6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (36)

in Barrett’s esophagus // Gut. – 1992. – Vol. 33. –

P.1454–1458.

27.Nakamura T., Necarda H., Hoelscher A. Prognostic value of DNA ploidy and c-erbB-2 oncoprotein overexpression in adenocarcinoma of Barrett’s esophagus // Cancer. – 1994. – Vol. 73. – P. 1785–1794.

28.Overholt B., Lightdale C., Wang K. et al. International, multicenter, partally blinded, randomized study of the efficacy of photodynamic therapy (PDT) using porfimer sodium for the ablation of high grade dysplasia in Barrett’s esophagus: result of 24-month followup // Gastroenterology. – 2003. – Vol. 124. – A20.

29.Reid B.J., Blount P.L., Rubin C.E. Flow cytometric and histological progression to malignancy in Barrett’s esophagus: prospective endoscopic surveillance of a cohort // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 102. –

P.1212–1219.

30.Sampliner R. Endoscopic ablative therapy for Barrett’s esophagus // Gastrointest. Endosc. – 2004. – Vol. 59. –

P.66–69.

31.Sampliner R. et al. Updated Guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett’s esophagus // Am. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97, N 8. –

P.1888–1895.

32.Schneider P.M., Casson Ag., Levin B. et al. Mutations of P53 in Barrett’s esophagus and Barrett’s cancer: a prospective study of 98 cases // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1996. – Vol. 111. – P. 323–331.

33.Schwartz G., O’Reilly E. et al. Phase I study of the cycline-dependent kinase inhibitor flavopiridol in combination with paclitaxel in patients with advanced solid tumors // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 2157–2170.

34.Seewald S., Groth S., Brand B. et al. Circumferential EMR – future endoscopic management of HGIN and IMC in Barrett’s esophagus? Preliminary results of an

ongoing study // Gastrointest. Endosc. – 2004. – Vol. 59. – P. 101.

35.Shaheen N. Is there a «Barrett’s Iceberg?» // Gastroenterology. – 2002. – Vol. 123, N 2. – P. 636–638.

36.Shaheen N.J., Crosby M.A., Bozymski E.M., Sandler R.S. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barrett’s esophagus? // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 119, N 2. – P. 333–338.

37.Sharma P. Low grade dysplasia in Barrett’s esophagus

//Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P.1233–1238.

38.Sharma P., McQuaid K., Dent J. et al. AGA Chicago Workshop. A critical review of the diagnosis and management of Barrett’s esophagus: the AGA Chicago Workshop

//Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P. 310–330.

39.Spechler S.J. The columnar-lined esophagus: history, terminology, and clinical issues // Gastroenterol. Clin. North Am. – 1997. – Vol. 26. – P. 455–466.

40.Spechler S.J., Goyal R.K. The columnar lined esophagus, intestinal metaplasia, and Norman Barrett // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 110. – P. 614–621.

41.Swami S., Kumble S. et al. E-cadherin expression in gastroesophageal reflux disease, Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma // Am. J. Gastroenterol. – 1995. – Vol. 90. – P. 1808–1813.

42.Theisen J., Peters J.H., Fein M. et al. The mutagenic potential of duodenoesophageal reflux // Ann. Surg. – 2005. – Vol. 241. – P. 63–68.

43.Torres C., Turner J.R., Wang H.H. et al. Pathologic prognostic factors in Barrett’s-associated adenocarcinoma

//Cancer. – 1999. – Vol. 85, N 3. – P. 520–528.

44.Whittles C.E., Biddlestone L.R., Burton A. et al. Apoptotic and proliferative activity in the neoplastic progression of Barrett’s esophagus: a comparative study // J. Pathol. – 1999. – Vol. 187. – P. 535–540.

