09_10_08

мы). Морфологическим субстратом ОЛ явля ются разрастания в костном мозге бластных клеток с крупными светлыми ядрами и после дующим их метастазированием в лимфатичес кие узлы, селезёнку, ткань печени и в другие органы и ткани. По цитохимической и морфо логической характеристикам выделяют лим фобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, промиелоцитарный, плазмобластный ОЛ, эритромиелоз, мегакарио бластный и недифференцированный ОЛ. Ко личественное содержание лейкоцитов в крови и содержание бластных клеток не имеют прак тического значения, поэтому клиницисты не фиксируют внимания на вариантах лейкозов (лейкемический, сублейкемический, лейкопе нический и алейкемический). В практическом отношении важен не вариант, а цитологичес кая форма ОЛ. Острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течение нескольких недель или месяцев. Исходя из особенностей цитостатической терапии, в практических целях все ОЛ гематологи под разделяют на лимфобластные и нелимфобла стные (все остальные формы ОЛ). При лим фобластном ОЛ проводится более щадящая цитостатическая терапия, а количество вы здоровевших от лейкоза (особенно детей) до стигает 85–90%. При нелимфобластных ОЛ применяется более интенсивная полихимио терапия с проведением повторных курсов и, несмотря на это, выздоровление достигается лишь в 50–55% случаев.

•Дополнительные материалы: глава 7, статья «Класси фикация FAB».

ДИАГНОСТИКА

Первоначальная диагностика ОЛ основана на данных гемограммы. При обнаружении в крови 5–8% бластных клеток возникает подозрение на ОЛ. Для уточнения диагноза производят стер нальную пункцию и изучают миелограмму. Если в миелограмме бластов находят 8–10%, то ди агноз ОЛ становится более вероятным, но для окончательного решения производят трепано биопсию.

Дифференциальная диагностика частных форм ОЛ основана на цитохимическом изучении и иммунофенотипической характеристике бла стных клеток периферической крови и кост ного мозга. На секционном материале (ткань селезёнки, лимфатического узла или печени) могут быть использованы гистохимические методы.

Заболевания крови 181

В лимфобластах выявляется высокая активность PAS материала в гранулярной форме, в миелобластах — умеренная активность пероксидазы и высокая степень суданофилии, в монобластах — высокая активность неспецифической эстеразы. При недифференцирован ном ОЛ бластные элементы дают отрицательные ре акции на все цито и гистохимические методики. При всех формах ОЛ усиливается ферментативная актив ность, прежде всего лактат и малатдегидрогеназ, НАД диафоразы и α глицерофосфатдегидрогеназы, но уменьшается активность сукцинат , алкоголь , глю козо 6 фосфатдегидрогеназ и особенно НАДФ диа форазы.

Характер ферментативной активности свидетельствует о снижении аэробного дыхания. При этом пролифери рующие лейкозные бласты, вероятно, получают энер гию в результате анаэробного дыхания, обеспечивая более интенсивный внутриклеточный метаболизм.

•Дополнительные материалы: статья «Классификации острого лейкоза» (рассмотрены иммунофенотипы раз ных острых лейкозов).

МАКРОСКОПИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Макроскопические проявления различных форм ОЛ близки между собой, в связи с чем их дифференциация у секционного стола труд на. Характерной особенностью ОЛ, свойствен ной всем формам заболевания, является раз витие в костном мозге плоских и трубчатых костей незрелых атипичных бластных клеток (рис. 8 1 на вклейке).

Для осмотра костного мозга необходимо проводить про дольные распилы грудины, рёбер, тел позвонков, под вздошных костей и бедренной кости на большом про тяжении. При развёрнутой картине заболевания костный мозг сочный, тёмно красного или тёмно розового цве та. У взрослых в трубчатых костях может наблюдаться частичное или полное замещение жировой ткани лей козными разрастаниями. Развитие лейкозных проли фератов сопровождается рассасыванием костной тка ни, в связи с чем кости легко поддаются распилу или даже режутся ножом. Для получения более полного представления об изменениях костного мозга необхо димо брать для микроскопического исследования ку сочки из разных плоских костей, а также из эпифизов и диафиза бедренной кости.

•Специфическая лейкозная пролиферация часто соче тается с выраженными в разной степени проявления ми геморрагического синдрома, некротически язвен ными процессами и инфекционными осложнениями, что в целом обусловливает свойственный ОЛ комп лекс макро и микроскопических изменений. Кож ные покровы бледные, с землистым оттенком — при знак анемизации больного. На коже, в слизистых оболочках, в склерах глаз, конъюнктивах век, в се розных оболочках (листках плевры, брюшины, эндо , эпи и перикарда) обычны проявления геморрагичес кого диатеза в виде точечных, крупнопятнистых или сливающихся кровоизлияний красного или тёмно красного цвета. Нередко очаговые или точечные диа педезные кровоизлияния наблюдаются в твёрдой и

182 ПАТОЛОГИЯ Глава 8

мягких мозговых оболочках или в самом веществе го ловного мозга, в ткани надпочечников, в лёгких, сер дце, почках, в яичниках, в скелетной мускулатуре, особенно в местах бывших внутримышечных инъек ций. Часто обнаруживаются некротические измене ния в области параректальной клетчатки (язвенно некротический парапроктит), слизистых оболочек дёсен, языка, ткани миндалин.

•При развёрнутой картине ОЛ часто выявляется уме ренное увеличение селезёнки, лимфатических узлов, печени. Наблюдаются специфические лейкозные раз растания по ходу ЖКТ. В таких случаях имеют место резкое набухание дёсен, увеличение размеров минда лин, пейеровых бляшек, солитарных фолликулов, учас тки диффузного или бляшковидного утолщения стенки желудка, тонкого или толстого кишечника; характерны обширные очаги некроза с изъязвлением слизистых обо лочек ЖКТ. При значительной распространённости лейкозного процесса иногда уже макроскопически в лёгких, почках, сердце, половых и эндокринных же лезах, серозных оболочках, коже выявляются серова то розовые или белесоватые точечные участки лей козных разрастаний диаметром 0,5–2 см. Изредка встречается лейкозная инфильтрация оболочек и ве щества головного мозга. Возможно также и специ фическое лейкозное поражение черепных нервов и спинного мозга. В небольшом числе случаев (по на шим данным, в 7%) наблюдаются обширные узлова тые лейкозные разрастания в различных органах и тканях.

