09_10_16

ГЛАВА

16

РЕВМАТИЧЕСКИЕ

БОЛЕЗНИ

В.С. Пауков, А.Б. Пономарёв

Ревматические болезни — группа заболеваний, характеризующих ся системным поражением соединительной ткани и сосудов, обус ловленным иммунными нарушениями.

Общие признаки всей группы ревматических болезней:

•хронический инфекционный очаг;

•нарушения иммунного гомеостаза в виде реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов;

•системное поражение соединительной ткани;

•генерализованный васкулит;

•хроническое течение с обострениями.

Вгруппу ревматических болезней включают ревматизм, ревма тоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, СКВ, сис темную склеродермию, узелковый периартериит, дерматомиозит и синдром Шёгрена. Применительно к ревматоидному артриту, СКВ, системной склеродермии, узелковому периартерииту и дер матомиозиту применяют термин «диффузные болезни соедини тельной ткани».

Поражения соединительной ткани при этих заболеваниях зак лючаются в её системной прогрессирующей дезорганизации. Раз личают 4 последовательные фазы дезорганизации:

•мукоидное набухание;

•фибриноидные изменения;

•воспалительные клеточные реакции;

•склероз.

При полиорганности поражений клинико морфологические осо бенности каждой из ревматических болезней обусловлены пре имущественными изменениями того или иного органа.

Ревматизм

Ревматизм (болезнь Сокольского–Буйо; МКБ: I00–I02 Острая ревматическая лихорадка) характеризуется системной дезорга низацией соединительной ткани аутоиммунной природы с пре имущественным поражением ССС, развивающейся у людей, сен сибилизированных β гемолитическим стрептококком группы А. Острый ревматизм или ревматизм в активной фазе обозначают термином «острая ревматическая лихорадка».

470 ПАТОЛОГИЯ Глава 16

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Ревматизм регистрируется во всех странах мира, од нако заболеваемость в развивающихся государствах варьирует от 100 до 200 случаев в год на 100 000 насе ления, а в промышленно развитых странах не пре вышает 5 на 100 000 населения в год. В Российской Федерации заболеваемость составляет 3,02 на 1000 жителей, но варьирует между различными региона ми. В связи с поражением многих систем организма ревматизм обусловливает значительную временную и стойкую утрату трудоспособности больными, что определяет социальную значимость этого заболева ния.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология ревматизма связана с β гемолити чес ким стрептококком группы А (Streptococcus pyogenes) преимущественно М серотипа 1, ко торый вызывает фарингит, нередко протекаю щий хронически и создающий сенсибилизацию организма.

Стрептококки образуют ряд ферментов и веществ, обла дающих патогенным действием на ткани и клетки орга низма хозяина. К ним относятся: разрушающая соот ветствующий хемотаксический фактор C5a пептидаза, повреждающий мембрану клеток мишеней пневмоли зин, стрептолизины О и S, активирующая плазминоген стрептокиназа, что приводит к образованию плазмина и растворению фибрина, а также облегчающая переме щение бактерий по соединительной ткани гиалурони даза, ДНКаза и др.

Персистенцию стрептококка связывают с образовани ем L форм, реверсия которых вызывает атаку и реци дивирование ревматизма.

Вспышки ревматизма связывают также с возможными мутациями в геноме стрептококков генов emm, коди рующих М белок клеточной стенки, предохраняющий бактерии от фагоцитоза.

Поскольку ревматизм развивается лишь у 1–3% людей, инфицированных стрептококком, считают, что суще ствует генетическая предрасположенность к этому за болеванию. Так, установлено более частое развитие рев матизма в семьях, в которых кто то из родителей болен ревматической лихорадкой; выявлен риск развития за болевания у людей с группами крови А(II), В(III). Не исключено значение HLA антигенного профиля для возникновения страдания, что указывает на возможную генетическую неоднородность ревматизма.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Критерии диагностики. Исследовательская груп па ВОЗ (1989) рекомендует использовать для ди агностики ревматизма основные («большие») критерии: 1) кардит, 2) мигрирующий полиарт рит крупных суставов, 3) хорея Сиденхэма, 4) подкожные узлы, 5) кольцевидная эритема, а

также «малые» критерии: 1) лихорадка, 2) арт ралгии, 3) увеличение СОЭ, С реактивного бел ка, лейкоцитоз. Кроме того, большое значение имеют повышенный титр противострептококко вых АТ и высевание из зева стрептококка группы А.

Ревматический кардит (ревмокардит) встреча ется у 70–85% детей, впервые заболевших рев матизмом, и чаще — при повторных атаках рев матизма. Клинические симптомы: одышка и ортопноэ, кардиалгия, увеличение сердца, аритмии, ослабление тонов сердца, появление третьего тона и систолического шума.

Ревматический полиартрит наблюдается у 70– 80% детей при первой атаке ревматизма и при мерно у половины больных при обострении за болевания. В настоящее время классический полиартрит встречается редко, чаще наблюда ют преходящий олигоартрит или моноартрит. Их основные признаки:

1)поражение крупных суставов;

2)симметричность поражения;

3)летучесть болей;

4)отсутствие изменений на рентгенограммах, вос становление функций суставов.

Течение артритов может быть персистирующим, веду щим к развитию синдрома Жакку (безболезненная де формация кистей рук с ульнарной девиацией без вос паления и без нарушения функций сустава; МКБ. M12.0 Хроническая постревматическая артропатия [Жакку]).

Хорея Сиденхэма развивается у 10–15% больных детс кого возраста, преимущественно у девочек в возрасте от 6 до 15 лет. Хорея характеризуется гиперкинезами, дискоординацией движения, снижением мышечного тонуса.