Классические представления о бикарбонат- но-слизистой цитопротекции в желудке были пересмотрены и уточнены А. Аllen и со-

авт. [7] почти 20 лет назад и в последние годы подвергались лишь детализации [8, 10, 12]. Бикарбонатные ионы, продуцируемые покровным эпителием слизистой оболочки, и ассоциированный с апикальной поверхностью мукоцита слизистый гель являются основными компонентами цитопротекции. Уточнению подверглось также представление о непрерывном слизистом слое, выстилающем слизистую оболочку желудка. Этот слой состоит из двух компонентов: легко десквамирующегося при пищеварении, выполняющего,

по сути, роль лубриканта, и прикрепленного (adherent mucus gel), который и содержит бикарбонатные ионы, обеспечивая рН, близкий к нейтральному (рис. 1).

Цитопротекция в физиологических условиях

Слой прикрепленной слизи представляет собой гель с уникальными биофизическими свойствами: не растворяется при разбавлении [11, 15, 40], стабилен – существует 30–120 мин [9], резистентен к гипертоническому раствору NaCl и не диспергируется желчными кислотами [40].

Основным компонентом слизистого геля являются муцины, различные для разных отделов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. При Нelicobacter pylori-ассоциированных язвах количество мультимерного муцина в прикрепленном слизистом геле падает и гель демонстрирует меньшую устойчивость к физико-химическим воздействиям [8, 46].

Второй важный компонент прикрепленного слизистого геля – пептиды, имеющие структуру трилистника и получившие отсюда название трефойловых пептидов (TFF) [18, 25, 42].

Третьим компонентом прикрепленного слизистого геля является липидный (точнее фосфолипидный), который выступает в качестве барьера для ионов водорода. Резкое снижение числа фосфолипидов в слизистом геле происходит при воздействии нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), желчных кислот, Нelicobacter pylori [23, 31, 33]. Предполагается наличие монослоя или даже нескольких слоев фосфолипидов, поглощающих протоны.

Основные компоненты прикрепленного слизистого геля, обеспечивающего цитопротекцию слизистой оболочки, вырабатываются клетками, которые они и защищают. Следовательно, неизмененное клеточное обновление является также фактором цитопротекции.

Источником восполнения естественной убыли покровно-ямочного и железистого эпителия слизистой оболочки желудка являются стволовые клетки, локализующиеся в шеечном отделе желез. Эти клетки располагаются в ассоциации с миофибробластами, окружающими шеечный отдел в виде муфты. В последние годы методами молекулярной биологии получены доказательства гениальной догадки В.Г. Гаршина о стромальном окружении камбиальных клеток, которое детерминирует дифференцировку последних [2, 3].

Цитопротекция при альтерации и хроническом воспалении

При остром повреждении (острая эрозия, язва) в зоне, лишенной слизисто-эпителиального барьера, формируется «шапочка» из фибрина и слизи, составляющей «неприкрепленный слой». Зона острого эрозивного дефекта эпителизируется путем наползания фовеолярного эпителия под слизисто-фибриновую «шапочку» в течение 15–30 мин [9]. При возникновении обширных дефектов слизистой оболочки желудка, сочетающихся с хроническим воспалением, стволовые клетки формируют особую «репаративную клеточную линию», получившую название UACL (ulcer associated cell lineage) – язвенно-ассоции- рованная клеточная линия [38].

Изложенное позволяет предположить, что в репарации грубого морфологического дефекта сли-

зисто-эпителиального барьера участвуют достаточно стереотипные механизмы независимо от природы повреждающего фактора (см. таблицу). Постулат Карла Шварца «нет кислоты – нет язвы» объясняется повреждением цитопротективных свойств слизистого барьера кислотой и пепсином по 4 хорошо изученным механизмам. Во-первых, это резидуально-органический фон – черепномозговая травма, кровоизлияния в головной мозг, приводящие к активации парасимпатической системы, обусловливающей желудочную гиперсекрецию и изъязвление. Во-вторых, врожденная G-клеточная гиперплазия, приводящая к желудочной гиперсекреции. В-третьих, колонизация Helicobacter pylori, вызывающая G-клеточную гиперплазию или без нее приводящая к гиперсекреции [6]. Наконец, в-четвертых, влияние НПВП, которые, ингибируя «полезную циклооксигеназу 1» и вызывая энергетический дефицит эпителиальной клетки, приводят к повышению клеточной убыли и делают слизистую оболочку уязвимой для обычного уровня секреции соляной кислоты.