Лимфатические узлы часто увеличены, но в различных областях различно. Более выражена гиперплазия в висцеральных лимфатических узлах — мезентериаль ных, парааортальных, области ворот печени, несколь ко реже — в лимфатических узлах средостения, забрю шинных, паратрахеальных, парабронхиальных. Нередко в патологический процесс вовлекаются и периферичес кие лимфатические узлы: подмышечные, подчелюстные, шейные и паховые. Как висцеральные, так и перифери ческие лимфатические узлы обычно не спаяны между собой, пальпаторно — мягкоэластической консистен ции, на разрезе сочные, бледно розовые или серова то красноватые.

Селезёнка может быть увеличенной. В норме масса се лезёнки у взрослого не превышает 150–180 г, у боль ных ОЛ селезёнка чаще весит 300–350 г, но в отдель ных случаях её масса может достигать 1000–2500 г, а изредка она остаётся в пределах нормы. Поверхность селезёнки гладкая, покрыта тонкой белесовато серой капсулой, ткань селезёнки дряблая, на разрезе тёмно вишнёвого или красного цвета, иногда с подчёркнутым рисунком фолликулярного строения, сочная, даёт уме ренный или небольшой соскоб.

Печень иногда и в различной степени увеличена. Мас са её в норме в среднем составляет 1600–1800 г. У больных ОЛ масса печени чаще находится в пределах 2500–3200 г, но может достигать 4500 г. Поверхность печени гладкая, покрыта тонкой белесоватой капсулой, ткань её плотновато эластической консистенции. Лей козная инфильтрация в ткани печени имеет вид мно жественных белесоватых точечных вкраплений.

Почки нередко увеличены вследствие дистрофических изменений, венозного полнокровия и лейкозной ин фильтрации. У взрослых общая масса обеих почек в

норме не превышает 280–320 г. У больных ОЛ размеры и масса почек резко варьируют, хотя в среднем масса не превышает 350–360 г. При выраженной лейкозной инфильтрации масса почек может достигать 800–1200 г. Капсула снимается легко, обнажая гладкую бледнова то синюшную поверхность (следствие анемизации и за стойного полнокровия органа). Иногда над поверхнос тью почек возвышаются опухолевидные лейкозные разрастания, достигающие в диаметре 2,5–3 см. На разрезе рисунок строения почек чаще сохранён, лишь иногда стёрт. Лейкозные инфильтраты имеют вид беле соватых точечных вкраплений или мелких полосок, рас положены преимущественно в корковом слое и чаще выявляются при микроскопическом исследовании.

Лёгкие. Довольно частыми находками являются лейкоз ные инфильтраты. При этом нередко наблюдаются кар тина очаговой фибринозно геморрагической бронхо пневмонии и явления венозного полнокровия органа.

•Морфологические изменения при ОЛ обусловлены раз растанием бластных клеток в кроветворных и других органах, сопровождающимися геморрагиями и пре имущественно жировой дистрофией. Морфология конкретных ОЛ имеет определённую специфику. Она заключается в различной интенсивности лейкозного процесса в разных органах и (в связи с этим) в неоди наковом увеличении их размеров, локализации в них лейкозных пролифератов, а также в разной частоте и выраженности некротически язвенных изменений.

Острый лимфобластный лейкоз (МКБ: C91.0 Острый лим фобластный лейкоз) отличается от других форм ОЛ ча стым увеличением размеров лимфатических узлов до 2,5–3 см в диаметре и массы селезёнки (в среднем 750 г) за счёт лейкозной инфильтрации. Масса печени в сред нем составляет 2400 г, а почек — 405 г. В 70% наблюде ний вовлекаются в процесс миндалины. У детей часто поражается вилочковая железа. Очень редко обнаружи ваются (или выражены слабо) геморрагические прояв ления и язвенно некротические процессы в коже и по ходу ЖКТ.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ; МКБ: C92.0 Ост рый миелоидный лейкоз) в большинстве случаев ха рактеризуется незначительным увеличением селезёнки (в среднем 320 г), печени (в среднем 2100 г) и почек (в среднем 330 г). В половине случаев происходит увели чение лимфатических узлов до 2 см в диаметре. Выражен геморрагический синдром. Очаговые или очагово слив ные кровоизлияния носят распространённый характер и локализуются в коже, слизистых и серозных оболоч ках, во внутренних органах, иногда в веществе голов ного мозга. Часто наблюдаются язвенно некротические изменения в области дёсен и миндалин, в слизистой оболочке различных отделов ЖКТ, в коже и в подкож ной клетчатке.

Острый монобластный лейкоз (МКБ: C93.0 Острый моно цитарный лейкоз). В 70% случаев наблюдается умерен ное увеличение лимфатических узлов до 2–2,5 см в диа метре. Масса селезёнки в среднем составляет 550–600 г, масса печени достигает 2300 г, почек — 350–360 г. До вольно часто (до 50% случаев) возникают узелковые лейкозные инфильтраты в коже, выражены явления геморрагического синдрома. Множественные кровоиз лияния локализуются в коже, слизистых оболочках ЖКТ, серозных оболочках и внутренних органах. Лей козная инфильтрация дёсен на фоне выраженной гра

нулоцитопении сопровождается развитием некротичес ких изменений слизистых оболочек рта и глотки.

Острый недифференцированный лейкоз (МКБ: C95 Лей коз неуточнённого типа) характеризуется выраженным геморрагическим синдромом и язвенно некротически ми изменениями в коже и слизистых оболочках. В 60% случаев увеличены периферические и висцеральные лимфатические узлы. Масса селезёнки в среднем со ставляет 450 г, печени — 2300 г и почек — 350 г. Часто в лейкозный процесс вовлекаются миндалины.

