиях. Данную реакцию солеобразования удобно проводить в среде, содержащей низший алканол, такой как метанол, этанол или пропанол. При разбавлении реакционной среды алканола эфиром осаждается соответствующая соль присоединения кислоты. Образованная таким образом соль может можно выделить из спиртовой суспензии фильтрованием или центрифугированием. ,-, 1-( 2- )-4- , , , , - , , - . Следующие примеры приведены в целях иллюстрации. . ПРИМЕР 1. 1. Этил-1-(2-аминофенилэтил)-4-фенилизонипекотат дигидрохлорид. 1-( 2-)-4- . 31 г, (0,16 моля) фл-(о-аминофенил)этилбромида гидрохлорида, 33 джина (0,065 моля) этил-4-фенилизонипекотаткарбоната, 44 джина. 31 , ( 0 16 ) -(-) , 33 ( 0 065 ) 4-- , 44 . (0,52 моля) бикарбоната натрия и 500 куб.см. ( 0.52 ) 500 . безводного спирта смешивают, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение сорока часов, затем концентрируют в вакууме для удаления спирта. Остаток обрабатывают смесью 200 мл воды и 400 мл эфира и фильтруют для удаления дополнительного неорганического материала. Затем продукт осаждают из высушенного вещества. эфирный раствор с газообразным хлористым водородом. Сырой продукт растворяют в 250 мл метанола, добавляют 500 мл эфира и раствор очищают, чтобы начать кристаллизацию, затем охлаждают при температуре от 0 до 2° в течение ночи. Кристаллы фильтруют, промывают тремя порциями по 10 см3 ледяной эфир метанола в соотношении 1:2 и сушат в вакууме. Выход 11,8 г/мин. , , 200 400 250 , 500 , 0 2 , 10 1:2 11 8 . первый урожай, температура плавления 219-226°С в свежеприготовленном виде, но через несколько дней температура плавления поднялась до 264-265°С. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме, остаток растворяют в 80 см3 метанола и добавляют до небольшого количества эфира. мутность (около 200-61) см3), затем охлаждают, фильтруют, промывают и сушат, как указано выше. Получают вторую порцию массой 10,4 г, температура плавления около 160°С, что показывает, что это менее чистый образец, чем первая. перекристаллизовывают из 50 см3 метанола + 50 см3 эфира, охлаждая при 0°С. , 219-226 , 264-265 , 80 , ( 200 61) ), , , 10 4 , 160 , 50 + 50 , 0 . в течение ночи фильтруют и промывают ледяным метанолом-эфиром. , -. Исходный материал готовят следующим образом: 42,7 г перегнанного фл-(о-нитрофенил)этилбромида добавляют в 2 порции джина к раствору 171 джина хлорида олова в 427 мл концентрированной соляной кислоты на паровой бане, встряхивая после каждой порции. добавление до растворения; время добавления - полчаса. Смесь нагревают еще 45 минут на паровой бане, затем охлаждают около 1200 см3. : 42 7 -(-) 2 70 171 427 , ; - 45 75 , 1200 . % гидроксида натрия добавляют при охлаждении в рассоле, достаточном для растворения всего олова. Раствор дважды экстрагируют 200 см3 эфира; объединенные эфирные экстракты дважды промывают 80–300 мл воды, затем сушат над сульфатом магния и обрабатывают небольшим количеством угля. К отфильтрованному эфирному раствору добавляют 30 мл 20%-ного спирта соляной кислоты (избыток). аминофенил)этилбромид гидрохлорид 85 сначала выпадает в осадок в виде масла, но при перемешивании кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат на воздухе. % , 200 ; 80 300 , 30 20 % ( ) 1 ?-(-) 85 , , . ПРИМЕР 2. 2. Этил-1-(2-ацетиламинофенилэтил)-4-фенил-90-изонипекотат гидрохлорид. 1-( 2-)-4- 90 . 1
г продукта примера 1 растворяют в 25 мл воды, добавляют избыток щелочи и основание экстрагируют двумя порциями по 50 см3 эфира. Объединенные эфирные экстракты 95 сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха. основание (0,8 джин) обрабатывают 2 мл ледяной уксусной кислоты + 2 мл уксусного ангидрида на паровой бане в течение часа, выдерживают 100 в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют 25 мл воды. Порциями добавляют избыток бикарбоната натрия. , что приводит к выпадению ацетилированного основания в виде смолы. 1 25 , 50- 95 ( 0 8 ) 2 + 2 , 100 , 25 , . После декантации и промывки декантацией 105 тремя порциями по 15 см3 воды камедь сушат в вакууме, затем растворяют в 10 см3 воды. 105 15 , , 10 . абсолютный этанол. Следы соли отфильтровывают и промывают двумя порциями безводного этанола по 2 см3. Затем к фильтрату и промывкам добавляют 2 см3 20%-ного спирта 110 хлористого водорода (избыток). Сразу же после охлаждения до 0 начинается кристаллизация. Кристаллы собирают, промывают четыре раза по три куб.см. 2- 2 20 % 110 ( ) 0 , . ледяным безводным этанолом и сушат в вакууме 115. ПРИМЕР 3. - 115 3. Этил-1-(2-гидроксифенилэтил)-4-фенилизонипекотат гидрохлорид. 1-( 2-)-4- . 12 г (0,077 моль) 1-(а-гидроксифенил)этилбромида, 17 джин (0,033 моль) этил-4-фенил-120 изонипекотаткарбоната, 16 джин (0,19 моль) бикарбоната натрия и 150 мл безводного этанола смешивают, кипятят с обратным холодильником для 40 часов, фильтруют и концентрируют, как обычно. Оставшееся масло обрабатывают смесью эфир-вода, как указано выше 125, и концентрируют досуха с получением этил-1-(2-гидроксифенилэтил)-4-фенилизонипекотата, а сырой гидрохлорид получают пропусканием хлористого водорода. газа в сухой эфирный раствор. Выход примерно 130 815 808 4 81,0 джинового мармеладного продукта. 