09_31_00

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

В настоящее время доминирует точка зрения, что атеросклероз развивается в ответ на повреждение эндотелия различными факторами: гиперлипидемией (гиперхолестеринемией) и дислипидемией (имеет значение не только повышение содержания ЛПНП, но и увеличение их соотношения с ЛПВП), частыми стрессами, гемодинамическим воздействием (артериальная гипертензия, турбулентное движение крови, частые спазмы, парезы сосудов и др.), иммунными механизмами, токсинами, инфекционными агентами и т.д. Развивается повышение сосудистой проницаемости, приводящее к проникновению в интиму липопротеидов плазмы, адгезии к поврежденному эндотелию тромбоцитов и моноцитов. Часть последних во внутренней оболочке артерий трансформируется в макрофаги

и(затем) в пенистые (ксантомные) клетки за счет накопления липидов. Этому способствует и то, что поврежденные эндотелиоциты экспрессируют адгезивные молекулы (ICAM-1, VCAM-1, LFA-1). Выделяющиеся цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей, макрофагальный колониестимулирующий фактор, тромбоцитарный фактор роста и др.) обусловливают хемотаксис и клеточную пролиферацию, а затем новообразование капилляров в атеросклеротической бляшке. Кроме того, они влияют также на пролиферацию

иактивацию гладкомышечных клеток артериальной стенки, которые начинают синтезировать протеогликаны, коллаген, эластин (компоненты внеклеточного матрикса), поглощать и накапливать в цитоплазме липопротеиды, превращаясь наряду с макрофагами в пенистые клетки. Нарушение целостности эндотелиальных клеток способствует образованию пристеночных тромбов, играющих определенную роль в атерогенезе. Активируются скэвенджер-рецеп- торы макрофагальной системы, что приводит к нерегулируемому поступлению липопротеидов в сосудистую стенку и их накоплению вследствие несостоятельности поврежденных систем выведения холестерина. Следует отметить, что увеличению содержания ЛПНП в интиме способствует и появление модифицированных ЛПНП (например, гликозилированных, как при сахарном диабете), усиленно захватывающихся эндотелиальными клетками и макрофагами. ЛПНП могут подвергаться модификации не только в сыворотке крови, но и в самой интиме под воздействием процессов перекисного окисления липидов, гликозилирования, соединения с протеогликанами и т.д.

Существуют различные теории атеросклероза. Так, инфильтрационная теория Н.Н.Аничкова указывает на значение гиперхолестеринемии и гиперлипидемии, как на ключевой момент в развитии

34

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

этого заболевания. Нервно-метаболическая теория А.Л.Мясникова основную роль в развитии заболевания отводит повторяющимся стрессовым ситуациям, вызывающим психо-эмоциональное перенапряжение, которое приводит к расстройству нейроэндокринной регуляции жиро-белкового обмена и вазомоторным нарушениям. Возникающая гиперлипидемия в сочетании с гиперкатехоламинемией и вазомоторными реакциями обусловливают повреждение эндотелия интимы сосудов. Иммунологическая теория А.Н.Климова

иВ.А.Нагорнева рассматривает атеросклероз как иммунное воспаление. Доказательством этого являются характерные изменения иммунной системы, фиксация в сосудистой стенке иммуноглобулинов, аутоиммунных комплексов, иммунокомпетентных клеток, а также прогрессирование заболевания при использовании иммунодепрессантов, например, в случаях трансплантации органов. Согласно рецепторной теории Гольдштейна и Брауна в основе заболевания лежит качественный и количественный дефект специфических липопротеидных рецепторов, что приводит к замедлению выведения ЛПНП из сыворотки крови, гиперлипидемии, дислипопротеидемии. Кроме того, активизируется скэвенджер-захват ЛПНП, что ведет к нерегулируемому их накоплению в интиме. Эта теория также хорошо объясняет причины развития наследственно обусловленных форм атеросклероза, что важно для понимания определенных особенностей вторичных и алиментарной гиперлипидемий. Тромбогенная теория Дж.Б.Дьюгеда, прототипом которой является инкрустационная теория К.Рокитанского, в какой-то степени раскрывает причины образования атеросклеротических бляшек из плоских пристеночных тромбов с последующей их организацией в аорте и других артериях. Вирусная теория заболевания объясняет деструкцию эндотелиоцитов воздействием герпетической, цитомегаловирусной инфекции

инаходит свое подтверждение, главным образом, в эксперименте. Очевидно, что все эти механизмы, приводящие к повреждению эндотелия, его слущиванию и повышению проницаемости интимы артерий, а также к нарушениям жиро-белкового обмена в том или ином сочетании имеют место в многофакторном патогенезе атеросклероза (схема 14.1).