Острый промиелоцитарный лейкоз (МКБ: C92.4 Ост рый промиелоцитарный лейкоз) отличается резко выраженным геморрагическим синдромом и глубокой гипофибриногенемией, с чем связаны маточные и но совые кровотечения. Основной причиной смерти боль ных является кровоизлияние в головной мозг, миокард, ткань надпочечников. Увеличение печени и селезёнки наблюдают редко. Лимфатические узлы практически не увеличены.

Острый эритромиелоз (МКБ: C94.0 Острая эритремия и эритролейкоз) — сочетанное увеличение в костном мозге эритробластов и миелобластов. Эта форма ОЛ часто расценивается как переходная фаза ОМЛ. У больных развиваются выраженная анемизация, небольшое уве личение селезёнки и печени при отсутствии увеличе ния лимфатических узлов.

Вопрос о самостоятельности как нозологической фор мы острого мегакариобластного и острого плазмоблас тного лейкозов окончательно не решён. Большинство исследователей считает их фазами развития миелофиб роза (мегакариобластоз) и множественной плазмоци томы (плазмобластоз).

МИКРОСКОПИЯ

Лейкозные инфильтраты при остром лейкозе обнаруживаются в отдельных органах с различ ной частотой.

Специфическое поражение костного мозга и селезёнки происходит в 100% случаев. По частоте лейкозного по ражения далее следуют висцеральные и периферичес кие лимфатические узлы (до 90%), печень (80%), поч ки (до 75%), лёгкие (50%), сердце (до 35%), ЖКТ (30%), эндокринные железы (до 30%), ЦНС (до 12%). Локали зация лейкозных разрастаний во внутренних органах имеет некоторое своеобразие. Так, в печени при ост ром миелоидном лейкозе они располагаются преиму щественно по ходу синусоидных капилляров (рис. 8 2 на вклейке), а при остром лимфобластном лейкозе — в основном в области триад печени (рис. 8 3 на вклей ке). В ткани лёгких при остром миелоидном лейкозе бласты обнаруживаются преимущественно по ходу меж альвеолярных перегородок, иногда в просветах альве ол. Для острого лимфобластного лейкоза характерно разрастание бластных клеток перибронхиально и пе риваскулярно.

Под воздействием полихимиотерапии изменения в кро ветворных органах в фазу становления клинико гема тологической ремиссии могут напоминать гипопласти ческую анемию (рис. 8 4 на вклейке). Селезёнка, печень, лимфатические узлы уменьшаются до нормальных раз меров, их объём снижается вплоть до полного исчезно

Заболевания крови 183

вения лейкозных разрастаний в органах, а в костном мозге появляются участки гипо и аплазии, поля фиб роза.

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ

Печень. В печени выделяют следующие виды повреж дений: 1) специфические изменения, связанные с лей козной инфильтрацией; 2) неспецифические пораже ния, но патогенетически также связанные с лейкозом (к ним относятся жировая и белковая дистрофии ге патоцитов, развивающиеся в связи с анемией и ги поксией, под влиянием токсических факторов самого лейкозного процесса); 3) поражения, связанные с про водимой терапией (гепатотоксическое действие ци тостатиков); 4) присоединение к основному заболе ванию вирусного гепатита, в том числе гепатита В, связанного с гемотрансфузиями.

Нейролейкоз. Клиническими признаками нейролейко за являются головная боль, головокружение, шум в ушах, слабость и быстрая утомляемость ног, шаткость при ходьбе, анизокория, асимметрия глазных щелей, вялость зрачковых реакций на свет. Морфологически выявляют лейкозную инфильтрацию ткани головно го мозга, мягких и твёрдой мозговых оболочек, пери ферических нервов и спинного мозга, а также неспе цифические изменения — геморрагии в головном мозге или вторичные изменения в виде энцефалопа тии, отёка головного мозга и т.п., обусловленные по бочным действием гормональных и цитостатических ЛС. При микроскопическом исследовании обнаружи вают зоны демиелинизации, разрушенные аксоны, окружённые глиальными элементами. Лейкозные инфильтраты расположены преимущественно пери васкулярно в виде своеобразных «муфт».

Почки. Поражение почек при ОЛ может быть связано: 1) с лейкозной инфильтрацией, 2) с мочекислой не фропатией, обусловленной гиперурикемией (она раз вивается обычно у больных ОЛ с гиперлейкоцитозом и проявляется после проведения интенсивной проти волейкозной цитостатической терапии; продукты рас пада бластов выводятся с мочой, при этом осаждают ся в эпителии нефронов, обусловливая развитие мочекислой нефропатии; 3) с инфекционными ослож нениями и 4) с геморрагическим синдромом. Лейкоз ная инфильтрация почек, как правило, не сопровож дается нарушением их функции.

Сердце. Обнаруживают лейкозную инфильтрацию, ге моррагические проявления и дистрофические изме нения. Лейкозные разрастания могут локализоваться в миокарде, эндо , эпи и перикарде. Лейкозные инфильтраты располагаются периваскулярно, а иногда и в межмышечных пространствах, вызывая атрофические и дистрофические изменения кардио миоцитов. В генезе дистрофических изменений мио карда имеют значение кардиотоксическое действие цитостатиков, кортикостероиды, периваскулярная лейкозная инфильтрация коронарных артерий сер дца, токсические факторы. Жировая и белковая дистрофии миокарда связаны с анемией и гипоксе мией тканей.

ЖКТ. Поражения ЖКТ часты у больных ОЛ. Наблю даются кровоизлияния в слизистые оболочки, по

184 ПАТОЛОГИЯ Глава 8

верхностные эрозии, глубокие язвенно некротичес кие изменения, лейкозная инфильтрация и грибко вые поражения слизистых оболочек полости рта, пи щевода, желудка, тонкого и толстого кишечника. Эрозии слизистых оболочек ЖКТ чаще развиваются после длительного приёма больших доз кортикостеро идов или перорального применения метотрексата. Грибковые поражения (кандидамикоз) слизистых язы ка, пищевода или желудка обычно обнаруживаются у больных, получавших большие дозы антибиоти ков.

Лёгкие. В генезе пневмоний при ОЛ имеют значение лейкозная инфильтрация лёгких и нарушение дренаж ной функции бронхов, язвенно некротические и вос палительные процессы слизистых оболочек полости рта и верхних дыхательных путей, глубокая медика ментозная гранулоцитопения, дисбактериоз кишеч ника. Присоединение пневмонии в значительной мере ухудшает прогноз заболевания.