12 ( 0 077 ) 1-(-) , 17 ( 0 033 ) 4- 120 , 16 ( 0 19 ) 150 , 40 , - 125 1-( 2-)-4- 130 815,808 4 81,0 . Камедь растворяют в 50 см 3 безводного этанола, добавляют 100 см 3 этилового эфира, раствор охлаждают и растирают до начала кристаллизации, затем выдерживают при 0°С. 50 , 100 , , . в течение ночи. Кристаллы собирают, промывают ледяной смесью спирта и эфира в соотношении 1:25 и сушат в окисле. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха; камедь растворяют в 50 см3 бензола, добавляют 15 см3 петролейного эфира и раствор охлаждают в течение нескольких дней. Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из 10 см3 безводного этанола плюс 20 см3 эфира только что описанным способом. полученный. , - - 1:2 5 ; 50 , 15 10 20 , men515 . Исходный материал готовят следующим образом: : Гидрохлорид (о-аминофенил)этилбромида, полученный в примере 1, 30 9 джина растворяют в 310 мл воды, добавляют 35 мл 50% серной кислоты, затем нагревают до 55°. Добавляют раствор 13 джина нитрита натрия в 60 мл воды. 20 минут при 60-70°С, затем выдерживают при 70-80°С 15 мин. Охлажденный раствор трижды экстрагируют по 120 см3 эфира, объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, эфир отгоняют и остаток перегоняют при 90°С. С. ( ) , 1, 30 9 310 , 35 50 % , 55 13 60 20 60-70 70-80 15 120 , , 90 . Пример 4. 4. Этил-1-(2-метоксифенилэтил)-4-фенилизонипекотат гидрохлорид. 1-( 2-)-4- . 7.5 г (0,044 моль)/3-(о-метоксифенил)этилхлорида, 10,2 гин (0,020 моль) этил-4-фенилизонипекотаткарбоната, 9,2 гин (О 11 моль) бикарбоната натрия и 100 куб.см. 7.5 ( 0 044 ) /3-(-) , 10 2 ( 0 020 ) 4phenyl , 9 2 ( 11 ) 100 . безводного этанола смешивают и кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов, затем фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в трех мл эфира, эфирный раствор промывают 100 см 3 воды, а воду обратно экстрагируют 50 мл эфира. Раствор концентрируют досуха до выход этил-1-(2-метоксифенилэтил)-4-4-фенилизонипекотата. Основание растворяют в эфире и после сушки эфирного раствора над сульфатом магния добавляют избыток газообразного хлористого водорода с получением сырого этил-1-(2-метоксифенилэтил)-4-фенилизонипекотата. гидрохлорид. Его растворяют в 50 см 3 горячего безводного этанола, добавляют уголь, отфильтровывают и промывают 5 см 3 горячего безводного этанола. К прозрачному спиртовому фильтрату добавляют 3 см эфира и смесь охлаждают до 0°С. , , , 100 , 50 1-( 2methoxyphenylethyl) 4 4 , , , 1-( 2methoxyphenylethyl) 4 50 , , , 5 0 . в течение ночи, пока не произойдет кристаллизация. Кристаллы собирают, четыре раза промывают трехкратным эфиром и сушат на воздухе. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, остаток растворяют в 15 см 3 безводного этанола, 60 см 3 . , , - , 15 , 60 . добавляют эфир и смесь охлаждают, как описано выше, для облегчения кристаллизации. . ПРИМЕР 5. 5. Этил-1-(2-хлорфенилэтил)-4-фенилизонипекотат гидрохлорид. 1-( 2-)-4- . 11.4 г (0,065 моль) фи-(о-хлорфенила)65: этилхлорид, 15,3 джин (0,03 моль) этил-4фенилизонипекотаткарбоната, 13,5 гин (0,16 моль) бикарбоната натрия и 50 мл безводного этанола смешивают и кипятят с обратным холодильником. в течение 40 часов, затем фильтруют и концентрируют. Оставшееся масло растворяют в 100 см3 эфира плюс 100 см3 70 воды, отделенный водный слой экстрагируют 50 см3 эфира и концентрируют досуха с получением этил-1-(2-хлорфенилэтил)- Основание 4-фенилизонипекотата. Основание растворяют в эфире и эфирный раствор сушат 75 над сульфатом магния. Впускают избыток газообразного хлористого водорода, кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме. Сырой гидрохлорид растворяют в 150 мл горячего этанола. безводный и раствор охлаждают при 0°С в течение ночи, кристаллы собирают, дважды промывают 15 мл ледяного безводного этанола, затем эфиром и сушат. 11.4 ( 0 065 ) -(-)65: , 15 3 ( 0 03 ) 4phenyl , 13 5 ( 0 16 ) 50 40 , 100 100 70 , 50 1-( 2--)-4phenyl 75 , , 150 80 0 , , 15 - , , . ПРИМЕР 6. 6. Этил-1-(2-нитрофенилэтил)-4-фенил-85-изонипекотат гидрохлорид. 1-( 2-)-4- 85 . 6.9 г (0,03 моля) 8-(а-нитрофенил)этилбромида, 7,6 джина (0,015 моля) этил-4-фенилизонипекотата карбоната, 6,5 гина (0,075 моля) бикарбоната натрия и 75 мл безводного 90 этанола. смешивают, перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч. Горячий раствор фильтруют и концентрируют в Саке досуха. Кристаллическое вещество растирают с 50 мл воды, фильтруют, промывают четырьмя порциями по 10 см3 воды 95 и сушат в вакууме, получая этил-1-. (2нитрофенил)-4-фенилизонипекотатное основание. Основание (10 6 джин) растворяют в 30 куб.см. 6.9 ( 0 03 ) 8-(-) , 7 6 ( 0 015 ) 4- , 6 5 ( 0 075 ) , 75 90 , 40 50 , , 10- 95 1-( 2nitrophenyl)-4- ( 10 6 ) 30 . безводного этанола, добавляют 6 см3 20% спиртового хлористого водорода (избыток), 100 мл, а затем 60 см3 эфира, в результате чего образуется кристаллический осадок. Кристаллы собирают, промывают эфиром и сушат на воздухе. , 6 20 % ( ) , 100 60 , , -. Продукт растворяют в 150 мл горячего безводного этанола, фильтруют для удаления волокон 0 105 и охлаждают при 0°С в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают, промывают четырьмя порциями ледяного безводного этанола и сушат на воздухе при 50°С. 150 , 105 0 , - - 50 .
, ."> . . .