Подкожные узлы в последние годы встреча ются крайне редко. Их размеры от нескольких миллиметров до 1–2 см, безболезненные, плот ные, чаще расположены в периартикулярной ткани.

Кольцевидная эритема (аннулярная сыпь) встречается на коже туловища и конечностей примерно у 10% больных в виде розовых или красных пятен с бледным центром и с чётко отграниченными неровными краями. Кольце видная эритема бывает преходящей, но может рецидивировать.

Течение ревматизма может быть острым, подо стрым, затяжным и латентным. Продолжитель ность ревматической атаки от нескольких недель до 6 мес.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез заболевания нельзя считать полнос тью изученным. Болезнь обычно начинается в возрасте 7–15 лет, изредка — в 4–5 лет. В 20% случаев первая атака ревматизма развивается в юношеском или более старшем возрасте.

Чётко установлена связь иммунного ответа на Аг стрептококка с развитием реакций ГНТ и ГЗТ. При этом существенное значение имеет антиген ное сходство (мимикрия) между соматическими фрагментами стрептококков и Аг сарколеммы кардиомиоцитов, а также между М белком кле точной стенки бактерии и Аг стромы миокарда и соединительной ткани клапанов сердца и сус тавов. Поэтому персистирующая инфекция мо жет привести к образованию перекрёстно реаги рующих АТ и к преодолению толерантности Т клеток по отношению к соединительной тка ни, и прежде всего сердца, что индуцирует ауто иммунизацию. Её механизм связан с образова нием ЦИК и их фиксацией на базальной мембране сосудов микроциркуляторного русла. Возникает реакция ГНТ, для которой характер на морфология острого иммунного воспаления. Активируется комплемент, а его хемотаксичес кие компоненты (С3а, С5а, С5b, 6, 7) привлека ют лейкоциты, из которых примерно 70% — мо ноцитарные макрофаги. Микробные Аг переносятся макрофагами на CD4+ Т клетки, от ветственные за иммунологическую память, и из вращают её. Одновременно макрофаги выраба тывают ряд цитокинов, в частности ФНОα , ИЛ1, ИЛ6, вызывающие пролиферацию и дифферен цировку B лимфоцитов, ответственных за обра зование АТ. В динамике васкулитов стенка сосу дов и периваскулярная соединительная ткань подвергаются мукоидному и фибриноидному набуханию, затем в периваскулярной строме формируются специфические «цветущие» ревма тические гранулёмы. Входящие в их состав мак рофаги и другие активированные клетки выра батывают ТФРβ , стимулирующий образование соединительной ткани. Реакция ГНТ сменяется реакцией ГЗТ, ревматические гранулёмы «увяда ют», и развивается склероз сосудов и периваску лярной соединительной ткани, в том числе сер дца и суставов.

Таким образом, изменения при ревматизме и его хроническое волнообразное течение определя ются сочетаниями и сменой реакций ГНТ и ГЗТ. С вовлечением в процесс иммунных реакций при всех формах ревматизма связаны плазмоклеточ ная трансформация, гиперплазия лимфоидной ткани, а также полисерозиты.

Ревматические болезни 471

МОРФОГЕНЕЗ

Морфогенез ревматизма характеризуется прогрес сирующей системной дезорганизацией соедини тельной ткани и изменениями сосудов микро циркуляторного русла, наиболее выраженными в строме сердца. Стадия мукоидного набухания и

стадия фибриноидных изменений являются мор фологическим выражением реакций ГНТ. Кле точная воспалительная реакция проявляется в основном образованием специфических ашофф талалаевских гранулём (рис. 16 1 на вклейке).

Ревматические гранулёмы открыл [5] в миокар де Л. Ашофф (1904), они получили название ашоффских узелков. После того как В.Т. Талалаев [180] описал гистогенез этих гранулём, их стали называть ашофф талалаевскими гранулёмами. Специфическая ашофф талалаевская гранулёма при ревматизме формируется в ответ на фибри ноидный некроз стенки сосуда микроциркуля торного русла и околососудистой соединитель ной ткани. Назначение ашофф талалаевской гранулёмы заключается в фагоцитозе некротичес ких масс, содержащих остатки иммунных комп лексов. Гранулёма имеет определённую динами ку, отражающую реакции иммунокомпетентной системы. Вокруг очага фибриноидного некроза появляются крупные макрофаги с базофильной цитоплазмой и круглыми или овальными ядра ми с центральным расположением хроматина («совиный глаз»). Эти клетки называют клетка ми Аничкова, они патогномоничны для ревмо кардита. Иногда встречаются многоядерные гис тиоциты — гигантские клетки Ашоффа. Ревматическая гранулёма при этом называется «цветущей». Макрофаги богаты РНК, содержат в цитоплазме глыбки гликогена, секретируют ФНОα и ИЛ1, под влиянием которых пролифе рируют и активируются Т и B лимфоциты, ко торые также входят в состав ревматической гра нулёмы. В дальнейшем реакции ГНТ сменяются на реакции ГЗТ, в гранулёме появляются фиброб ласты, количество фибриноидного детрита умень шается («увядающая» гранулёма); затем фибри ноид полностью рассасывается, и область гранулёмы склерозируется («рубцующаяся» гра нулёма). Ревматические гранулёмы появляются также в суставных сумках, апоневрозах, перитон зиллярной соединительной ткани, в строме дру гих органов, но они не имеют типичного вида ашофф талалаевских гранулём, поскольку не со держат клеток Аничкова.