С внедрением в клиническую практику новых цитостатических ЛС с выраженным противо лейкозным действием и разработкой ряда схем комбинированной терапии, включая миело трансплантации сингенного (от близнецов), ал логенного или аутологичного костного мозга, произошёл патоморфоз ОЛ, который характе ризуется: 1) уменьшением, вплоть до полной эрадикации, лейкозных разрастаний в кроветвор ных и внутренних органах; 2) развитием гипо и апластических изменений в кроветворных орга нах; 3) изменением топографии лейкозных раз растаний — появлением экстрамедуллярной локализации лейкозных пролифератов; 4) фор мированием очагового фиброза в костном мозге и печени; 5) ростом инфекционно воспалитель ных осложнений; 6) изменением структуры причин смерти: уменьшилось число случаев, где непосредственной причиной смерти больных ОЛ являются инфекционно воспалительные осложнения — пневмонии, сепсис, геморра гический синдром (кровоизлияния в головной мозг, миокард, ткань надпочечников), токси ческая дистрофия печени.

Хронические лейкозы

Хронические лейкозы подразделяют на мие лопролиферативные и лимфопролифератив ные.

•Системные миелопролиферативные заболевания: хро нический миелолейкоз (ХМЛ), хронический моноци тарный лейкоз, истинная полицитемия, миелофиб роз, идиопатическая тромбоцитемия.

•Системные лимфопролиферативные заболевания: хро нический лимфолейкоз (ХЛЛ), волосато клеточный лейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Валь денстрёма, болезни тяжёлых цепей, болезнь Сезари.

СИСТЕМНЫЕ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

ХМЛ (МКБ: C92.1 Хронический миелоидный лейкоз) наиболее распространён из всех лей козов, на него приходится 20% случаев гемо бластозов у взрослых и 5% — у детей. При ХМЛ морфологическим субстратом является резкое увеличение числа находящихся на раз ных стадиях созревания гранулоцитов в кост ном мозге и в периферической крови. При ХМЛ на уровне клетки предшественницы про исходит транслокация t(9;22), что приводит к появлению так называемой филадельфийской хромосомы и экспрессии мутантного гена bcr abl. Транслокация t(9;22) является диаг ностической для ХМЛ. При её отсутствии за болевание, характеризующееся клиническими, морфологическими и цитохимическими при знаками ХМЛ, определяется как атипичный ХМЛ. Гранулоциты больных ХМЛ патологи чески изменены, период их полужизни уве личен в 10 раз. В гранулоцитах больных ХМЛ цитохимически определяется низкое содержа ние миелопероксидазы и щелочной фосфата зы (иногда не выявляется вообще). Снижены также фагоцитарная и переваривающая спо собности нейтрофильных лейкоцитов. В сы воротке крови больных высокое содержание гистамина и витамина В12. Клинически выде ляют хроническую (доброкачественную, гра нулоцитарную) стадию и бластный криз (тер минальная стадия).

•В хронической стадии в гемограмме определяется лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом и наличием

молодых форм гранулопоэза. Число лейкоцитов в периферической крови может достигать 50–80× 109/л. В трепанобиоптатах отмечается выраженная гипер плазия костного мозга за счёт резкого увеличения эле ментов гранулоцитопоэза, находящихся на разных стадиях созревания. В зависимости от клеточного состава костного мозга выделяют гранулоцитарный

и гранулоцитарно мегакариоцитарный варианты

ХМЛ. При гранулоцитарном варианте в костном мозге преобладают зрелые и вызревающие грануло циты при небольшом содержании миелобластов. Количество эритрокариоцитов и мегакариоцитов уменьшено. При гранулоцитарно мегакариоцитар ном варианте ХМЛ, помимо увеличения числа элементов гранулоцитопоэза, определяется значи тельное увеличение количества мегакариоцитов. Макроскопически костный мозг при ХМЛ имеет гряз но серый или грязновато зеленоватый цвет («пио идный» костный мозг), сочный, при сдавливании пинцетом выделяется зеленоватая кашицеобразная масса. После проведённой цитостатической терапии у больных выявляются очаги опустошения стромы костного мозга и участки разрежения клеточности.

•В терминальной стадии ХМЛ, обычно завершающей ся бластным кризом, в костном мозге находят массив ные диффузные разрастания миелобластов, аналогич ные наблюдаемым при ОЛ. Такой костный мозг невозможно отличить от костного мозга больных ОМЛ. В клиническом плане больные ХМЛ в стадии бласт ного криза отличаются рефрактерностью к цитоста тикам, чего, как правило, не наблюдается у больных ОМЛ.

Селезёнка при ХМЛ всегда увеличена, масса её достига ет 3–5 кг. Капсула белесовато серая, иногда с фибри нозными наложениями (периспленит). Нередко, осо бенно в случаях с гиперлейкоцитозом, обнаруживаются ишемические инфаркты с явления ми организации. На разрезе вне зоны инфарктов ткань селезёнки розовато серая, сочная, со стёртым ри сунком строения, даёт умеренный соскоб пульпы. Стирание рисунка обусловлено миелоидной мета плазией органа.

Печень при ХМЛ дрябловатой консистенции, капсула серого цвета, на разрезе желтовато коричневая, с лей козными инфильтратами в виде белесоватых точеч ных вкраплений и полосок. Масса печени обычно составляет 2500–3500 г. Микроскопически на фоне жировой и белковой дистрофии гепатоцитов обнару живаются лейкозные пролифераты, располагающие ся в области триад и по ходу синусоидных капилля ров (рис. 8 5 на вклейке).

Лимфатические узлы могут быть незначительно увели чены, диаметр их обычно не превышает 1,5–2,0 см. Они не спаяны между собой, мягкоэластической кон систенции, на разрезе серые, сочные. При микроско пическом исследовании рисунок полностью стёрт, лимфоидные фолликулы отсутствуют, краевые и про межуточные синусы не различимы вследствие инфиль трации миелоидными элементами, находящимися на разных стадиях созревания.