: 506
: 2024-04-12 12:00:35
: GB815808A-">
: :

815809-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB815809A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ 815,809 Дата подачи заявки и подачи полной спецификации: 26 июля 1956 г. 815,809 : 26, 1956. № 23172/56. 23172/56. Заявление подано в Германии 27 июля 1955 года. 27, 1955. Полная спецификация опубликована: 1 июля 1959 г. : 1, 1959. Индекс при приемке:-Класс 2(3), С 2 В 40 (А::: 4), С 2 В 42 (А:: 1: 4), 3, 4 (А 2 :БИ: :- 2 ( 3), 2 40 (: : : 4), 2 42 (: : 1: 4), 3, 4 ( 2: : Б 2:С 3:С 4:С 5:СХ). 2: 3: 4: 5: ). Международная классификация:--7 . :--7 . ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Сложные эфиры серий прегнана и прегнена и процесс получения этих соединений. Мы, & , юридическое лицо, признанное в соответствии с законодательством Германии, из Франкфурта (М)-4, Йохст, Германия, настоящим заявляем об изобретении, Мы молимся, чтобы нам был выдан патент, а метод, с помощью которого он должен быть реализован, должен быть подробно описан в следующем заявлении: Это изобретение относится к сложным эфирам ряда прегнана, прегнена и прегнадиена, а также к способу приготовление этих соединений. , & , , ()-4 , , , : , . Известно, что при взаимодействии А 4-прегненетрионового (3:11:20)диола (17 а:21) с ангидридами незамещенных а:9-дикарбоновых кислот, например янтарным ангидридом, малеиновым ангидридом или фталевым ангидридом, можно получить кислые полуэфиры, например А 4прегнентрион-(3:11:20)ол(17а)(флкарбокси-пропионокси)-(21), соли щелочных металлов которого водорастворимы и поэтому пригодны для инъекционных целей. 4- ( 3: 11: 20) ( 17 : 21) : 9- , , , -, 4pregnene -( 3: 11: 20) ( 17 ) (-)-( 21), - . Настоящее изобретение предлагает 21-полуэфиры ряда прегнана, прегнена и прегнадиена, которые содержат в 21-м положении группу общей формулы - -0 , 2 1, получаемую этерификацией 21-гидроксильных производных ряды прегнана, прегнена и прегнадиена с ангидридами кислот общей формулы , -- 2 0 = \ /, в которой обозначает группировку 3 6 . 21- , , 21- - -0 , 2 1 21- , , , -- 2 0 = \ / , 3 6 . -- 3 или - 40-< 4 2 представляет собой атом водорода, алкильный радикал 35, имеющий 1-4 атома углерода, бензильный радикал или фенильный радикал, и , и 4 каждый представляют собой алкильный радикал, имеющий 1-4 атома углерода, фенильный радикал или бензильный радикал, а также легкорастворимые в воде соли 40 этих 21-полуэфиров с органическими и неорганическими основаниями. Легкорастворимые в воде продукты очень подходят для парентерального введения. . -- 3 - 40-< 4 2 , 35 1-4 , , ,, 4 1-4 , , , - 40 21-- - . К ангидридам кислот, имеющим указанную выше формулу, особенно относятся 45 соединений, в которых 1 представляет собой атом водорода, а 3 и представляют собой алкильные радикалы, имеющие не более 4 атомов углерода, или фенильные радикалы. 45 1 3 , 4 . Настоящее изобретение также предлагает способ производства указанных сложных эфиров, в котором производные прегнана, прегнена или прегнадиена, замещенные в положении 21 гидроксильной группой, этерифицируются ангидридами кислот приведенной выше общей формулы 55 и полукислотным полуатомом. Полученные таким образом -эфиры при желании превращают в соответствующие соли путем обработки органическими или неорганическими основаниями. 50 , , 21- 55 - . -Производные прегнана, прегнена и прегнадиена, используемые в качестве исходных материалов, могут также содержать другие заместители, например гидроксильные группы в 11 и/или 17 положении или кетогруппу в 11 положении. - , 60 , 11 / 17- 11-. В качестве ангидридов кислот можно назвать, например, следующие соединения: 65 ангидрид карбометоксиаспарагиновой кислоты, ангидрид Nкарбетоксиаспарагиновой кислоты, ангидрид -карбобензоксиаспарагиновой кислоты, ангидрид -метил-Nкарбометоксиаспарагиновой кислоты, абензил-. -карбопропокси-аспарагиновая кислота ангидрид 70 -фенил--карбобутокси-аспарагиновая кислота ангидрид, -диметилуреидоянтарная кислота ангидрид, диэтилуреидоянтарная кислота ангидрид, -метил--этилуреидоянтарная кислота ангидрид , -метилb, ангидрид -бензилуреидоянтарной кислоты и ангидрид -метил-Nфенилуреидоянтарной кислоты. , , : 65 - , - , -- , --- , --- 70 ---- , --- , - , ----- , - -- ---- . Выгодно проводить этерификацию в соответствии со способом изобретения в присутствии третичных оснований, таких как пиридин, хинолин и триэтиламин. Реакцию можно проводить при комнатной температуре или при умеренно пониженной или повышенной температуре. Предпочтительно не работать выше при комнатной температуре, поскольку тогда любые гидроксильные группы, которые могут присутствовать в положениях 11 и/или 17, не реагируют с указанными ангидридами кислот. Кроме того, целесообразно проводить реакцию в атмосфере азота, исключая, насколько это возможно, влагу. , , 11 /:17- . Реакцией полученных кислых полуэфиров с неорганическими основаниями, например с гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом лития, или с органическими основаниями, например с метиламином, этиламином, диметиламином, диэтиламином, метилэтиламином, триметиламином, бензиламином, пиперидином-прокаином. , диметилглюкозамина или аммониевых оснований получают водорастворимые соли, которые отличаются особенно хорошей растворимостью в воде, составляющей в некоторых случаях около %, благодаря лиофильному действию уретановой или мочевинной группировки. - , , , , , , , -, , , -, , - , % . Полученные соли являются ценными лекарственными средствами и благодаря своей активности, сходной с гормоном коры надпочечников, имеют большое терапевтическое значение. Они отличаются превосходной растворимостью в воде и хорошо подходят для парентерального, а также перорального введения. Благодаря тому, что сложноэфирная связь сравнительно легко расщепляется, они превосходят известные сопоставимые соединения. Например, 800 миллиграмм натриевой соли полуэфира А 4 прегнендиона (3:20) триола( 11/ :117 Х:21)/? -карбометоксиаспарагиновая кислота-(21) и 500 миллиграмм натриевой соли полуэфира А 4-прегнен-дион(3:20)ол(21) метил -фенилуреидо-/, янтарной кислоты -(21) растворимы при комнатной температуре (25 С) в 1 мл воды. - , , 800 - 4 ( 3:20) ( 11/: 117 : 21) /? -- -( 21) 500 - 4--( 3: 20) ( 21) --/, -( 21) ( 25 ) 1 . Следующие примеры иллюстрируют изобретение: : ПРИМЕР 1. 