При заболевании, главным образом, поражаются артерии эластического и мышечно-эластического типов, тогда как артерии мышечного типа страдают значительно реже и, как правило, в тяжелых, генерализованных случаях атеросклероза. Атерогенез включает в себя три стадии: жировые полоски, атероматозные бляшки и осложненные поражения.

35

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Cхема 14.1. Патогенез атеросклероза

Сокращения: ICAM-1 — межклеточные адгезивные молекулы — 1;

VCAM-1 — клеточные адгезивные молекулы — 1;

LFA-1 — функционально-ассоциированный антиген лимфоцитов — 1; ИЛ-1 — интерлейкины; ФНО — фактор некроза опухоли;

ЛННП, ЛПОНП — липопротеиды низкой и очень низкой плотности

Жировые пятна и полоски (липоидоз) макроскопически проявляются участками желтоватого или серо-желтого цвета, образующими небольшие (обычно до 1 см в продольном размере) очаги, хорошо контрастируемые на фоне интимы, но не возвышающиеся над ее поверхностью. При микроскопическом исследовании эти образования состоят из пенистых (ксантомных) клеток, содержащих большое количество липидов и окрашиваемых суданом III в желтый цвет. Эта стадия является обратимой, однако может перейти в следующую.

Атероматозные (фиброзные) бляшки представляют собой белые или белесовато-желтые хаотично расположенные плотные образования до 1,5 см диаметром, выступающие над поверхностью интимы. Особенно часто бляшки располагаются в области разветвления и изгибов артерий, где отмечаются наибольшие гемодинамические нагрузки. На разрезе бляшка состоит из фиброзной покрышки, под которой находится небольшое количество желтоватого содержимого

36

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

(липосклеротическая бляшка). Однако в ряде случаев центральный отдел крупных бляшек представлен кашицеобразными или атероматозными (от греч. athere — кашица) массами (собственно атероматозные бляшки). При микроскопическом исследовании бляшка состоит из трех компонентов: клеточного, волокнистого и липидного. Клетки, локализованные по периферии бляшки, представлены миоцитами, макрофагами, Т-лимфоцитами и отдельными лейкоцитами в области покрышки. Волокнистый компонент состоит из внеклеточного матрикса соединительной ткани — коллагеновых, эластических волокон и протеогликанов. Третий компонент состоит из внутри- (пенистые клетки) и, прежде всего, внеклеточных скоплений липидов. Последние занимают весь центральный отдел бляшки, представляющий собой в случаях атероматоза некротизированный детрит, состоящий из липидов, кристаллов холестерина, плазменных белков, разрушенных клеток и, в ряде случаев, базофильных масс извести (возникающих вследствие дистрофического обызвествления). Кроме того, по периферии бляшки отмечается образование сосудов, способствующих благодаря поступлению липопротеидов и плазменных белков росту бляшки. Располагаясь в артериях мышечно-эластического типа (например, в венечных артериях сердца), атеросклеротическая бляшка приводит не только к атрофии и склерозу мышечной оболочки сосуда, но и к сужению сосудистого просвета, ишемическим изменениям тканей соответствующего органа (как острым, так и хроническим).

Осложненные поражения отражают дальнейшие структурные изменения атеросклеротических бляшек, проявляющиеся их изъязвлением и разрывом сосудистой стенки. Атероматозные язвы возникают вследствие распада содержимого бляшек и их фиброзных покрышек. При этом возможно образование пристеночных или обтурирующих тромбов с последующим развитием тромбоэмболии и тканевой эмболии атероматозными массами (атероэмболия). При разрыве стенки артерии или разрушении новообразованных в бляшке сосудов происходит кровоизлияние по типу интрамуральной, расслаивающей гематомы, высока вероятность формирования атеросклеротической аневризмы сосуда.

Как видно, при макроскопическом осмотре не всегда можно точно сказать, о какой стадии атеросклероза идет речь. Поэтому на основании более тонких морфологических методов выделяют следующие морфогенетические стадии заболевания: липоидоз (соответствующиий стадии жировых пятен и полос), липосклероз, атероматоз (отражающие стадию фиброзных бляшек), изъязвление и атерокальциноз.