Почки вовлекаются в специфический процесс редко. При лейкозной инфильтрации масса почек увели чивается и суммарно составляет 450–500 г. На раз резе корковый слой светло серый, пирамидки си нюшные, а лейкозные инфильтраты в виде мелких очаж ков белого цвета, расположены преимущественно в корковом слое. При микроскопическом исследовании выявляются обычно дистрофические изменения каналь цев, особенно выраженные в проксимальных и дисталь ных отделах. Лейкозные инфильтраты расположены пе риваскулярно и периглобулярно.

Лёгкие. Лейкозная инфильтрация в окружности бронхов и кровеносных сосудов. Довольно часто развивается бронхопневмония, сочетающаяся с очаговыми крово излияниями и отёком лёгких.

Миокард. Наряду с возможной лейкозной инфильтра цией, наблюдаются выраженные дистрофические из менения кардиомиоцитов, иногда — мелкоочаговые кровоизлияния.

Головной мозг. Закономерными находками являются отёк вещества мозга и точечные кровоизлияния.

В отдельных случаях лейкозная инфильтрация выявля ется в слизистых ЖКТ, поджелудочной железе, над почечниках, половых железах.

Заболевания крови 185

Современные методы цитостатической терапии (миелосан, миелобромол, цитозин арабинозид, тиогуанин и др.), облучение увеличенной се лезёнки, проведение курсов лейкоцитофереза позволили удлинить жизнь больных ХМЛ до 10–12 лет с момента установления диагноза, но полностью излечить больных не удаётся. Причинами смерти являются прогрессирова ние заболевания (бластный криз), присоеди нившаяся пневмония, кровоизлияния в жиз ненно важные органы.

ХРОНИЧЕСКИЙ МОНОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Хронический моноцитарный лейкоз (МКБ: C93.1 Хронический моноцитарный лейкоз) — редкое ми елопролиферативное заболевание, в основе кото рого лежат разрастание в костном мозге моноцито подобных клеток и появление их в крови. Эти клетки имеют крупное ядро бобовидной формы с втяже нием в центре и узкий ободок светлой цитоплаз мы. Содержание лейкоцитов в крови либо остаётся нормальным, либо слегка повышено. В сыворотке крови и моче больных определяется высокий уро вень лизоцима (в крови до 140–150 мкг/мл при нор ме 5–7 мкг/мл; в моче — до 400 мкг/мл). В костном мозге длительное время сохраняются эритроцитар ный и тромбоцитарный ростки. В трепанобиоп татах отмечается диффузная гиперплазия костно го мозга за счёт диффузных разрастаний моноцитоподобных клеток при сохранении уме ренного количества эритрокариоцитов и мегакари оцитов. Жировые клетки отсутствуют, встречаются созревающие элементы гранулоцитопоэза. Заболе вание чаще встречается после 55 лет. Продолжи тельность заболевания 12–15 лет. Клинически боль ные остаются длительное время сохранными. Лишь спустя 4–5 лет с момента появления моноцитоза крови они начинают отмечать слабость и недомо гание. В подавляющем большинстве случаев наблю дается значительное ускорение СОЭ. Больные дли тельное время не испытывают необходимости в специальном лечении. В терминальной стадии за болевания появляются анемия, тромбоцитопения и геморрагический синдром, что влечёт назначе ние кортикостероидов. В терминальной стадии, когда появляются в крови промоноциты и моно бласты, проводят цитостатическую терапию.

На вскрытии умерших от хронического моноци тарного лейкоза обнаруживают небольшое увели чение селезёнки (до 450–500 г) при отсутствии ге патомегалии и увеличения лимфатических узлов.

186 ПАТОЛОГИЯ Глава 8

Геморрагический синдром и язвенно некротичес кие проявления обычно отсутствуют. Отмечается анемизация больных. Ткань селезёнки на разрезе тёмно красная, соскоба не даёт. Микроскопически в ней определяется стирание структуры за счёт раз растания моноцитоподобных клеток. В коже неред ко обнаруживают лейкемиды. В других органах лей козной инфильтрации чаще не наблюдается. Смерть наступает либо от полиорганной недоста точности, либо от осложнений (инфаркт миокарда и др.).

ИСТИННАЯ ПОЛИЦИТЕМИЯ

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Ва кеза; МКБ: D45 Полицитемия истинная) — мие лопролиферативное заболевание, характеризую щееся резким увеличением в крови числа эритроцитов (до 8–12× 1012/л), а также лейкоци тов и тромбоцитов одновременно. Содержание Hb возрастает до 180–200 г/л. Отмечается замедление СОЭ до 1–3 мм/ч, повышается вязкость крови, за медляется кровоток. АД повышено.

•Костный мозг. В трепанобиоптатах обнаруживается вы раженная трёхростковая гиперплазия костного мозга со значительным увеличением количества клеток эрит роцитарного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, находящихся на разных стадиях созревания. Жировые клетки практически отсутствуют. В терми нальной стадии истинной полицитемии нередко вы является ретикулиновый или коллагеновый миелофиб роз. Макроскопически костный мозг тёмно красный, сочный.

•Селезёнка обычно увеличена, масса её составляет 350–550 г, на разрезе тёмно красного цвета, даёт обильный соскоб. При микроскопическом исследо вании определяются резкое полнокровие и очаги эк страмедуллярного трёхросткового кроветворения с преобладанием эритрокариоцитов. Нередко отмеча ется фиброз стромы селезёнки.

•Печень увеличена в размерах, масса её 2500–3000 г, с гладкой поверхностью, на разрезе тёмно коричнево го цвета. Микроскопически: выраженное полнокро вие, гиперплазия звёздчатых ретикулоцитов. Гепато циты нередко находятся в состоянии жировой и белковой дистрофии. В области триад обычно выявляются очаги гетеротопного трёхросткового кроветворения, они мо гут обнаруживаться также в лимфатических узлах и в почках.

•Относительно частой находкой являются холестерино во пигментные камни в жёлчном пузыре. Поджелудоч ная железа может быть цирротически изменена. Весьма часто наблюдаются отёк стенки и периваскулярный склероз сосудов головного мозга, сердца, почек, селе зёнки.