1. Натриевая соль 21-полуэфира А 4прегнин триона (3:11:20) диола( 17 :21) карбометоксиаспарагиновой кислоты-(21). 21-- 4pregnene ( 3:11:20) ( 17 : 21) -( 21). 3.6 Грамм ангидрида -карбометоксиаспарагиновой кислоты и 4,8 грамм А 4-прегнен-трион(3:11:20)-диола-(17:21) растворяют в 29 мл пиридина при перемешивании в атмосфере азота. прозрачный раствор выдерживают 15 часов при комнатной температуре в атмосфере азота и реакционную смесь вносят при перемешивании вибромешалом в смесь, состоящую из 200 г льда, 31 мл концентрированной соляной кислоты. , 200 мл хлористого метилена и эфира М. Через несколько часов органический слой отделяют и водный остаток энергично центрифугируют с помощью вибромешалка со смесью, состоящей из 50 мл 70 эфира и 100 мл метилена. хлорид. Объединенные экстракты метиленхлорида и эфира промывают дважды, каждый раз по 25 см3. 3.6 -- 4 8 4--( 3:11: 20)--( 17: 21) 29 , 15 , , , 200 , 31 8 , 200 , 50 70 100 , 25 . воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при комнатной температуре. 75 Выход 21-полуэфира составляет 6,8 г; он начинает медленно разлагаться при температуре выше 140 с выделением газа. , 75 21-- 6 8 ; 140 . 3.772 Грамм полученного 21-полуэфира растворяют в 60 мл метанола и смешивают, 80 при охлаждении, с 70,8 см3 0,10 -раствора гидроксида натрия. После выпаривания метанола при пониженном давлении мутный водный остаток фильтруют. через фильтр Зейтца и прозрачный нейтрально-реагирующий фильтрат 85 лиофилизуют. Натриевую соль 21-семиэфира А 4-прегнен-трион-(3:11:20)-диол(1,7 а:21)4 --карбометокси -аспарагиновую кислоту-(21) получают с количественным выходом по отношению к используемому полуэфиру. 900 миллиграммов полученной соли 90 растворяют при комнатной температуре в 10 мл воды. Значение раствора составляет 6,8-6,9. 3.772 21-- 60 , 80 , 70 8 0 10 - , 85 21- 4---( 3:11:20)-( 1.7 : 21)4 --- -( 21) - 900 90 10 6.8-6 9. Получение ангидрида -карбометоксиаспарагиновой кислоты, используемого в качестве исходного материала 95, осуществляют следующим образом: - 95 : Диэтиловый эфир -карбоксиласпарагиновой кислоты превращают в диэтиловый эфир карбометоксиаспарагиновой кислоты, имеющий температуру кипения 178°С, под давлением 17 мм 100 ртутного столба, нагревая его со смесью абсолютного метанола и пиридина. диэтиловый эфир получают гидролизом раствором гидроксида натрия. Свободную дикарбоновую кислоту, плавящуюся при 13,7-138°С. 40 5 г 105 -карбометоксиаспарагиновой кислоты смешивают с 240 мл ацетилхлорида и реакционную смесь нагревают в течение 4 часа при кипении с обратным холодильником, исключая влагу. Еще теплую реакционную смесь обрабатывают фильтрованием 110 с отсасыванием через фриттованную стеклянную пластинку; при кратковременном выдерживании фильтрата при 0°С выкристаллизовывается 33 5 г ангидрида -карбометоксиаспарагиновой кислоты, плавящегося при 144-145°С. 115 ПРИМЕР 2. -- - 178 17 100 , , 13,7-138 40 5 105 -- 240 4 , 110 ; 0 , 33 5 -- , 144-145 , 115 2. Натриевая соль 21-полуэфира А 4прегнендиона (3:20) ола (21) =-карбэтоксиаспарагиновой кислоты-(21). 21-- 4pregnene ( 3:20) ( 21) =-- -( 21). 345 Миллиграммы ангидрида -карбэтокси-аспарагиновой кислоты 120, полученного, как описано в примере 1, и 300 миллиграммов А 4-прегнедиона,(3:20)-ол-(21) растворяют в 2 мл пиридина и полученный раствор оставляют выдержать 17 часов при комнатной температуре 125 при исключении влаги. 345 -- 120 , 1 300 4-,( 3:20)--( 21) 2 17 125 . Затем реакционную смесь при перемешивании вводят в смесь 2,2 мл концентрированной соляной кислоты и 30 граммов льда. После выдерживания в течение некоторого времени 130 815 809 филизируют. Выход натриевой соли 21-полуэфира 4-прегнен-дион-(3:20)триол-(:17:21) карбометоксиаспарагиновая кислота-(21) является количественным; От 6 до 8 граммов этого соединения растворяются при комнатной температуре в 10 мл воды, значение 20%-ного раствора составляет 6,9-7,0. , , 2 2 30 , 130 815,809 21-- 4---( 3: 20)-(: 17: 21) -( 21) ; 6 8 10 , 20 % 6 9-7 0. ПРИМЕР 4. 4. Натриевая соль 21-полуэфира А 4прегнендиона (3:20) ола (21) / метил фенилуреидо 8 янтарной кислоты-(21). 21-- 4pregnene ( 3:20) ( 21) / 8 -( 21). 3.8 Грамм ангидрида -метил--фенилуреидоянтарной кислоты и 2,65 грамм А 4прегнен-дион-(3:20)-ол-(21) растворяют при перемешивании в 17,5 мл пиридина при комнатной температуре и под атмосфера азота. 3.8 ---- 2 65 4pregnene--( 3: 20)--( 21) 17 5 , . После выдержки в течение 15 часов при комнатной температуре в атмосфере азота реакционную смесь вносят при интенсивном перемешивании (вибромешалка) в смесь, состоящую из 60 граммов льда, 19 3 мл концентрированной соляной кислоты, 80 мл эфира и 160 мл см3 метиленхлорида. Через несколько часов органический слой отделяют и водную фазу снова энергично экстрагируют встряхиванием смесью 25 см3 эфира и 50 см3 эфира. 