Активность процесса в сердце определяет не толь ко ревматическая гранулёма, но и неспецифичес кие экссудативные и экссудативно продуктив

472 ПАТОЛОГИЯ Глава 16

ные реакции, которые обнаруживаются как в сер дце, так и в интерстиции различных органов. Инфильтрат состоит из лимфоцитов, макрофа гов, эозинофилов, отдельных нейтрофильных лейкоцитов.

Склероз как результат смены реакций ГНТ на ГЗТ — заключительная фаза дезорганизации со единительной ткани — носит системный харак тер. Он развивается в исходе клеточных реакций и фибриноидных изменений.

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ РЕВМАТИЗМА

Клинико морфологические формы ревматиз ма выделяют на основании преимущественно го поражения того или иного органа. Различа ют кардиоваскулярную, полиартритическую, церебральную и нодозную формы. Это деле ние условно, так как при ревматизме пораже ние сердца встречается всегда.

Кардиоваскулярная форма заболевания разви вается чаще других. При этом всегда развива ется ревматический эндокардит. При сочетан ном поражении эндокарда, миокарда и перикарда говорят о ревматическом панкардите, при по ражении эндо и миокарда — о ревматическом кардите (ревмокардите).

ЭНДОКАРДИТ

Эндокардит (МКБ: I01.1 Острый ревматичес кий эндокардит) — воспаление эндокарда — чаще всего развивается в клапанном аппарате сердца (клапанный эндокардит). В процесс могут быть вовлечены хордальные нити — хор дальный эндокардит, а также пристеночный эндокард предсердий или желудочков — при стеночный (париетальный) эндокардит.

Наиболее часто поражаются створки митраль ного клапана (65–70% ревмокардитов). На 2 м месте по частоте находится комбинированное поражение створок митрального и аортально го клапанов (25%), на 3 м — аортального кла пана. Изменения трикуспидального клапана встречаются значительно реже, как казуисти ка описаны поражения клапана лёгочной ар терии. Выделяют 4 вида связанных между со бой морфологических изменений клапанов сердца: диффузный эндокардит (или вальвулит), острый бо родавчатый, фибропластический, возвратно боро давчатый эндокардиты.

Диффузный эндокардит характеризуется мукоид ным набуханием и умеренными фибриноидными

изменениями соединительной ткани створок кла пана без повреждения эндотелия, что обусловли вает отсутствие на них наложений тромботичес ких масс. Нередко в глубине створок появляются ревматические гранулёмы. Исходом вальвулита яв ляется склероз створок клапана, иногда (при рано начатом и адекватном лечении) процесс обратим. Сходные изменения, заканчивающиеся склеро зом, могут развиваться в сухожильных хордах.

Острый бородавчатый эндокардит, в основе кото рого лежат те же изменения, что и при вальвулите, но с более выраженным фибриноидом, клеточной реакцией и с вовлечением в процесс эндотелия клапанов, что обусловливает образование мелких (1–2 мм) тромбов, которые располагаются по за мыкающему краю створок в виде бородавок серого цвета.

Фибропластический эндокардит развивается из двух предыдущих форм эндокардита и харак теризуется усиленными процессами склеро за створок клапанов.

Возвратно бородавчатый эндокардит возникает при повторных атаках ревматизма на фоне скле роза, гиалиноза и деформаций створок клапа нов. При этом дезорганизация соединительной ткани происходит как в «интактной» строме, так и в уже склерозированных тромботичес ких бородавках, эндотелий которых вовлека ется в воспалительный процесс. В результате на уже склерозированных тромботических мас сах откладываются новые массы фибрина, ко торые при затихании процесса также будут склерозироваться. Острый бородавчатый и воз вратно бородавчатый эндокардиты могут ос ложняться тромбоэмболией сосудов большого или малого кругов кровообращения. Следстви ем таких тромбоэмболий являются инфаркты селезёнки, почек, головного мозга, миокарда, сетчатки глаза, иногда лёгких, изредка гангре на кишки или нижних конечностей.

В исходе эндокардита развиваются склероз, гиалиноз и деформация клапанных заслонок. Часто они срастаются друг с другом, нередко развиваются склероз и петрификация фиб розного кольца. Хорды клапанов также утол щены, укорочены и спаяны друг с другом. От верстие клапанов обычно резко сужено, имеет вид «рыбьего рта».

МИОКАРДИТ

Миокардит (МКБ: I01.2 Острый ревматичес кий миокардит) — воспаление миокарда, встре чается в 3 формах: узелковый (гранулематозный),

диффузный межуточный экссудативный, очаговый межуточный экссудативный.

Узелковый (гранулематозный) миокардит харак теризуется образованием в периваскулярной тка ни стромы миокарда ревматических гранулём. Наибольшее их количество обнаруживается в ушке левого предсердия, стенке левого желудочка сер дца, в межжелудочковой перегородке и в сосоч ковых мышцах. Гранулёмы могут быть в разных фазах развития. Кардиомиоциты находятся в со стоянии белковой или жировой дистрофии вплоть до образования микронекрозов. В исходе узелкового миокардита развивается диффузный мелкоочаговый кардиосклероз.

Диффузный межуточный экссудативный миокар дит часто развивается при ревматизме у детей. Клинически проявляется тяжёлой сердечно сосудистой недостаточностью. Макроскопичес ки полости сердца резко расширены, миокард дряблый, тусклый. Микроскопически сосуды полнокровные, интерстиций миокарда пропи тан серозным экссудатом, инфильтрирован лимфоцитами, гистиоцитами, ПЯЛ. Мышеч ные волокна разволокняются, в кардиомиоци тах — выраженные дистрофические изменения, определяются очаги некроза мышечных кле ток. В исходе развивается диффузный карди осклероз.