37

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ММА им. И.М. Сеченова

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

Исследователи, занимающиеся механизмами развития атеросклероза, выделяют еще одну, самую раннюю его стадию — долипидную, названную так вследствие невыявления жиров рутинными тинкториальными методиками (например, при окраске суданом III). Однако электронномикроскопически и иммуногистохимически уже в эту стадию определяют наличие пиноцитозных пузырьков в цитоплазме эндотелиоцитов, скопления в интиме липидов, плазменных белков, небольшого количества фибриногена, что говорит о повышенной сосудистой проницаемости и нарушении целостности эндотелия. Кроме того, в стенке артерий наблюдается пролиферация макрофагальных и гладкомышечных клеток.

В зависимости от преимущественной локализации сосудистых изменений выделяют 6 клинико-морфологических форм заболевания.

1. А т е р о с к л е р о з а о р т ы . Встречается наиболее часто, особенно в брюшном отделе аорты, где, как правило, возникают наиболее выраженные изменения (изъязвление фиброзных бляшек, пристеночные тромбы, кальциноз). В связи с этим у больных может развиться гангрена кишечника, нижних конечностей, инфаркты почек, цилиндрическая, мешковидная или грыжевидная аневризма аорты с ее возможным разрывом.

2. А т е р о с к л е р о з в е н е ч н ы х а р т е р и й с е р д ц а является по существу ишемической болезнью сердца.

3. А т е р о с к л е р о з а р т е р и й г о л о в н о г о м о з г а приводит к атрофии коры (старческая деменция) или к ишемическим инфарктам. В последнем случае определяются суживающие просвет фиброзные бляшки артерий основания мозга, на разрезе которого виден очаг серого размягчения, проявляющийся неправильной формы с четкими границами фокусом из кашицеобразных сероватых масс.

4. А т е р о с к л е р о з а р т е р и й н и ж н и х к о н е ч н о с т е й . Как правило, изменения наиболее выражены в бедренных артериях, часто односторонние. В пораженной конечности (конечностях) отмечают атрофию, склероз тканей, перемежающуюся хромоту, возможно развитие гангрены.

5. А т е р о с к л е р о з м е з е н т е р и а л ь н ы х а р т е р и й может привести в гангрене кишки, ишемическому колиту.

6. А т е р о с к л е р о з п о ч е ч н ы х а р т е р и й наиболее часто поражает одну из почек, что приводит в результате развивающейся ишемии к вазоренальной гипертензии. В ткани почки возможны инфаркты (с последующей их организацией) или клиновидные участки атрофии. Формируется крупнобугристая, немного умень-

38

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

шенная в размерах почка с множественными треугольными на разрезе рубцовыми втяжениями, что получило название атеросклеротического нефросклероза (атеросклеротически сморщенная почка).

Атеросклеротическое поражение брюшного отдела, бифуркации аорты, подвздошных и бедренных артерий может вызвать синдром Лериша, проявляющийся нарастающей ишемией нижних конечностей вплоть до развития гангрены.

Врезультате выраженного атеросклеротического поражения дуги и грудного отдела в отдельных случаях может развиться синдром дуги аорты. Из-за стенозирования устьев ветвей аорты множественными фиброзными бляшками с изъязвлением, кальцинозом, частыми пристеночными тромбами у больных наблюдается ослабление и даже отсутствие пульса на лучевой артерии, ишемия головного мозга с соответствующей симптоматикой, нарушения зрения вплоть до слепоты. Вследствие сдавления пищевода затрудняется глотание, а возвратного нерва — развивается охриплость голоса.

Влюбом случае длительное стенозирование просвета сосуда приводит к хроническому недостатку кровоснабжения соответствующего органа, что вызывает дистрофические, атрофические изменения паренхимы, диффузное разрастание фиброзной стромы (например, диффузный мелкоочаговый кардиосклероз). При острой обтурации просвета артерии, что возможно при тромбозе, тромбоэмболии, кровоизлиянии в бляшку, развивается ишемия и некроз тканей (инфаркт, гангрена).

При атеросклерозе смерть наступает в результате ишемической болезни сердца, ишемического (реже геморрагического) инфаркта головного мозга, гангрены кишечника или нижних конечностей, разрыва аневризмы аорты.

Артериальная гипертензия — устойчивое повышение артериального давления. Это патологическое состояние может быть первичным идиопатическим (гипертоническая болезнь) или вторичным (симптоматические гипертензии).

Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония) — хроническое заболевание, основным проявлением которого является повышение артериального давления. Как правило, наблюдается небольшая, медленно растущая гипертензия (доброкачественное течение заболевания). В ряде случаев возможен быстрый и значительный подъем артериального давления (гипертонический криз), частое повторение которого приводит в течение 1—2 лет к гибели больного (злокачественное течение).

39

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

В 5—10% наблюдений артериальная гипертония развивается вторично. Это наблюдается при поражениях почек (ренальная гипертензия), атеросклеротическом стенозе почечных артерий (вазоренальная гипертензия), эндокринных заболеваниях (феохромоцитома, карциноидный синдром, болезнь Грейвса и т.д.), врожденных и приобретенных сужениях крупных артерий (например, при коарктации аорты) и др. Однако во всех этих случаях симптоматической гипертонии повышение артериального давления является осложнением, а не основным проявлением болезни.

Гипертоническая болезнь отмечается у 20—25% населения Земли. Мужчины болеют несколько чаще женщин, горожане в 4—6 раз чаще, чем жители сельской местности. Представители негроидной расы (особенно мужчины) заболевают примерно в 2 раза чаще белых и имеют худший прогноз, так как у них часто имеет место злокачественный вариант болезни. Отмечается выраженное увеличение заболеваемости с возрастом, причем к 55—60 годам показатели артериального давления обычно стабилизируются. Следует отметить, что в случаях развития гипертонической болезни у молодых людей (обычно у мужчин) заболевание часто приобретает тяжелый, быстро прогрессирующий характер.

Факторами риска эссенциальной гипертонии являются:

•генетические факторы, к которым относят наследуемые нарушения выделения почками натрия, повреждения натри- ево-калиевого транспорта в миоцитах артериол, изменения генов ренин-ангиотензиновой системы;

•избыточное потребление поваренной соли, часто сочетающиеся с генетической предрасположенностью к гипертонической болезни. Кроме того, увеличение содержания ионов натрия в организме приводит к дисбалансу ионов К+, Ca++, Mg++ и др.;

•психо-эмоциональное перенапряжение.

Кроме того, определенную роль играют курение, злоупотребление алкоголем, повышенная масса тела, гиподинамия, профессиональная вредность (вибрация, электромагнитное поле, постоянный шум и др.). Так, ожирение практически постоянно сопровождается увеличением содержания норадреналина, адреналина и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

В основе повышения артериального давления лежит нарушение между объемом циркулирующей крови и общим артериолярным сопротивлением. Это может быть связано с повышением минутного объема сердца, зависящего от снижения экскреции почками ионов

40

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

натрия, особенно значительным при любой артериальной гипертензии. При этом определенное значение имеет психо-эмоциональное перенапряжение, нарушение функционирования барорецепторов, снижение предсердного натрийуретического пептида. Развивающаяся задержка воды ведет к увеличению объема циркулирующей крови (теория первичного повышения минутного объема сердца). Гиперволемия вызывает повышение тонуса сосудов, большую восприимчивость к воздействию вазопрессорных гормонов и, наоборот, понижает чувствительность к вазодепрессорным веществам. При этом растет и периферическое сосудистое сопротивление, что

иобусловливает рост артериального давления. Первоначально это может компенсировать возникшие нарушения за счет усиления кровотока, но в последующем вызывает значительные необратимые изменения артериол и запускает своеобразный порочный круг растущей гипертензии.

Теория вазоконстрикции объясняет развитие гипертензии длительным спазмом артериол вследствие воздействия поведенческих нейрогенных факторов, влияния вазоконстрикторов (прежде всего ренина, ангиотензина, эндотелина, катехоламинов), повышенной чувствительности гладкомышечных клеток артериол к сокращению. Последнее может быть обусловлено генетическими (геномными) дефектами функционирования мембранных натриевого и кальциевого насосов, что ведет к накоплению Na+ и Ca++ в цитоплазме клеток и само по себе вызывает сокращение миоцитов и вазопрессорный эффект (мембранная теория Постнова Ю.В. и Орлова С.Н.). Самым сильным вазоконстриктором является эндотелин. Стимуляция его синтеза осуществляется трансформирующим фактором роста, секретируемого тромбоцитами и клетками иммунной системы. Рецепторы к эндотелину имеются в сердце, сосудах, мезангиуме почек, надпочечниках и др. Однако наибольшей чувствительностью к кальцийзависимому действию эндотелина обладают почечные артерии. В регуляции артериального давления большое значение придают также вазодилататорам. Например, установлено, что снижение активности

иконцентрации оксида азота, секретируемого эндотелиоцитами, предрасполагает к артериальной гипертензии. Фермент синтетаза оксида азота, определяющий эффективность его действия, проявляет свою активность только в присутствии комплекса Са++—кальмоду- лин, прямо коррелируя с концентрацией последнего.