«Суррогатная» цитопротекция препаратами висмута

Сформировавшийся дефект слизисто-эпители- ального барьера необходимо закрыть, стимулируя перечисленные цитопротективные свойства слизи. Хорошо известны фармакопрепараты на основе солей висмута, применяющиеся с этой целью. Среди них висмута трикалия дицитрат (Де-Нол). Связы-

Причины развития язвы желудка [35]

Основные:

1.Инфекция Нelicobacter pylori

2.Прием НПВП

Редкие:

Нelicobacter pylori-отрицательные язвы желудка при отсутствии приема НПВП

1.Синдром Золлингера–Эллисона (гастринома)

2.Сифилис

3.Саркома

4.Лейомиома

5.Аденокарцинома

6.Болезнь Kрона

7.Kарциноид

8.Herpes simplex I типа

9.Инородные тела

10.Туберкулез

11.Лимфома

12.ВИЧ-инфекция

13.Пенетрация опухолей соседних органов

14.Системный мастоцитоз

15.Базофилия при миелопролиферативных заболеваниях

16.Цитомегаловирус

17.Радиационные поражения

ваясь с белками в краях и дне язвы, он образует некий аналог прикрепленного слизистого геля [1]. Препарат стимулирует образование простагландинов, следствием чего является улучшение васкуляризации, снижение энергетического дефицита, повышение выделения HCO3- мукоцитом в желудочную слизь, вызывает депонирование эпидермального фактора роста в зоне язвы, связывается с пепсином, прекращая муколиз, повреждает бактериальную клетку Helicobacter pylori и препятствует адгезии бактерии и мукоцита (рис. 2) [5].

Заключение

Резистентность слизистой оболочки желудка к постоянному воздействию соляной кислоты и пепсина обеспечивается цитопротекторными механизмами. В физиологических условиях они представлены слизисто-бикарбонатным барьером, структурной основой которого является прикрепленный слой слизистого геля, выстилающий внутреннюю поверхность желудка непрерывной пленкой, а также интенсивным клеточным обновлением, высоким уровнем васкуляризации, обеспечивающим доставку простагландинов, эпителиального фактора роста, трансформирующего фактора роста альфа регенерирующим клеткам. Важнейшую роль играют сигнальные молекулы, вы-

рабатываемые стволовой клеткой и миофибробластами. Эти молекулы по паракринному механизму активируют пул миофибробластов, которые модулируют дифференцировку стволовой клетки.

В условиях патологии при сохранности цитопротективных механизмов эпителизация острого эрозивного дефекта, укрытого пленкой из фибрина и слизисто-бикарбонатного геля, происходит

втечение 15–30 мин за счет «наползания» фовеолярного эпителия.

Хронизация повреждения включает новые механизмы резистентности слизистой оболочки: из стволовых клеток возникает особая клеточная линия с «язвенным фенотипом». Формируются фи- бриново-слизистая пленка и зоны фибриноидного некроза, которые препятствуют протеолитическому воздействию агрессивной среды просвета желудка на глубокие слои его стенки.

Подобный вариант цитогистопротекции воспроизводят и фармакопрепараты, представляющие собой комплексные соли висмута, механизм действия которых сегодня значительно уточнен и расширен:

–взаимодействие с молекулами фибрина и даже детритом и создание защитной пленки, имитирующей слизисто-бикарбонатный гель;

–инактивация продуктов перекисного окисления липидов (следствие «кислородного взрыва»

вмакрофагах), обеспечивающая подавление этих

процессов на мембранах сохранившихся эпителиоцитов;

–включение в метаболизм Нelicobacter pylori

сповреждением бактериальной клетки и препятствием адгезии с мукоцитом.

Список литературы

1.Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденальных язв. Роль современных методов терапии // Тез. докл. симпозиума «Объединение усилий в лечении язвенной болезни». – М., 2004. – С. 1.