•Причины смерти. Тромбозы сосудов головного мозга, миокарда, обусловливающие развитие ишемических

инфарктов; тромбоэмболия ветвей лёгочной артерии; массивные кровоизлияния в жизненно важные орга ны.

МИЕЛОФИБРОЗ

Миелофиброз (остеомиелосклероз; МКБ: D47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь)

— хроническое миелопролиферативное заболе вание, в основе которого лежит разрастание фиб роретикулярной ткани в строме костного мозга. Болеют лица в возрасте 55–60 лет и старше. Дли тельность течения болезни составляет 12–15 лет. Клинически заболевание первоначально прояв ляется анемией и увеличением селезёнки. Иног да больные отмечают слабость, недомогание, боли в костях. При исследовании крови на ран них этапах болезни находят небольшую анемию при умеренном лейкоцитозе и повышенном со держании числа тромбоцитов. Причины смер ти: прогрессирование заболевания (бластный криз), кровоизлияния в жизненно важные орга ны, присоединение воспалительных процессов (пневмонии, сепсис).

Патогенез. Заболевание складывается из 4 ста дий.

•На первой стадии (становление заболевания) в плос ких костях отмечают выраженную гиперплазию кос тного мозга, обусловленную резким увеличением ко личества мегакариоцитов и элементов гранулоцитопоэза, находящихся на разных стадиях созревания. Содержание эритрокариоцитов сниже но, количество жировых клеток значительно умень шено. Иногда наблюдаются очаги краевого рассасы вания костномозговых балок. На этой стадии проводят дифференциальную диагностику с ХМЛ.

Диагностические критерии: в лейкоцитах больных миелофиброзом нет Ph хромосомы, определяется по вышенная активность щелочной фосфатазы (при ХМЛ — низкая), увеличение уровня гистамина в сы воротке крови при обоих заболеваниях, укорочена продолжительность жизни эритроцитов и тромбоци тов (при ХМЛ — нормальная продолжительность жизни), при пункционной биопсии селезёнки, пече ни или лимфатического узла при миелофиброзе на ходят очаги трёхросткового экстрамедуллярного ге теротопного кроветворения с наличием эритрокариоцитов, гранулоцитов, находящихся на разных стадиях созревания, и мегакариоцитов, тогда как при ХМЛ в указанных органах определяется лей козная инфильтрация, представленная только созре вающими элементами гранулоцитопоэза. Эти цито и гистоморфологические признаки позволяют уста новить диагноз уже на ранних стадиях болезни.

•На второй стадии заболевания в трепанобиоптатах отмечается значительное снижение числа миелока риоцитов за счёт уменьшения количества эритрока риоцитов и элементов гранулоцитарного ряда при умеренном содержании числа мегакариоцитов. Кос тные балки иногда имеют признаки остеогенеза за

счёт наслоения остеоида на старую кость. Костно мозговые полости несколько уменьшены в размерах. Строма костного мозга резко огрубевшая вследствие разрастаний ретикулиновых или коллагеновых воло кон. Среди волокон и располагаются кроветворные элементы. Жировые клетки либо отсутствуют, либо единичные. Диагноз на этой стадии болезни не пред ставляет затруднений.

•На третьей стадии на рентгенологических снимках определяется утолщение коркового слоя костей. По этому при получении биоптата ткани костного мозга трепан с трудом проходит подвздошную кость. В тре панобиоптатах отмечается выраженное утолщение костномозговых балок, имеющих неправильную фор му, видны линии наслоения остеоида. Вследствие выраженного остеогенеза происходит резкое суже ние полостей костного мозга, заполненных коллаге новыми волокнами, т.е. (наряду с новообразованием костной ткани) в строме костного мозга развиваются явления фиброза и склероза. Элементы гемопоэза определяются в виде отдельных мелких групп и пред ставлены небольшим числом мегакариоцитов, созре вающих гранулоцитов и эритрокариоцитов.

•В терминальной стадии болезни развивается миело идная метаплазия костного мозга по типу либо ОМЛ, либо — бластного криза ХМЛ с лейкемизацией пе риферической крови.

На секции обнаруживаются общее малокровие, проявляющееся резкой бледностью кожи и сли зистых оболочек, истощение, геморрагические проявления на коже, слизистых оболочках ЖКТ, в ткани надпочечников. Выявляют сплено и ге патомегалию, небольшое увеличение отдельных групп лимфатических узлов. У больных, умер ших в терминальную стадию, гистологически в печени, селезёнке и лимфатических узлах, на ряду с элементами экстрамедуллярного кроветво рения (всех трёх ростков), обнаруживают бласт ные элементы, идентифицируемые как миелобласты.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ

ТРОМБОЦИТЕМИЯ

Идиопатический тромбоцитоз [МКБ: D47.3 Эс сенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия; OMIM *187950, дефект гена тромбопоэтина THPO, 3q26.3–q27, ] — редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, при кото ром наблюдают резкое увеличение числа мега кариоцитов в костном мозге и как следствие — чрезмерное количество тромбоцитов в перифе рической крови, превышающее норму в 4–10 раз (1000–3000 109/л). Заболевание чаще встречает ся в возрасте 50 лет и старше, хотя отдельные случаи зарегистрированы у молодых лиц. Дли тельность течения достигает 20 и более лет. В клинической картине доминируют геморраги

Заболевания крови 187

ческие и тромбоэмболические проявления. При чинами летальных исходов являются ишемичес кие инфаркты головного мозга и миокарда — следствие тромбоза сосудов и профузные желу дочно кишечные кровотечения.

•Тромбоциты чаще неправильной формы с бахромчатыми краями. Число лейкоцитов в периферической крови мо жет быть умеренно повышенным. Вследствие повтор ных геморрагий может развиваться гипохромная анемия. Возникает парадоксальная ситуация: при высоком ко личественном содержании тромбоцитов в периферичес кой крови появляются повторные желудочно кишеч ные и носовые кровотечения. Не исключено, что геморрагии являются следствием ситуации, подобной ДВС синдрому.

•В трепанобиоптатах: гиперплазия костного мозга за счёт резкого увеличения количества атипичных крупных (не редко гигантских размеров) мегакариоцитов. Содержа ние эритрокариоцитов и созревающих гранулоцитов при ближается к норме. Количество жировых клеток заметно снижено. Часто обнаруживают гемосидерофаги.