Очаговый межуточный экссудативный миокардит

встречается при латентном течении ревматиз ма. Он характеризуется очагами незначитель ной лимфогистиоцитарной инфильтрации с примесью ПЯЛ в интерстиции миокарда. От мечаются очаговая дистрофия и некроз кар диомиоцитов. В исходе — очаговый кардио склероз.

ПЕРИКАРДИТ

МКБ: I01.0 Острый ревматический перикардит. В перикарде развивается серозное, серозно фиб ринозное и фибринозное воспаление («волоса тое сердце»). При организации фибринозного экссудата образуются синехии и возникает об литерация полости перикарда. Иногда происхо дит обызвествление образовавшейся соедини тельной ткани («панцирное сердце»).

ДРУГИЕ ФОРМЫ

Ревматические васкулиты (МКБ: M05.2+ Рев матоидный васкулит) имеют генерализованный характер и обнаруживаются почти постоянно. Наиболее характерно поражение сосудов микро

Ревматические болезни 473

циркуляторного русла. В артериях и артериолах

— фибриноидные изменения стенок, тромбоз; в капиллярах — пролиферация и слущивание эн дотелия (ревматический эндотелиоз), муфты из пролиферирующих адвентициальных клеток; в исходе — склероз сосудов (артериосклероз, ар териолосклероз, капилляросклероз).

Полиартритическая форма характеризуется по ражением крупных суставов с развитием очагов дезорганизации в синовиальной оболочке (си новит), васкулитов с гиперемией сосудов, пери васкулярными лимфоидными инфильтратами в виде муфт, появлением серозного и серозно фиб ринозного выпота в полости сустава. Суставной хрящ в процесс не вовлекается, поэтому дефор мации суставов при ревматизме не происходит.

Нодозная (узловатая) форма характеризуется появлением под кожей на разгибательной сто роне крупных суставов, по ходу позвоночника, в фасциях, апоневрозах, сухожилиях узелков и уз лов, состоящих из очага фибриноидного некро за, окружённого инфильтратом из лимфоцитов и макрофагов. В исходе на месте узелков форми руются рубчики. Для этой формы характерно и поражение сердца.

Церебральная форма называется малой хореей. В головном мозге обнаруживают артерииты, мик роглиальные узелки, дистрофические измене ния нервных клеток, изредка очаги кровоизлия ний. Поражение других органов и систем не выражено.

ОСЛОЖНЕНИЯ И ИСХОДЫ

Осложнения. При атаке ревматизма в процесс могут вовлекаться все органы и системы. Воз можно развитие инфекционного эндокардита, ревматической пневмонии, ревматического очагового или диффузного гломерулонефрита, полисерозитов с развитием спаечных процес сов в полостях перикарда, плевры, брюшины, очагов восковидного некроза в скелетных мыш цах, кольцевидной эритемы или сыпи на коже, дистрофических и атрофических изменений эндокринных желёз, а также тромбоэмболичес кого синдрома.

Исходы ревматизма связаны с поражением ССС.

Атака ревматизма может сопровождаться ост рой сердечно сосудистой недостаточностью и аритмиями. При сформированных сердечных пороках и ревматическом кардиосклерозе раз

474 ПАТОЛОГИЯ Глава 16

вивается хроническая сердечно сосудистая не достаточность.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (МКБ: M05 Серопозитивный ревматоидный артрит, M06 Другие ревматоидные артриты) — хроническое заболевание, основу кото рого составляет системная дезорганизация соеди нительной ткани с прогрессирующим поражением в основном периферических (синовиальных) сус тавов, с развитием продуктивного синовита, дест рукции суставного хряща с последующей деформа цией и анкилозом суставов.

Эпидемиология. Распространённость ревматоид ного артрита среди взрослого населения составляет от 0,6 до 1,3%. Заболеваемость среди женщин при мерно в 3 раза выше, чем среди мужчин. С возрас том риск развития ревматоидным артритом возра стает.

Этиология ревматоидного артрита неизвестна. Предполагают роль различных возбудителей, но наибольшее значение придают вирусу Эп стайна–Барр, поскольку обнаружена антиген ная мимикрия между вирусом, коллагеном типа II и эпитопами β цепи HLA DR, что мо жет индуцировать аутоиммунный ответ к кол лагену типа II. Показано также, что у больных ревматоидным артритом имеется более высо кий титр АТ к стрессорным белкам микобакте рий. Кроме того, Аг микобактерий способны вы зывать пролиферацию негативных T лимфоцитов в синовиальной оболочке сустава.

Классификация. Согласно МКБ Х, выделяют сле дующие варианты заболевания: серопозитивный ревматоидный артрит (в том числе — синдром семьи Фелти); ревматоидный артрит с поражени ем лёгких — «ревматоидное лёгкое»; ревматоид ный артрит, сопровождающийся васкулитом, — «ревматоидный васкулит»; ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем (кардит, эндокардит, миокардит, перикардит, полиневро патия) и другие варианты ревматоидного артрита (серонегативный: синдром Стилла у взрослых, ревматоидный бурсит, ревматоидные узелки).

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез ревматоидного артрита до конца не изучен. Очевидно, триггером заболевания яв ляется артритогенный микробный фактор, ко торый персистирует в сенсибилизированном организме.

Доказана генетическая предрасположенность к ревма тоидному артриту на основании ассоциации HLA DR4 и/или DR1 с развитием болезни. При этом индуци рованный иммунный ответ направлен либо против Аг неидентифицированных возбудителей скрытых инфек ций, либо микробов комменсалов и в силу антигенной мимикрии — на собственные Аг, что вызывает аутоаг рессию и хроническое воспаление.