2.Гаршин В.Г. Гетеротопические воспалительные разрастания желез дна желудка // Арх. биол. наук. – 1935. – Т. 40. – Вып. 3. – С. 91–100.

3.Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака. – М.–Л.: Медгиз, 1939. – 129 с.

4.Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Болезни пищевода и желудка. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 144 с.

5.Исаков В.А. Коллоидный субцитрат висмута: его свойства как основа применения в гастроэнтерологии // Тез. докл. симпозиума «Современные аспекты терапии заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта». – М., 2003. – С. 2–3.

6.Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Рачкова Н.С. Современные принципы терапии язвенной болезни // Леч. врач. – 2005. – № 2. – С. 30–34.

7.Allen A., Carroll N.J.H. Adherent and soluble mucus in the stomach and duodenum // Dig. Dis. Sci. – 1985. – Vol. 30. – P. 55–62.

8.Allen A., Cunliffe W.F., Pearson J.P., Venerables C.W.

The adherent gastric mucus gel barrier in man and changes in peptic ulceration // J. Intern. Med. – 1990. – Vol. 228, suppl. 732. – P. 83–90.

9.Allen A., Flemstrцm G. Gastroduodenal mucus bicarbonate barrier protection against acid and pepsin // Am. J. Physiol. Cell Physiol. – 2005. – Vol. 288. – P. 1–19.

10.Allen A., Flemstrцm L., Garner A., Kivilaakso E.

Gastroduodenal mucosal protection // Physiol. Rev. – 1993. – Vol. 73. – P. 823–857.

11.Allen A., Pain R.H., Robson T. Model for the structure of gastric mucus gel // Nature. – 1976. – Vol. 264. – P. 88–89.

12.Allen A., Pearson J.P. The gastrointestinal adherent mucous gel barrier // Glycoprotein Methods and Protocols: The Mucins / Ed. A.P. Corfield Totowa. – N.Y.: Humana, 2000. – P. 57–64.

13.Bagchi D., McGinn T.R., Ye H. et al. Mechanism of gastroprotection by bismuth subsalicylate against chemically induced oxidative stress in cultured human gastric mucosal cells // Dig. Dis. Sci. – 1999. – Vol. 44, N 12. – P. 2419–2428.

14.Baumgartner H.K., Montrose M.H. Regulated alkali secretion acts in tandem with unstirred layers to regulate mouse gastric surface pH // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. – P. 774–783.

15.Bell A., Allen A., Morris E.R., Ross-Murphy S.B.

Functional interactions of gastric mucus glycoprotein // Int. J. Biol. Macromol. – 1984. – Vol. 6. – P. 309–315.

16.Brittan M., Wright N.A. Gastrointestinal stem cell // J. Pathol. – 2002. – Vol. 197. – P. 492–509.

17.Chu S., Tanaka S., Kaunitz J., Montrose M.H.

Dynamic regulation of gastric surface pH by luminal pH // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 103. – P. 605–612.

18.Farrell J., Taupin D., Koh T.J. et al. TFF2/SP-deficient mice show decreased gastric proliferation, increased acid secretion, and increased susceptibility to NSAID injury // J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 109. – P. 193–204.

19.Flemstrцm G. Gastric and duodenal mucosal bicarbonate secretion // Physiology of the Gastrointestinal Tract

Таким образом, фармакопрепараты на основе солей висмута способствуют пролиферации эпителия, чем обеспечивают ускорение репарации слизистой оболочки.

P.1285–1309.

20.Forstner J.F., Forstner G. Gastrointestinal mucus // Physiology of the Gastrointestinal Tract (3rd ed.) / Eds.

L.R. Johnson, E.D. Jacobson, J. Christensen et al. –

N.Y.: Raven, 1994. – P. 1255–1283.

21.Gendler S., Spicer A.P. Epithelial mucin genes // Annu. Rev. Physiol. – 1995. – Vol. 57. – P. 607–634.