Эти теории рассматриваются как дополняющие друг друга, тем более что все они придают большое значение почечному фактору. Почки являются одним из основных регуляторов артериального

41

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

давления вследствие выделения не только сосудосуживающих, но и вазодилататорных веществ (в частности калликреин-кининовой системы, простагландинов, оксида азота) (схема 14.2).

Изменения, развивающиеся при доброкачественном течении гипертонической болезни, зависят от стадии заболевания.

1. Д л я т р а н з и т о р н о й ( д о к л и н и ч е с к о й , ф у н к ц и о - н а л ь н о й ) с т а д и и характерны эпизодические небольшие подъемы артериального давления, проявляющиеся спазмом, плазматическим пропитыванием, гипертрофией гладкомышечных клеток и эластических структур артериол. При электронномикроскопическом исследовании отмечается сужение просвета артериол, плотное смыкание эндотелиоцитов, гофрированность и расщепление базальной мембраны интимы, разрыхление сосудистой стенки за счет плазматического пропитывания. При этом развивается компенсаторная гипертрофия стенки левого желудочка сердца. При гистологическом исследовании в миокарде отмечают увеличенные в размерах кардиомиоциты с гиперхромными ядрами, разрастание стромы.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Схема 14.2. Патогенез гипертонической болезни

42

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ММА им. И.М. Сеченова

КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ АНАТОМИИ. ЧАСТНЫЙ КУРС, ч. I. Под ред. акад. М.А. Пальцева

2. С т а д и я р а с п р о с т р а н е н н ы х с о с у д и с т ы х и з м е н е - н и й характеризуется стойкой артериальной гипертензией. При этом

врезультате длительного плазматического пропитывания развивается гиалиновый артериолосклероз во всех органах. Гиалиноз отмечается и в мелких артериях мышечного типа, что приводит к сужению их просвета. Длительная гипертензия приводит к повышению сосудистой проницаемости, повреждению клеточных мембран, усугубляет состояние ионных насосов клеток, способствует накоплению ионов Ca++ и Na+ в их цитоплазме, что, как было показано, имеет большое значение для повышения артериального давления. Кроме того, в ответ на продолжительную гемодинамическую нагрузку изменяются стенки аорты, крупных и средних артерий. В них наблюдается разрастание эластических волокон (гиперэластоз), а затем и фиброзной ткани, вытесняющей эластику (фиброэластоз). Все это обусловливает повреждение эндотелиоцитов и формирование атеросклероза, носящего более генерализованный и тяжелый характер по сравнению с нормотониками. При гипертонической болезни атеросклеротические бляшки циркулярно (концентрически) охватывают просвет сосуда в отличие от эксцентрического их расположения при “обычном” атеросклерозе. В сердце на этой стадии (учитывая значительные гемодинамические нагрузки, изменения интрамуральных артериол и венечных артерий) выявляется жировая дистрофия кардиомиоцитов, отражающая формирующуюся декомпенсацию (сердечную недостаточность). Макроскопически орган увеличен

вразмерах, прежде всего за счет утолщенной стенки левого желудочка, дряблой консистенции, с расширенными полостями (эксцентрическая, или миогенная, гипертрофия сердца). Миокард на разрезе приобретает желтовато-коричневый оттенок.

3.С т а д и я в т о р и ч н ы х о р г а н н ы х п о р а ж е н и й отличается грубыми нарушениями в пораженных органах, обусловленными значительными изменениями артериол и артерий. В большинстве случаев этот процесс развивается постепенно и проявляется прогрессирующей атрофией паренхимы и склерозом стромы органа. Однако изменения могут возникать быстро, в результате спазма, тромбоза сосуда, фибриноидного некроза сосудистой стенки (например, при гипертоническом кризе), что приводит к инфарктам, кровоизлияниям.

В связи с этим в гипертрофированном сердце наблюдают диффузный мелкоочаговый кардиосклероз и в ряде случаев — инфаркт миокарда.

В почках развивается доброкачественный (артериолосклеротический) нефросклероз, или первично-сморщенные почки. Органы при этом

43