Важнейшую роль в воспалительном процессе при ревма тоидном артрите играют CD4+ Т клетки типа Th1. Ауто антигены, индуцирующие аутоиммунизацию, точно не установлены. Предполагается роль коллагена типа II, RANA — «ядерного Аг ревматоидного артрита», гликоп ротеина gp39 суставного хряща. Активированные Т клет ки инициируют развитие синовита, продуцируя много численные цитокины, или путём непосредственного межклеточного взаимодействия с макрофагами и синови оцитами. Развиваются активация и пролиферация макро фагов, B лимфоцитов, эндотелиальных клеток капилля ров синовиальной оболочки, синовиоцитов. Кроме того, при ревматоидном артрите выявляются разнообразные аутоантитела, в том числе класса IgM, иногда IgG, а также IgA или IgE к Fc фрагменту IgG, получившие название «ревматоидный фактор». При этом в синовиальной обо лочке могут образовываться и АТ, и Аг. Например, ревма тоидный фактор класса IgG продуцируется плазматичес кими клетками синовиальной оболочки; затем эти АТ взаимодействуют друг с другом (аутоассоциация), так как один из них выступает в роли Аг, поддерживая тем самым воспаление в суставе. У части больных ревматоидный фак тор отсутствует (серонегативный ревматоидный артрит); поэтому, очевидно, он не является абсолютно обязатель ным в патогенезе ревматоидного артрита, но определённо участвует в формировании подкожных ревматоидных уз лов и других внесуставных поражений.

Кроме гипотезы патогенеза ревматоидного артрита на основе нарушений функций T лимфоцитов, существу ет теория развития синовита при ревматоидном артри те, основанная на роли изменений синовиоцитов, ко торые приобретают свойства, сходные с опухолевыми клетками. В синовиоцитах обнаруживают изменение экспрессии молекул, регулирующих апоптоз (например, CD95), и протоонкогенов (например, ras и myc), воз можно, под влиянием цитокинов ИЛ1 и ФНОα . Эти изменения не вызывают опухолевой мутации, но при водят к усилению экс прессии молекул адгезии, кото рые участвуют во взаимодействии синовиоцитов с ком понентами внеклеточного матрикса, и активации синтеза ферментов, обусловливающих прогрессирую щую деструкцию сустава.

Клинические проявления. Выделяют 3 основных проявления:

1)поражение суставов: артриты и анкилозы;

2)воспалительные поражения околосуставных тканей: тен досиновиты, бурситы, синовиальная киста вокруг сус тава; амиотрофии; поражение связочного аппарата с развитием гипермобильности и деформаций; миозиты и т.п.

3)системные проявления: ревматоидные узелки; язвы на коже голеней; поражение глаз, сердца, лёгких, почек; невропатии; васкулит, анемии.

МОРФОГЕНЕЗ

Основные морфологические изменения при ревма тоидном артрите обнаруживают в суставах и во всей системе соединительной ткани.

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ

Выделяют следующие отличительные признаки поражения суставов:

1)гиперплазия и фибриноидные изменения синови альных оболочек ворсин с их отторжением в сустав ную полость;

2)пролиферация синовиоцитов;

3)продуктивные васкулиты в синовиальной оболочке;

4)периваскулярная инфильтрация стромы с образова нием лимфоидных агрегатов, состоящих из CD4+T клеток, а также плазматических клеток и мак рофагов;

5)образование в суставной полости серозной жидко сти с нейтрофилами;

6)образование паннуса — пласта грануляционной тка ни, с воспалительным инфильтратом. Паннус разру шает и замещает суставной хрящ;

7)усиление остеоклазии, особенно в области субхонд ральной пластинки и в месте прикрепления сустав ной капсулы с формированием субхондральных кист,

атакже остеопороз суставных концов костей;

8)развитие фиброзных и костных анкилозов.

Поражение суставов носит характер синовита, в его развитии выделяют 3 стадии.

В первой стадии синовиальная оболочка становится отёчной, полнокровной, с очагами мукоидного и фиб риноидного набухания, кровоизлияниями. В полости сустава накапливается серозный выпот, часть нейтро филов которого содержит ревматоидный фактор. Та кие клетки называют рагоцитами, они выделяют меди аторы воспаления. Часть ворсин, подвергшихся фибриноидному некрозу, образует плотные слепки — «рисовые тельца». На ранней стадии выражены капил ляриты, пролиферативные и пролиферативно некро тические васкулиты (главным образом, мелких венул, реже артериол), в стенках сосудов — фибриноид и им мунные комплексы. Изменения суставного хряща на этой стадии не выражены. Стадия может продолжать ся несколько лет.

Во второй стадии синовита происходит выраженная пролиферация синовиоцитов, присутствуют гигантские клетки, выражена гипертрофия ворсинок. Строма ин фильтрирована лимфоцитами и плазматическими клет ками. В ней образуются лимфоидные фолликулы с за родышевыми центрами. Сосуды в состоянии продуктивного воспаления. На поверхности синови альной оболочки отмечаются наложения фибрина, способствующего пролиферации фибробластов. На су ставных концах костей формируется грануляционная ткань, которая в виде пласта (паннуса) наползает на хрящ и врастает в него и в синовиальную оболочку. Хрящ под паннусом истончается, в нём появляются

Ревматические болезни 475

глубокие трещины, узуры, участки обызвествления. Затем происходит замещение хряща фиброзной тка нью и пластинчатой костью. Паннус резко суживает суставную полость, что обусловливает развитие туго подвижности сустава, могут развиваться вывихи или подвывихи. Характерна ульнарная (наружная) девиа ция поражённых суставов («плавники моржа»). В сус тавных концах костей нарастает остеопороз, множе ственные эрозии с образованием субхондральных псевдокист, которые соответствуют внутрикостным рев матоидным гранулёмам (ревматоидным узлам), возмож ны переломы. Между остатками костной ткани разра стается грануляционная и фиброзная ткань с очагами фибриноидного некроза и инфильтрацией лимфоци тами и плазматическими клетками. Наряду с деструк цией костной ткани отмечается и её репарация, резуль татом которой являются костные анкилозы.