15 , , ( ) 60 , 19 3 , 80 160 , 25 50 . метиленхлорида. Объединенные эфирно-метиленхлоридные экстракты промывают дважды, каждый раз по 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении. Выход 21-полуэфира составляет 4,37 грамма. / , 20 , 21semi- 4 37 . 4.37 Грамм полученного 21-полуэфира растворяют в 60 см3 метанола и смешивают с 75,5 см3 0,1--раствора гидроксида натрия. После выпаривания метанола при пониженном давлении реакционную смесь фильтруют через фильтр Зейтца и прозрачный, нейтрально реагирующий фильтрат лиофилизуют. Выход натриевой соли 21-полуэфира А 4-прегнен-дион-(3:20)-ол-(21)-,-Nметил--фенил- уреидо-фи-янтарная кислота количественная. Значение рН водного раствора 14%-ной крепости составляет 7 0-7 2 100 Миллиграммы натриевой соли растворяются при комнатной температуре в 2 ср воды. 4.37 21-- 60 75 5 0 1-- , , 21-- 4---( 3: 20)--( 21)-,------ 14 % 7 0-7 2 100 2 . Получение ангидрида -метил--фенилуреидоянтарной кислоты, используемого в качестве исходного материала, осуществляли следующим образом: ---- : Диэтиловый эфир -карбоксиласпарагиновой кислоты подвергают взаимодействию с раствором -метиланилина в пиридине и реакционной смеси оставляют стоять в течение длительного времени, в результате чего получают диэтиловый эфир -метил--фенилуреидоянтарной кислоты. Полученный диэтиловый эфир гидролизом раствором гидроксида натрия превращают в свободную дикарбоновую кислоту, имеющую температуру плавления 138-139°С. 500 миллиграммов -метилN-фенилуреидоянтарной кислоты растворяют на холоду в 3 мл пиридина и при охлаждении льдом смешивают с 3 см3 уксусного ангидрида. После выдерживания в течение 4 часов при комнатной температуре реакционная смесь представляет собой выпаренный осадок, выделившийся в хлопья, отсасывают и остаток на фильтре промывают один раз небольшим количеством воды. Остаток растворяют в эфире, эфирный раствор дважды промывают довольно небольшим количеством воды, сушат над сульфатом натрия и затем упаривают досуха при пониженном давлении. -- - ---- 138 -139 500 ---- 3 , , 3 4 , , , . Выход 21-семиэфира составляет 426 миллиграммов. 21-- 426 . 3,81 7 Миллиграммы полученного 21-семиэфира растворяют в 15 мл метанола и в раствор вводят при перемешивании 7,32 мл 0,1 -раствора гидроксида натрия. 3,81 7 21- 15 , , 7.32 0 1 - . После выпаривания метанола при пониженном давлении и максимальной температуре бани 27°С реакционную смесь фильтруют через фильтр Зейтца, в результате чего незначительная мутность исчезает. Полностью прозрачный фильтрат, имеющий значение 7 2-7 3, лиофилизуют. как можно скорее. Натриевую соль 21-полуэфира А 4-прегнен-диона(3:20) ола ( 21) карбэтоксиаспарагиновой кислоты-(21) получают с количественным выходом, соответствующим 21-полу- используемый сложный эфир. При комнатной температуре можно приготовить раствор соли в воде крепостью %. Вещество разлагается при температуре выше 150 с выделением газа. 27 , , 7 2-7 3 21-- 4--( 3:20) ( 21) -( 21) 21-- % 150 . ПРИМЕР 3. 3. Натриевая соль 21-полуэфира А-4-прегнендиона (3:20) триола (: 21-- 4pregnene ( 3:20) (,: 17 а: 21) карбометоксиаспарагиновая кислота-(21). 17 : 21) -( 21). 14 Грамм А 4-прегнен-дион-(3:20)триол-(11:17х:21) и 12 граммов ангидрида Nкарбометоксиаспарагиновой кислоты (полученных по описанию, приведенному в 14 4---( 3: 20)-( 11: 17 :21) 12 ( Пример 1) растворяют при перемешивании в атмосфере азота при комнатной температуре в 90 см3 пиридина. Раствору дают постоять 15 часов при комнатной температуре в атмосфере азота и затем вводят реакционную смесь, перемешивая при этом настолько интенсивно, насколько можно (вибросмеситель) в смесь, состоящую из 300 граммов льда, 97 6 мл концентрированной соляной кислоты, 500 мл эфира и 900 мл хлористого метилена. Образовавшийся органический слой отделяют и водный остаток снова исчерпывающе экстрагируют встряхиванием с смесь 50 см3 эфира и 100 см3 хлористого метилена. Объединенные экстракты хлористого метилена и эфира промывают дважды, каждый раз по 50 см3 воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении. -эфир составляет 20 3 грамма. 1) , , 90 15 , ( ) 300 , 97 6 , 500 900 50 100 , 50 , 21-- 20 3 . 16.1 Грамм полученного 21-полуэфира растворяют в 75 мл метанола и к раствору добавляют при охлаждении 29700 мл метанола. 16.1 21-- 75 , , 297 00 . 0,1 -раствора гидроксида натрия. После выпаривания метанола при пониженном давлении слегка мутный водный остаток фильтруют через фильтр Зейтца и прозрачный нейтрально реагирующий фильтрат подвергают лио815, 9 досуха, подвергая его значительному пониженному давлению и максимальному давлению. температура бани 35°С. Маслянистый остаток кристаллизуется при растирании с петролейным эфиром. Кристаллы ангидрида -метил--фенилуреидоянтарной кислоты, полученные после отсасывания и сушки, плавятся при 132°С. 0 1 - , lyo815, 9 35 ----- , 132 . ПРИМЕР 5. 5. Натриевая соль 21-полуэфира прегнандиона (3:20) ола (21) Н/карбометоксиаспарагиновой кислоты (21). 21-- ( 3:20) ( 21) / - ( 21). 3.85 Грамм ангидрида -карбометокси-аспарагиновой кислоты, полученного по описанию, приведенному в примере 1, и 4,9 грамма прегнан-дион-(3:20)-ол-(21) растворяют в 49 мл пиридина и раствор Полученную смесь оставляют стоять в течение 19 часов при комнатной температуре, исключая влагу. Затем реакционную смесь вводят при перемешивании в смесь, состоящую из 53 по 1 см3. 