22.Gilster J., Bacon K., Marlink K. et al. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human gastric mucous epithelial cells // Dig. Dis. Sci. – 2004. – Vol. 49, N 3. –

P.370–378.

23.Goddard P., Kao Y.C.J., Lichtenburger L. Luminal surface hydrophobicity of canine gastric mucosa is dependent on surface mucous gel // Gastroenterology. – 1990. – Vol. 98. – P. 361–370.

24.Gonzales C., Sala N., Capella G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk // Int. J. Cancer. – 2002. – Vol. 100. – P. 249–260.

25.Hoffmann W.J.W., Wiede A. Molecular medicine of TFFpeptides: from gut to brain // Histol. Histopathol. – 2001. – Vol. 16. – P. 319–334.

26.Holm L., Flemstrцm G. Microscopy of acid transport at the gastric surface in vivo // J. Intern. Med. – 1990. – Vol. 228, suppl. 732. – P. 91–95.

27.Jordan N., Newton J., Pearson J., Allen A. A novel method for the visualization of the in situ mucus layer in rat and man // Clin. Sci. (London). – 1998. – Vol. 95. –

P.97–106.

28.Kindon H., Pothoulakis C., Thim L. et al. Trefoil protection of intestinal epithelial barrier function: cooperative interaction with mucin glycoprotein // Gastroenterology. – 1995. – Vol. 109. – P. 516–523.

29.Kiviluoto T., Ahonen M., Bдck N. et al. Pre-epithelial mucus-bicarbonate layer protects against intracellular acidosis in acid-exposed gastric mucosa // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 1993. – Vol. 264. –

P.57–63.

30.Kiviluoto T., Paimela H., Mustonen H., Kivilaasko E.

Intracellular pH in isolated Necturus antral mucosa exposed to luminal acid // Gastroenterology. – 1990. – Vol. 98. – P. 901–908.

31.Lichtenberger L., Graziani L.A., Dial E.J. et al. Role of surface active phospholipids in cytoprotection // Science. – 1983. – Vol. 219. – P. 1327–1329.

32.Longman R.J., Douthwaite J., Sylvester P.A. et al. Coordinated localization of mucins and trefoil peptides in the ulcer associated cell lineage and the gastrointestinal mucosa // Gut. – 2000. – Vol. 47. – P. 792–800.

33 Lugea A., Antolin M., Mourelle M. et al. Deranged hydrophobic barrier of gastroduodenal mucosa after parenteral nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Gastroenterology. – 1997. – Vol. 112. – P. 1931–1939.

34.Modlin I., Kidd M., Lye K.D., Wright N.A. Gastric stem cells: an update // Keio J. Med. – 2003. – Vol. 52, N 2. – P. 134–137.

35.Modlin I., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. – Kongtanz: Schnetrtor & Verlag Gmbh, 1998. – 237 p.

36.Newton J., Jordan N., Oliver L. et al. Helicobacter pylori in vivo causes structural changes in the adherent gastric mucus layer but barrier function is not compromised // Gut. – 1998. – Vol. 43. – P. 470–475.

37.Patel K., Hanby A.M., Ahnen D.J. et al. The kinetic organization of the ulcer associated cell lineage (UACL): delineaton of a novel putative stem-cell region // Epithelial Cell Biol. – 1994. – Vol. 3. – P. 156–160.

38.Pera M., Heppell J., Poulsom R. et al. Ulcer associated cell lineage glands expressing trefoil peptide genes are induced by chronic ulceration in ileal pouch mucosa // Gut. – 2001. – Vol. 48. – P. 792–796.

39.Poulsom R., Wright N.A. Trefoil peptides: a newly recognized family of epithelial mucin associated molecules // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 1993. – Vol. 265. – P. 205–213.

40.Sellers L.A., Allen A., Morris E., Ross-Murphy S.B.

Mucus glycoprotein gels. Role of glycoprotein polymeric structure and carbohydrate side-chains in gel-formation // Carbohydr. Res. – 1988. – Vol. 178. – P. 93–110.