В третьей стадии (может развиваться через 15–30 лет) формируются фиброзно костные анкилозы, обуслов ливающие прогрессирующую обездвиженность боль ного. Однако процессы дезорганизации тканей суста вов продолжаются и на этой стадии, о чём свидетельствуют очаги фибриноида, выраженная вос палительная инфильтрация грануляционной ткани.

ВНЕСУСТАВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Внесуставные висцеральные проявления ревмато идного артрита наблюдаются у 20–25% больных и характеризуются дезорганизацией соединитель ной ткани и сосудов микроциркуляторного русла серозных оболочек, почек, сердца, лёгких, кожи, скелетных мышц, органов иммунной системы, со судов.

Характерным морфологическим признаком рев матоидного артрита является ревматоидный узел, который обнаруживается во многих орга нах и тканях, но чаще — в коже и синовиальной оболочке суставов. В основе формирования уз лов лежат иммунопатологические реакции, про являющиеся процессами дезорганизации соеди нительной ткани (мукоидное набухание, фибриноидный некроз) и продуктивным воспа лением. Макроскопически узлы диаметром от 0,5 см до 3 см, на разрезе — крошащиеся серо жёлтые массы, окружённые фиброзной капсулой. Микроскопически выявляются массы фибрино идного некроза, окружённые валом из макрофа гов, лимфоцитов, плазматических клеток, иног да гигантских многоядерных клеток. Характерны также генерализованный васкулит и полисеро зит.

Нередки поражения почек в виде ревматоидной мембранозной нефропатии, хронического интер стициального нефрита, мембранозно пролифе ративного гломерулонефрита, пиелонефрита, а также амилоидоз почек с отложением АА ами лоида.

476 ПАТОЛОГИЯ Глава 16

Поражение сердца при ревматоидном артрите проявляется в виде перикардита, миокардита, эндокардита, изменений проводящих путей сердца, коронарита, ревматоидных узлов, кар диосклероза, амилоидоза.

Влёгких — фиброзирующий альвеолит, ревма тоидные узлы, плеврит с исходом в фиброз плевры, лёгочный артериит.

Вскелетных мышцах — очаговый или диффуз ный миозит и атрофия.

Поражения структур иммунной системы — ги перплазия лимфатических узлов и селезёнки с их плазмоклеточной трансформацией, плазмо цитоз костного мозга.

Осложнения ревматоидного артрита — нефропа тический амилоидоз, подвывихи и вывихи мел ких суставов, обусловленные фиброзными и кос тными анкилозами, переломы костей, анемия.

Исход ревматоидного артрита — ХПН, обуслов ленная амилоидозом, или смерть от присоеди нения вторичной инфекции.

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ, болезнь Либ мана–Сакса; МКБ: M32 Системная красная вол чанка) — заболевание системы соединительной ткани, обусловленное аутоиммунными наруше ниями, характеризующееся преимущественным поражением почек, серозных оболочек, кожи, су ставов.

Эпидемиология. Частота СКВ в популяции ко леблется от 4 до 250 случаев на 100 000 населе ния в год. В 70% случаев болезнь начинается в возрасте 14–40 лет. Наиболее часто в 14–25 лет. Соотношение женщин и мужчин, заболевших СКВ, составляет 9:1, а среди детей и больных стар ше 65 лет — 2:1. Частота СКВ выше среди пред ставителей негроидной расы и латиноамерикан цев.

Этиология СКВ остаётся неясной.

Выдвинута вирусная концепция этиологии СКВ на ос новании обнаружения при ЭМ исследовании в эн дотелии, лимфоцитах и тромбоцитах вирусоподобных включений, сходных с парамиксовирусами. На это же указывает наличие маркёров персистирующей вирус ной инфекции и АТ к вирусам кори, краснухи, пара гриппа.

Выявленная у больных СКВ бактериальная сенсиби лизация, наличие очагов хронической инфекции, ча стые ангины легли в основу концепции бактериаль ного генеза болезни.

Некоторые ЛС и УФ облучение способны изменить антигенные свойства ДНК; кроме того, под влиянием УФ усиливается продукция ИЛ1 кератиноцитами.

Установлена ассоциация СКВ с некоторыми Аг тка невой совместимости, особенно HLA DR2 и HLA DR3. У 6% больных СКВ выявлен наследствен ный дефицит компонентов комплемента С2 или С4.

Широкая распространённость заболевания среди женщин детородного возраста указывает на роль гор мональных влияний. Считают, что эстрогены суще ственно подавляют активность супрессорных Т кле ток, что обусловливает усиление выработки АТ. Возможно, что возникновению СКВ в этих условиях способствует применение некоторых ЛС.

ПАТОГЕНЕЗ

В основе развития заболевания лежат дефекты ре гуляторных механизмов, обеспечивающих толе рантность к собственным Аг и клиренс фрагмен тов клеток в состоянии апоптоза.

Важнейшее значение имеет активация B лимфоцитов с образованием аутоантител, которая может быть обусловлена наследственными дефектами регуляции пролиферации В лимфоцитов либо усилением актив ности CD4+Т клеток или нарушением функции суп рессорных Т клеток.