•На секции обнаруживают множественные кровоизли яния в кожу, гематомы в мышцах, гемартрозы, вари козное расширение вен пищевода и желудка, желу дочно кишечные кровотечения, геморрагии во внутренние органы. Селезёнка, как правило, увели чена, с множеством инфарктов, масса её составляет 700–800 г. В случаях тромбоза селезёночной артерии происходит атрофия ткани селезёнки, и масса её мо жет составлять лишь 10–15 г. На разрезе ткань селе зёнки бледно розовая. Микроскопически в селезёнке и области триад печени находят скопления мегакарио цитов в сочетании с гранулоцитами.

ХРОНИЧЕСКИЕ СИСТЕМНЫЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

К хроническим лимфопролиферативным забо леваниям отнесены ХЛЛ, болезнь Сезари, во лосато клеточный лейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрёма и болезни тяжёлых цепей.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Морфологический субстрат ХЛЛ (МКБ: C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз) — опухо левое разрастание зрелых лимфоцитов (в 85–97% B лимфоцитов). Хронический B клеточный лимфолейкоз (B ХЛЛ) — опухоль из СD5+ позитивных В клеток, первично поража ющая костный мозг. Известно минимально два различных типа B ХЛЛ: B ХЛЛ, субстратом ко торого являются клетки T независимого пути дифференцировки, и B ХЛЛ, субстрат которого

— B клетки памяти T зависимого пути диффе ренцировки. ХЛЛ болеют лица в возрасте 45 лет

188 ПАТОЛОГИЯ Глава 8

и старше, в более молодом возрасте заболевание встречается редко. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин. Болезнь протекает 12 лет и бо лее. По течению ХЛЛ выделяют 2 стадии: раз вёрнутую (доброкачественную) и терминальную (злокачественную). Терминальная стадия может проявляться либо в форме острого лимфобласт ного криза, либо в форме лимфобластной лим фосаркомы.

•Начало болезни незаметное, в крови определяется лимфоцитоз 45–50%, по мере нарастания которого возрастает и лейкоцитоз. При изготовлении мазка крови часть лимфоцитов разрушается, различимы только глыбки хроматина и ядрышки — тени Ботки на–Гумпрехта. Постепенно начинают увеличиваться лимфатические узлы шейные, подмышечные, брюш ной полости, развивается спленомегалия.

•В трепанобиоптатах уже в начале доброкачественной стадии ХЛЛ обнаруживается выраженная диффуз но очаговая и диффузная инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами типа малых лимфо цитов при умеренном числе созревающих грануло цитов, эритрокариоцитов и мегакариоцитов. Жиро вые клетки сохраняются в умеренном количестве. Иногда встречаются множественные очаговые скоп ления лимфоцитов. При развёрнутой стадии ХЛЛ в костном мозге выявляется диффузная инфильтра ция лимфоцитами со значительным уменьшением содержания созревающих гранулоцитов, эритрока риоцитов и мегакариоцитов. Жировые клетки отсут ствуют. У больных ХЛЛ резко снижена иммунная реактивность, поэтому они становятся восприимчи выми к различным инфекционным заболеваниям.

•Причинами смерти больных ХЛЛ обычно являются либо присоединившиеся инфекции (пневмонии, ту беркулёз), либо саркоматизация заболевания или трансформация в острый лимфобластный лейкоз в терминальной стадии.

Макроскопически костный мозг плоских костей серо красный, сочный. Костная ткань хрупкая, так как ХЛЛ свойственны деструктивные изменения костей. Селезёнка увеличена в размере, масса её колеблется от 280 г до 2100 г, нередко встречаются ишемические инфаркты. На разрезе ткань селезён ки вишнёво красная, даёт небольшой соскоб, ри сунок строения стёрт. Обращает внимание генера лизованное увеличение висцеральных и периферических лимфатических узлов. Пакеты лим фатических узлов встречаются в брыжейке, пара аортально, в области бифуркации трахеи. Они не спаяны между собой, мягкой консистенции, на раз резе — серые, сочные. Печень умеренно увеличе на, масса её составляет 2400 3000 г, на разрезе вид ны белесоватые точечные лейкозные инфильтраты на фоне жировой дистрофии гепатоцитов.

Микроскопия. Выявляется диффузная инфильтра ция костного мозга лимфоцитарными элементами.

Влимфатических узлах, селезёнке и миндалинах рисунок стёрт, лимфоидные фолликулы отсутству

ют из за гиперплазии лимфоцитов. В печени (рис. 8 6 на вклейке) лимфоцитарные инфильтраты оп ределяются в области триад. Иногда лейкозные ин фильтраты обнаруживаются в строме коркового и мозгового слоёв почек, в лёгких — перибронхиаль но.

•В половине случаев ХЛЛ выявляют одну из анома лий: трисомию 12, делецию 11q, 13q, 14q, 6q, 16p. При иммунофенотипировании, помимо общих Аг В лимфоцитов (CD79а, CD19, CD20 и CD22), опу

холевые клетки экспрессируют Аг CD5 и CD23.

БОЛЕЗНЬ СЕЗАРИ

Болезнь Сезари (МКБ: C84.1 Болезнь Сезари)

— разновидность ХЛЛ, связанная с T лимфоцитами. Её характерной особенностью является лимфоцитарная инфильтрация дермы. Лимфоциты при болезни Сезари крупнее обыч ных и выглядят как атипичные, имеют ядра не правильной формы, их цитоплазма базофильна. Костный мозг вовлекается в патологический про цесс одновременно с кожными проявлениями. Постепенно, но неуклонно возрастает процент уродливых лимфоцитов в крови. Лимфоаденопа тия вследствие лейкозной инфильтрации быва ет умеренно выраженной. Увеличение селезён ки незначительно, её масса обычно не превышает 250–300 г, на разрезе серо красная, со стёртым рисунком, соскоба не даёт. Микроскопически лейкозная инфильтрация выявляется в коже, костном мозге, селезёнке, лимфатических узлах, печени и почках. Лечение осуществляется при менением цитостатических ЛС и облучением поражённых участков кожи. Средняя продолжи тельность жизни больных 5–6 лет. Причиной смерти обычно является печёночно почечная недостаточность, как следствие прогрессирова ния заболевания с лейкозной инфильтрацией этих органов.