3.85 -- , 1, 4 9 --( 3: 20)--( 21) 49 19 , , , 53 1 . концентрированной соляной кислоты и 200 г льда. После выдерживания в течение некоторого времени выпавший осадок, выделившийся в хлопья, отсасывают и остаток на фильтре промывают один раз небольшим количеством воды. Затем остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида и раствор хлористого метилена дважды промывают довольно небольшим количеством воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении. 200 , 100 , . Выход 21-полуэфира составляет 7,04 грамма. 21-- 7 04 . 7.00 Грамм полученного 21-полуэфира растворяют в 150 см3 метанола и полученный раствор смешивают при перемешивании с 138 см3 0,1 -раствора гидроксида натрия. 7.00 21-- 150 , , 138 0 1 - . После выпаривания метанола при пониженном давлении и максимальной температуре бани 27°С реакционную смесь фильтруют через фильтр Зейтца, в результате чего ранее возникшая легкая мутность исчезает. Полностью прозрачный фильтрат, имеющий значение рН 6,8-70, лиофилизируют как как можно скорее Выход натриевой соли 21-полуэфира прегнан-диона (3:20) ола (21) N1-карбометоксиаспарагиновой кислоты-(21), относительно используемого 21-полуэфира , является количественным. При комнатной температуре можно приготовить раствор соли в воде крепостью более 60 %. Вещество разлагается при температуре выше 95 с выделением газа. 27 , , 6.8-7 0 21-- - ( 3: 20) ( 21) N1-- -( 21), 21-- , 60 % 95 . ПРИМЕР 6. 6. Натриевая соль 21-полуэфира А,4прегнадиентриона (3:11:20) диола (17 а:21) Н/карбометоксиаспарагиновой кислоты-(21). 21-- , 4pregnadiene ( 3:11: 20) ( 17 : 21) / -( 21). 1
Грамм А,4-прегнадиен-трион-(3:11: , 4---( 3: 11: 20)-диол-(17 а:21) и 0,86 г ангидрида -карбометоксиаспарагиновой кислоты растворяют при перемешивании в 6,5 см3 пиридина в атмосфере азота. После выдерживания в течение 21 часа при комнатной температуре и в в атмосфере азота реакционную смесь вносят при перемешивании с помощью вибромешалка в смесь, состоящую из 20 г льда, 6,97 мл концентрированной соляной кислоты, 35 мл эфира и 65 мл метиленхлорида и раствор энергично центрифугируют еще 10 минут с помощью вибромешалка. Затем органический слой отделяют и дважды промывают, каждый раз по 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при комнатной температуре и пониженном давлении. Выход 21-полуэфир, медленно разлагающийся при температуре выше 170 С с выделением газа, составляет 1,39 грамма. 20)--( 17 :21) 0 86 -- , , 6 5 21 , , , 20 , 6.97 , 35 65 10 70 , 20 , 21--, 170 75 , 1 39 . 1.39 Грамм полученного 21-полуэфира растворяют в 20 мл метанола и смешивают, хорошо перемешивая, с 26,9 см3 0,10 раствора гидроксида натрия. После выпаривания метанола при пониженном давлении все еще слегка мутный водный остаток превращается в фильтруют через фильтр Зейтца и прозрачный фильтрат лиофилизируют. 1,45 г натриевого раствора 21-полуэфира А 14, 85 прегнадиен-трион-(3:11:20)-диола (17 :21)-. Получают /3-карбометоксиаспарагиновую кислоту-(21). 1.39 21-- 20 , , 26 9 0 10 80 , 1 45 21-- 14 85 --( 3: 11: 20)- ( 17 :21)-/3-- -( 21) . Миллиграммы полученной соли растворяются при комнатной температуре в 0,1 мл воды. Значение раствора при 90 равно 5,5. 0 1 90 5 5. ПРИМЕР 7. 7. Натриевая соль 21-полуэфира 14прегнадиендиона (3:20) триола 11,3:17:21), карбометокси 95 аспарагиновой кислоты-(21). 21-- 14pregnadiene ( 3: 20) 11,3: 17:21) , 95 -( 21). 4 Грамм ,-прегнадиен-дион-(3:20)триол-(118:17 :21) и 3,43 грамма ангидрида Nкарбометоксиаспарагиновой кислоты растворяют при перемешивании в 26 см3 пиридина 100 в атмосфере азота. раствору выдерживают 21 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем раствор пиридина вводят в центрифугируемую с помощью вибромешалка 105 смесь, состоящую из 27,8 мл концентрированной соляной кислоты, 80 г льда. 140 см3 эфира и 260 см3 хлористого метилена. После интенсивного центрифугирования в течение 15 мин органический слой отделяют, дважды промывают, каждый раз по 30 см3 воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха при пониженном давлении. 4 ,---( 3:20)-( 118: 17 :21) 3 43 - , 26 100 21 105 27 8 , 80 , 140 260 15 110 , , 30 , . 5,75 граммов полученного 21-полуэфира растворяют в 60 см3 метанола и смешивают с 115 раствором. 110 см3 0,1 н-раствора гидроксида натрия. После выпаривания метанола при пониженном давлении и комнатной температуре слегка мутный водный остаток фильтруют через фильтр Зейтца и прозрачный фильтрат 120 лиофилизируют. 5 75 21-- 60 115 110 0 1 - , , 120 5 79 21-- ,4pregnadiene ( 3:20) ( 11/3: 17,21) Получают /3-карбометоксиаспарагиновую кислоту-(21), которая медленно разлагается при температуре выше 185°С с выделением газа. 17,21) /3 -( 21) 125 185 . Миллиграммы полученной соли растворяются при комнатной температуре в 0,1 мл воды. Значение раствора составляет 6,3. 0 1 6 3. 4815,809 атомы углерода, бензильный радикал или фенильный радикал и их соли с органическим или неорганическим основанием. 4815,809 , , . 2