В последнее время наибольшее значение придаётся олигоклональной Т зависимой стимуляции B клеток, поскольку патогенные положительно заряженные аутоантитела против собственной клеточной ДНК вырабатываются в ответ на стимулирующее влияние CD4+Т клеток.

Аутоантигены. В качестве аутоантигенов выступают ядерная ДНК, гистоны, полипептиды малых ядерных РНК — Аг Смита, рибонуклеопротеин, некоторые ра створимые Аг цитоплазмы клеток — РНК полимера за (Ro) и протеин в составе РНК (La); кардиолипин, коллаген, мембранные Аг нейронов и клеток крови, включая эритроциты, лимфоциты, нейтрофилы.

Волчаночный фактор. Антинуклеарные АТ (АНАТ), относящиеся к IgG, носят название волчаночного фактора. Образующиеся аутоантитела вызывают раз личные патологические нарушения: АТ к эритроци там, лейкоцитам и тромбоцитам приводят к иммун ным цитопениям; антинейронные АТ, проникая через гематоэнцефалический барьер, повреждают нейроны; АНАТ вызывают повреждение ядер различных кле ток. Большинство висцеральных поражений при СКВ связано с циркуляцией и отложением иммунных ком плексов в базальных мембранах сосудов микроцирку ляции и капилляров почечных клубочков. ДНК со держащие иммунные комплексы способствуют возникновению аутоиммунного поражения почек у больных СКВ.

Дефекты апоптоза. Нарушения регуляторных меха низмов апоптоза, возможно, играют ведущую роль в патогенезе СКВ. Нарушение процессов элиминации апоптотически изменённых клеток, сопровождающе еся усилением апоптоза, накоплением аутоантигенов на мембранах апоптозных телец, может вести к пато логическому накоплению клеточного материала с

вторичной стимуляцией аутоиммунизации. Так, у больных СКВ часто обнаруживают дефицит или ауто антитела к компоненту комплемента С1q, играющего важную роль в освобождении от апоптозного мате риала. Кроме того, аутоиммунизация может быть ре зультатом нарушения отрицательной селекции Т кле ток в тимусе.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Поражения кожи наблюдаются у 85–90% боль ных: дискоидное — очаги напоминают по форме монеты с гиперемированными краями, атрофи ей в центре и депигментацией; нодулярное; эри тематозный дерматит носа и скул по типу «ба бочки»; фотосенсибилизация — кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет; алопеция; поражения, обуслов ленные васкулитом, — панникулит, крапивница, микроинфаркты, сетчатое ливедо (древовидный рисунок на коже нижних конечностей вследствие венулита).

Характерны поражения: слизистых оболочек —

хейлит, эрозии; суставов (у 95% больных) — арт ралгии, артриты, артропатии [синдром Жакку] со стойкими деформациями суставов; мышц (у 30–40% больных) — миалгии, миозит, миопатия; лёгких (у 50–80% больных) — плеврит проявля ется шумом трения плевры; пневмонит — инфиль траты нередко сопровождаются кровохарканьем; лёгочная гипертензия; сердца — перикардит; эн докардит Либмана–Сакса может сопровождать ся эмболиями, нарушениями функции клапанов и присоединением инфекции; миокардит с на рушениями проводимости, аритмиями и разви тием сердечной недостаточности; почек (у 50% больных) — различные формы хронического гло мерулонефрита; ЖКТ (у 50% больных) — ослаб ление перистальтики пищевода; изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадцатипер стной кишки; интестинальный васкулит с инфар ктами кишечника, перфорациями и кровотече ниями; ЦН С (у 50% пациентов): генерализованные проявления — депрессия, психозы, судороги и т.п. и очаговые — гемипаре зы, дисфункции черепных нервов, миелиты и на рушения движений, хорея. Могут развиваться синдром Шёгрена, синдром Рейно и др.

Часто выявляют анемию, аутоиммунную лимфо пению, тромбоцитопению, увеличение СОЭ (коррелирует с активностью заболевания), АНАТ, АТ к ДНК, АТ к РНК полимеразе, входящему в состав РНК протеину, LE клетки (лейкоциты, фа гоцитировавшие ядерный материал), ложнопо ложительную реакцию фон Вассерманна (у па циентов с антифосфолипидным синдромом).

Ревматические болезни 477

МОРФОГЕНЕЗ

Изменения при СКВ носят генерализованный характер. Микроскопическая картина имеет ряд особенностей, позволяющих поставить диагноз. Наиболее характерные изменения развиваются в почках, коже, суставах, ЦНС, сердце, селезёнке, лёгких.

ХАРАКТЕРНЫЕ МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ

Гематоксилиновые тельца образуются при свя зывании АНАТ с поражёнными клетками. При окрашивании ядерными красителями ядра ста новятся бледными, затем распадаются на глыб ки.

Фибриноидный некроз соединительной тка ни и стенок мелких кровеносных сосудов отли чается наличием в нём ядерного распада (гема токсилиновых телец).

Периартериальный «луковичный» склероз раз вивается в селезёнке.

Волчаноклеточный феномен (LE феномен, Харгрейвса феномен) — фагоцитоз ядерного детрита нейтрофилами или макрофагами с об разованием волчаночных клеток (LE клетки, Харгрейвса клетки). Цитоплазма лейкоцитов заполнена фагоцитированным ядром. Ядро са мого лейкоцита распластывается над фагоци тированным. LE клетки обнаруживаются в ко стном мозге, лимфоидных органах, периферической крови.