ВОЛОСАТО КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Волосато клеточный лейкоз (МКБ: C91.4 Воло сато клеточный лейкоз) — особая форма ХЛЛ, характеризуется панцитопенией и наличием в костном мозге и в периферической крови лим фоидных клеток с бахромчатой наружной мемб раной — «волосатых» клеток. Их ядра округлой или овальной формы с гомогенным хроматином и широким ободком бледно розовой цитоплаз мы. «Волосатые» клетки преимущественно отно сятся к B лимфоцитам. В отдельных случаях од новременно выявляются разрастания клеток, сходных с моноцитами. В трепанобиоптатах

больных волосато клеточным лейкозом на фоне ретикулинового или коллагенового фиброза стромы костного мозга выявляют его выражен ную диффузную инфильтрацию «волосатыми» клетками. Характерно резкое уменьшение коли чества гранулоцитов, эритрокариоцитов и мега кариоцитов. В периферической крови лейкопе ния, глубокая тромбоцитопения и нормохромная анемия. Отмечаются расстрой ства микроциркуляции. Селезёнка всегда увели чена и достигает массы 700–900 г, на разрезе — красноватая, соскоба не даёт. При микроскопи ческом исследовании в ткани селезёнки выявля ются кровяные «озёра», выраженная инфильтра ция лейкозными «волосатыми» клетками, наличествует огрубение стромы, отсутствуют лимфоидные фолликулы. Лимфатические узлы обычно не увеличены, изредка незначительно увеличена печень. Причиной смерти являются инфекционные осложнения, развитию которых способствует гранулоцитопения, иногда причи ной смерти могут быть кровоизлияния в жизнен но важные органы, обусловленные тромбоцито пенией.

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ

Множественная плазмоцитома (миеломная бо лезнь; МКБ: C90 Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразо вания) характеризуется опухолевыми разраста ниями плазматических клеток в костном мозге с развитием деструктивных изменений в костях и расстройством синтеза Ig. Наряду с генерализо ванными плазмоцитомами, встречаются также солитарные костномозговые и внекостномозго вые формы.

•Для верификации диагноза множественной плазмо цитомы производят цитологическое изучение миело граммы в биопсийном материале, взятом из опухоле вых разрастаний костей или внекостных опухолевых пролифератов. В миелограмме плазматические (мие ломные) клетки составляют от 15 до 90%. В биопта тах из опухолевых разрастаний или в трепанобиопта тах выявляются крупноочаговые или диффузные, инфильтраты из плазматических клеток. В зависи мости от степени их зрелости выделяют плазмоци тарные, проплазмоцитарные и плазмобластные типы

множественной плазмоцитомы. Разрастания миелом ных клеток в костном мозге могут быть узловатыми, узловато диффузными и диффузными. Цитоплазма этих клеток пиронинофильна, PAS положительна. В начальной стадии заболевания в костном мозге обыч но обнаруживаются множественные мелкоочаговые скопления миеломных клеток на фоне умеренного содержания элементов эритро , лейко , тромбоци топоэза. Закономерным признаком множественной плазмоцитомы является наличие выраженного рас

Заболевания крови 189

сасывания костной ткани (остеолиз). Характерны множественные хромосомные нарушения: моносо мия хромосомы 13, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19. Часто наблюдаются структурные наруше ния хромосомы 1, 14q32 (локус IgH) в 20–40% слу чаев; 11q13 (локус протоонкогена bcl1) в 20% случа ев, в основном это транслокация t(11;14)(q13;q32); интерстициальные делеции 13q14 — в 15% случаев; 8q24 — в 10% случаев.

•Причина смерти при множественной плазмоцитоме: уремия, развивающаяся как следствие миеломной не фропатии с амилоидозом почек; пневмонии — ре зультат иммунодефицита и пропитывания альвеол лёгких парапротеином; лёгочно сердечная недоста точность; кровоизлияния в головной мозг в связи с повышенной вязкостью крови. На секции: бледность кожи и слизистых оболочек вследствие анемии, рез кая хрупкость и ломкость костей. В костях свода че репа просвечивают очаги деструкции костной ткани. Нередко обнаруживаются переломы тел позвонков, костей конечностей или рёбер. Почки обычно уве личены, бледные, с гладкой поверхностью. В отдель ных случаях наблюдается картина вторично смор щенной почки. Лимфатические узлы, селезёнка и печень либо не увеличены, либо увеличены незна чительно вследствие инфильтрации миеломными клетками. Костный мозг на разрезе серовато крас ный, сочный. Разрастания миеломных клеток, кро ме костного мозга, обычно обнаруживаются в селе зёнке, лимфатических узлах, печени, реже — по ходу ЖКТ.

МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ

ВАЛЬДЕНСТРЕМА

Макроглобулинемия Вальденстрёма (МКБ: C88.0 Макроглобулинемия Вальденстрёма, OMIM *153600, ) — парапротеинемический ге мобластоз — встречается у пожилых, чаще у жен щин. Сущность заболевания состоит в том, что патологически изменённые лимфоидные эле менты продуцируют повышенное количество IgM (макроглобулина), что обусловливает чрез мерное его содержание в сыворотке крови. Забо левание проявляется слабостью, похуданием, потерей аппетита, повышенной чувствительно стью к холоду, снижением зрения, иногда отме чаются мио и артропатии. Нередко у больных возникают кровотечения из носа и дёсен, гемор рагии в коже. В крови часто выявляют нормох ромную анемию, небольшой лейкоцитоз с лим фоцитозом. Резко ускорена СОЭ (до 50–75 мм/ ч). В стернальном пунктате (миелограмме) до 50–75% составляют лимфоидные клетки с при знаками плазматизации. В трепанобиоптатах об наруживают гиперплазию костного мозга за счёт крупноочаговых или диффузных разрастаний лимфоидных клеток с плазматизацией. Иногда встречаются белковые флокуляты. Элементы нормального гемопоэза уменьшены. Костная