Эфиры соединений ряда прегнана, прегнена и прегнадиена, содержащие в 21-м положении группу общей формулы. ПРИМЕР 8. , 21- 8. Калийная соль 21-полуэфира А 4прегнен диона (3:20) триола ( 11/,: 21-- 4pregnene ( 3:20) ( 11/,: 17 а:21) Н/3 карбометоксиаспарагиновая кислота-(21). 17 :21) /3 -( 21). 1.068 Грамм 21-полуэфира А 4прегнен диона (3:20) триола (11,3:17 а: 1.068 21-- 4pregnene ( 3:20) ( 11,3: 17 : 21)-карбометоксиаспарагиновая кислота-(21), полученная по описанию, приведенному в 21)-- -( 21) Пример 3: растворяют в 20 мл метанола и раствор смешивают с 19,95 см3 0,1 -раствора гидроксида калия. После выпаривания метанола при пониженном давлении и комнатной температуре слегка мутный водный остаток фильтруют через фильтр Зейтца и прозрачный фильтрат лиофилизируют. Выход калиевой соли 21-полуэфира А 4-прегнен-дион(3:20) триола (11/3,:17 :21) 6 карбометоксиаспарагиновой кислоты-( 21 ) является количественным. 3, 20 19 95 0.1 - 21-- 4--( 3:20) ( 11/3,: 17 : 21) 6 - -( 21) . Температура плавления: около 180 С с разложением (аппарат Кофлера) 0,5 г соли растворяется при комнатной температуре в 0,6 см3. : 180 ( ) 0 5 0 6 . воды. Значение 10%-ного раствора составляет 6 4-6 6. 10 % 6 4-6 6. ПРИМЕР 9. 9. Триэтиламиновая соль 21-полуэфира А 4прегнендиона (3:20) триола (11/3: 21-- 4pregnene ( 3:20) ( 11/3: 17 а: 21) А карбометоксиаспарагиновая кислота-(21). 17 : 21) -( 21). 1.122 Грамм 21-полуэфира А-4прегнен-диона (3:20) триола (11 : 17 : 1.122 21-- 4pregnene ( 3:20) ( 11 : 17 : 21) Н /3 карбометоксиаспарагиновую кислоту (21), полученную по описанию, приведенному в примере 3, растворяют в 15 мл метанола и раствор смешивают с 21 0 см 3 0 1 -метанольного раствора триэтиламина. 21) /3 ( 21), 3, 15 21 0 0 1 - . После добавления 50 мл воды метанол выпаривают при пониженном давлении. Слегка мутный водный раствор фильтруют через фильтр Зейтца и прозрачный фильтрат лиофилизируют. Выход соли триэтиламина является количественным. Температура плавления: 50 , : Соль спекается при температуре около 150°С и разлагается при 167°С (аппарат Кофлера) 0,5 г соли растворяется при 20°С в 0,6 мл воды. Значение 10%-ного водного раствора составляет 5,3-5. 5. 150 , 167 ( ) 0 5 20 0 6 10 % 5 3-5 5.
, ."> . . .
: 506
: 2024-04-12 12:00:37
: GB815809A-">
: :

815810-- = "/"; . , . . , . . , . , , . .



. :
:
УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ GB815810A
[]
ПАТЕНТНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Изобретатели: ПИТЕР ДЖОЙЗЕФ ВЕРМОНТ ИДЖАМ/ , АЛАН МАЙКЛ ДОМИНИ и РОНАИД ЭДВАРД П. 815,810 Дата подачи заявки Полная спецификация: 28 июня 1957 г. : / , , 815,810 : 28, 1957. Дата подачи заявки: 23 августа 1956 г. : 23, 1956. Полная спецификация опубликована: 1 июля 1959 г. : 1, 1959. № 25776/56. 25776/56. Индекс при приемке: -Класс 2(6), Р 2 (А:Дл Б:К 7), Р 2 Т 2 (Б:Х), Р 7 (А: Дл Б:К 2), Р 7 Т 2 ( Б: :- 2 ( 6), 2 (: : 7), 2 2 (: ), 7 (: : 2), 7 2 (: ИКС); и 91, Ф( 1:2). ); 91, ( 1: 2). Международная классификация: 8 . : 8 . ПОЛНАЯ СПЕЦИФИКАЦИЯ Мы, , корпорация, должным образом организованная и действующая в соответствии с законодательством штата Делавэр, Соединенные Штаты Америки, Элизабет, Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки. Америка, настоящим заяви об этом изобретении, на которое мы молимся, чтобы нам был предоставлен патент; а метод, с помощью которого это должно быть выполнено, должен быть подробно описан в следующем утверждении: ' ' ' , ' , , : , , , , , ; , ' : - Настоящее изобретение относится к способу взаимодействия сульфида фосфора с углеводородом в присутствии пластификатора. . Уменьшение отложений углерода и шлама в двигателе внутреннего сгорания путем добавления моющих присадок к смазочному маслу является общепринятой процедурой. Эти моющие присадки особенно полезны в смазочных материалах, которые используются для улучшения работы двигателей внутреннего сгорания путем предотвращения или замедления коррозии поршневых колец. прилипание, износ цилиндров, образование нагара и лака. Один класс моющих присадок может быть получен реакцией некоторых углеводородов и сульфида фосфора. Реакцию углеводорода и сульфида фосфора часто называют фосфосульфуризацией. , , , , . Было обнаружено, и это открытие послужило толчком к исследованию, основанному на настоящем изобретении, что полезные моющие средства могут быть получены фосфорсульфированием эластомерных олефиновых углеводородных полимеров и деполимеризованных эластомерных олефиновых углеводородных полимеров, но когда средняя молекулярная масса этих полимеров превышала 10000, это было затруднительно. Во многих случаях невозможно тщательно перемешать реагенты при желаемых условиях реакции. В целом было обнаружено, что во время фосфоросульфуризации происходит значительное временное увеличение вязкости. , , 10,000 , , . Было исследовано использование разбавителя, то есть пластификатора, и было обнаружено, и это открытие составляет основу настоящего изобретения, что смесь эластомерных олефиновых углеводородных полимеров со средней молекулярной массой с количеством, превышающим 10 000, можно успешно фосфосульфировать в присутствии пластификатора, состоящего из углеводородов со средней молекулярной массой ниже 350. Продукты можно использовать в качестве моющих добавок или их предшественников. Функция углеводородов с молекулярной массой ниже 350 заключалась не просто в роли разбавителя и пластификатора. ,, , , 3 6 , , ' 10,000 350 , ' 350 . Способ по настоящему изобретению включает взаимодействие сульфида фосфора со смесью большей части эластомерного олефинового углеводородного полимера или деполимеризованного эластомерного олефинового углеводородного полимера, каждый из которых имеет среднюю молекулярную массу по Штаудингеру выше 10000 и небольшую долю пластификатора. состоящие из гидроакаронов со средней молекулярной массой менее 350. , , , , 10,000 350. Способ настоящего изобретения может быть осуществлен путем добавления сульфида фосфора к смеси полимера и пластификатора, т.