Дезорганизация соединительной ткани сопро вождается межуточным воспалением всех орга нов с вовлечением в процесс сосудов микроцир куляторного русла. Инфильтраты состоят из лимфоцитов, макрофагов, плазматических кле ток. Характерен также полисерозит. Ядерная па тология наблюдается в клетках всех органов и тканей. Васкулиты и межуточное воспаление со провождаются дистрофией и очаговыми некро зами паренхимы органов. При наличии общих признаков морфогенеза заболевание в каждом органе имеет морфологические особенности.

ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ И ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

Кожа. Наиболее частый вариант кожных изме нений при СКВ — эритематозные пятна раз личных очертаний и величины с чёткими гра ницами в области переносицы и щёк (фигура бабочки). При обострении заболевания изме нения появляются на других участках кожи. Микроскопически в дерме видны отёк, васку литы с фибриноидным некрозом стенок сосу

478 ПАТОЛОГИЯ Глава 16

дов, периваскулярная лимфомакрофагальная инфильтрация. При затихании процесса раз виваются склероз дермы, атрофия и гиперке ратоз эпидермиса, вакуолизация клеток базаль ного слоя. Поражение волосяных фолликулов ведёт к выпадению волос. При иммуногисто химическом исследовании выявляются депози ты Ig и комплемента в области дермоэпидермаль ного стыка.

Почки. Характерный признак поражения почек при СКВ — периодическое изменение гистоло гической картины в зависимости от активности процесса или проводимой терапии. При имму ногистохимическом и ЭМ исследованиях прак тически у всех больных СКВ в мезангии и в ба зальных мембранах клубочковых капилляров выявляются депозиты (отложения) иммунных комплексов, состоящие из ДНК, анти ДНК АТ и формирующиеся in situ. Локализация иммунных отложений в той или иной зоне базальной мемб раны, возможно, определяет форму гломеруло нефрита (рис. 16 2 на вклейке).

В основе отечественной классификации гломерулонеф рита при СКВ лежат характер морфологических из менений и распространённость процесса. Выделяют следующие типы гломерулонефрита: 1) очаговый вол чаночный пролиферативный; 2) диффузный волчаноч ный пролиферативный; 3) мембранозный; 4) мезанги омембранозный; 5) мезангиопролиферативный; 6) мезангиокапиллярный; 7) фибропластический. При всех типах гломерулонефрита могут развиваться тубулоин терстициальные изменения, обусловленные грануляр ными депозитами иммунных комплексов в базальной мембране канальцев (в 50% случаев).

Сочетание субэндотелиальных и субэпителиальных депо зитов иммунных комплексов характерно для волчаноч ного нефрита (люпус нефрит). Макроскопически почки увеличены, пёстрые, с участками мелких кровоизлияний. Микроскопически волчаночный нефрит характеризуется наличием ядерной патологии (гематоксилиновые тельца), утолщением базальных мембран капилляров клубочков, принимающих вид «проволочных петель», очагов фибрино идного некроза, появлением гиалиновых тромбов в капил лярах клубочков. Феномен «проволочных петель» обус ловлен массивным субэндотелиальным отложением иммунных комплексов в базальной мембране капилля ров клубочков. При ЭМ в эндотелии капилляров выявля ются вирусные включения.

Суставы. Изменения укладываются в картину острого, подострого или хронического сино вита с особенностями СКВ. Характерно раз витие неэрозивного синовита без развития деформаций суставов. Микроскопически от мечается слущивание кроющих синовиоцитов, в подлежащей ткани — васкулиты с фибри ноидным некрозом стенок и периваскулярная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, плаз

матическими клетками. Встречаются склерозиро ванные ворсинки.

Центральнаянервная система. Патогенез пораже нияЦНСприСКВсвязансантифосфолипидными, антинейрональнымиАТ,АТксинаптическоймемб ране.Восновемногообразнойневрологическойсим птоматики лежат следующие морфологические на рушения: 1) продуктивный или продуктивно деструктивный васкулит с тромбозом ипоследующимсклерозомигиалинозомсосудов;2) тромбозы сосудов без признаков васкулита; 3) ише мическиеинфарктыигеморрагии;4)поражениеядер нейронов, некроз нейроцитов.

Сердце и сосуды. Воспалительные изменения мо гут возникать во всех слоях сердца с развитием

перикардита, миокардита и абактериального бо родавчатого эндокардита Либмана–Сакса (син дром Капоши–Либмана–Сакса). У больных СКВ отмечено более частое развитие атероск лероза венечных артерий сердца. В сосудах мик роциркуляторного русла — артериолиты, капил ляриты, венулиты. В сосудах крупного калибра, в том числе в аорте, — эластолиз и эластофиб роз вследствие поражения vasa vasorum.

Селезёнка увеличена в размерах. Микроско пически отмечаются гиперплазия фолликул лов, плазмоклеточная инфильтрация пульпы, луковичный периартериальный склероз.

Лёгкие. Наиболее характерным для СКВ явля ется развитие плеврита. Поражение собственно лёгких при СКВ — люпус пневмонит — встре чается редко, сопровождается васкулитом, в последующем — интерстициальным фибро зом, клинически проявляющимся синдромом лёгочной гипертензии.

Вилочковая железа и лимфатические узлы. У де тей отмечается гиперплазия паренхимы вилоч ковой железы. Лимфатические узлы увеличе ны в размерах, содержат крупные фолликулы.

Исходы: острая почечная недостаточность или хроническая почечная недостаточность с раз витием уремии.

Системная склеродермия

Системная склеродермия (системный склероз; МКБ: M34 Системный склероз) — хроническое ревматическое заболевание с преимущественным поражением кожи, опорно двигательного аппа рата и внутренних органов, характеризующимся прогрессирующим склерозом дермы, стромы ор ганов и сосудов.