е. углеводородов со средней молекулярной массой ниже 350, и смешивания при повышенной температуре. Подходящая температура реакции составляет от 150 до 250°С. и предпочтительная температура составляет от 1180 до 230°С. , 350, ' 150 250 1180 ' 230 . Предпочтительное время реакции составляет: от 5 до 10 часов. Предпочтительно, чтобы количество сульфида фосфора составляло менее 17% и предпочтительно от 8 до 15 мас.% в расчете на общую реакционную смесь. Реакцию можно проводить в отсутствие кислорода за счет инертного газа, такого как азот. Подходящим аппаратом для реакции является нагретый стационарный стальной или эмалированный сосуд, снабженный эффективной мешалкой, обратным конусом 4 ,_ 4. (?- более плотный, предусмотрена азотная подушка и шнековая подача для добавления сульфида фосфора. : , 5 '10 17 %' 8 15 % , - , "' 4 ,_ 4 (?- , , - . Желательно поднять температуру углеводородной смеси до 150-200°С. 150 200 . до добавления сульфида фосфора. . Сульфид фосфора, который может быть использован, включает 2 , 2 , 4 , 457 или другой сульфид фосфора и предпочтительно представляет собой пентасульфид фосфора ( 2 ). Могут также быть смеси двух или более сульфидов фосфора. Используемый здесь термин «сульфид фосфора» может включать такие смеси. Сульфид фосфора может быть образован на месте путем добавления фосфора и серы к полимеру и/или пластификатору. , 2 , 2 , 4 , 457,, ( 2 ,) , , / . Далее будут описаны углеводородные полимеры со средней молекулярной массой выше 10000, входящие в объем настоящего изобретения. 10,000 . Эластомерные олефиновые углеводородные полимеры могут быть получены из олефинов и смесей олефинов, предпочтительно содержащих менее 10 атомов углерода. Предпочтительные полимеры имеют диапазон средней молекулярной массы от 10000 до 20000 и могут быть получены путем получения полимеров в этом диапазоне средней молекулярной массы или путем деполимеризации. углеводородные полимеры с более высокой средней молекулярной массой до желаемой средней молекулярной массы. По существу насыщенные полимеры, полученные в результате полимеризации до , моноолефинов, т.е. 10 10,000 20,000 , , -, . изобутен может быть с успехом использован в данном изобретении. Эти полимеры изобутена часто называют полибутенами. , . Сополимеры, полученные в результате сополимеризации с моноолефинами 7 с содержанием 4 до диолефинов менее %, являются предпочтительными и особенно предпочтительными, когда полученный таким образом сополимер деполимеризуется с получением сополимера со средней молекулярной массой в диапазоне от 10000 до 20000 и предпочтительно от 11000 до 15000. Особенно предпочтительный сополимер получают деполимеризацией сополимера изобутена и от 1 до 3 мас.% изопрена. , 7 - % 4 , 10,000 20,000 ' 11,000 15,000 ,1 3 % . Подходящим методом деполимеризации полимеров, например бутилкаучука, является пластификация полимера при повышенной температуре (150°С) с использованием небольшой доли подходящего катализатора; например, из 0 2 0 51 % меркаптдоэнцтиазола. , , ( 150 ) ; , 0 2 0 51 % . Средняя молекулярная масса углеводородного пластификатора составляет менее 350 и предпочтительно выше 100. Пластификатор составляет незначительную долю реакционной смеси, и предпочтительны концентрации от 10 до 40 мас.% в расчете на общую реакционную смесь. Пластификатор может представлять собой насыщенный углеводород, такой как Техническое белое масло или светлое сырье, или нефтяной дистиллят, имеющий температуру кипения в диапазоне от 200 до 4000°С, например, фракция газойля или дизельного топлива. Дизельная фракция, имеющая температуру кипения в пределах от 262 до 348°С, пригодна для использования в качестве пластификатора. 350 100 10 40 % ' 200 4000 , 262 348 . Предпочтительны пластификаторы, содержащие некоторое количество ненасыщенных углеводородов. Использование полимерных остатков в качестве пластификатора особенно предпочтительно. Термин «полимерные остатки» относится к материалу, недостаточно летучему для использования в бензине, полученному при приготовлении исходной смеси для бензина путем полимеризации углеводородов 2 . при наличии никеля; Катализатор на основе фосфорной кислоты. Предпочтительные полимерные остатки имеют температуру кипения в диапазоне от 200 до 270°С и/или среднюю молекулярную массу в диапазоне от 170 до 340. , , , 2 ; 200 270 / ' 170 340. Можно использовать остатки от повторной переработки смеси полимерного бензина (), типичные данные контроля показаны в Таблице . ( ) . ТАБЛИЦА Дата контроля на Полимерные кубы Дистилляционная зольность, мас. % 0 04 217 . , % 0 04 217 . Сера, мас. % Ноль 10 % 224 Фосфор, мас. % 0 012 50 % 229 5 Бром № 23 6 90 % 248 Удельный вес при 60 0 8195 267 Средняя молекулярная масса 202 Остаток 1 % Вязкость в cнаб. 146 1 7 Извлечение 99 % Определяется криоскопически. , % 10 % 224 , % 0 012 50 % 229 5 23 6 90 % 248 60 0 8195 267 202 1 % 146 1 7 99 % . 815,810 ПРИМЕР 815,810 В Таблице показана способность к суспендированию осадка продукта, полученного фосфосульфурированием деполимеризованного бутилкаучука и полимерного кубового остатка. продукт, полученный способом данного изобретения. , . Использование пентасульфида фосфора может быть увеличено путем добавления к реагентам алифатического спирта или его смесей, содержащих более 8 атомов углерода. 8 . Предпочтительные спирты содержат менее 20 атомов углерода, такие как лауриловый, миристиловый, пальмитиловый и стеариловый спирты. От 0,2 до 2% дипатового спирта можно добавлять к полимеру и пластификатору перед добавлением сульфида фосфора. 20 , , 0 2 2 % . ТАБЛИЦА мас.% 255 Обработки Обработа