41.Tanaka S., Podolsky D., Engel E. et al. Human spasmolytic polypeptide decreases proton permeation through gastric mucus // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 1997. – Vol. 272. – P. 1473–1480.

42.Taupin D., Podolsky D.K. Trefoil factors initiators of mucosal healing // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. – 2003. – Vol. 4. – P. 721.

43.Van Seuningen I., Pigny P., Perrais M. et al. Transcriptional regulation of the 11p15 mucin genes. Towards new biological tools in human therapy, in inflammatory diseases and cancer? // Front. Biosci. – 2001. – Vol. 6. – P. 1216–1234.

44.Wallace J.L. Gastric resistance to acid: is the «mucus-bicar- bonate barrier» functionally redundant? // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 1989. – Vol. 256. – P. 31–38.

45.Xu J., Barone S., Petrovic S. et al. Identification of an

apical Cl-/HCO3- exchanger in gastric surface mucous and duodenal villus cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2003. – Vol. 285. – P. 1225–1234.

46.Yuonan F., Pearson J.P., Allen A., Venables C.W.

Changes in the structure of the mucus gel on the surface of the stomach in association with peptic ulcer disease // Gastroenterology. – 1982. – Vol. 82. – P. 827–831.

По распространенности среди лиц наиболее трудоспособного возраста и наличию осложнений ГЭРБ

сполным правом можно отнести к заболеваниям XXI века [1, 2]. На современном этапе знаний ее рассматривают как заболевание

спервичным нарушением мото-

рики пищевода и желудка [8, 12]. Данные изменения верхних отделов желудочно-кишеч- ного тракта (ЖКТ) в настоящее время связывают с дискоординацией нейрогуморальных механизмов регуляции [5, 6, 13]. Особое внимание исследователей в последние годы привлека-

ет изучение эндотелина-1, принимающего участие в регуляции двигательной активности, секреции, процессах регенерации, пролиферации и в развитии патологических нарушений в органах пищеварения [4, 9, 14].

Данные литературы свидетельствуют об основополагающей роли свободных радикалов в формировании повреждающих эффектов. Среди множества свободных радикалов на первом месте по биохимической активности и частоте вовлечения в патогенез различных заболеваний стоит оксид азота. Оксид азота, синтезированный индуцибельной NO-

синтазой, принимает участие в формировании воспалительных процессов в желудке, поджелудочной железе, кишечнике [10]. Анализ имеющихся материалов позволяет прийти к заключению, что многие аспекты возникновения, течения и рецидивирования ГЭРБ в различных возрастных группах носят фрагментарный характер, что диктует необходимость выполнения работ обобщающего характера.

Изучение морфофункционального состояния клеток пищевода и желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелин-1 при ГЭРБ, оценка их взаимосвязи с

кислотностью желудочного сока, внутрипищеводным закислением, метапластическими изменениями в пищеводе необходимо для понимания закономерностей развития этого заболевания в различных возрастных группах и обоснования критериев прогнозирования его течения.

Основной целью настоящей работы явилась разработка диагностических и прогностических критериев ГЭРБ у больных различных возрастных групп на основе анализа клинико-эндоско-

задач обследовано 90 больных молодого возраста (18–23 лет), из них 35 с катаральной и 55 с эрозивной формой ГЭРБ, и 80 больных средней возрастной группы (45–59 лет), – из них 30 с катаральной и 50 с эрозивной формой ГЭРБ. Контрольные группы составили больные хроническим диффузным гастритом (молодого возраста – 30, средней возрастной группы – 20) и 15 практически здоровых лиц молодого возраста.

Больные и здоровые обследованы по единой программе, включавшей общеклиническое обследование, эзофагогастродуоденоскопию, индикаторную гастрохромоскопию с 0,3% водным раствором конго-рот, внутрипищеводную и внутрижелудочную рН-метрию с проведением атропинового теста, морфологическое исследование биоптатов кардиального отдела пищевода и антрального отдела желудка, верификацию Helicobacter pylori (H. pylori) в пищеводе и желудке с помощью гистохимического метода и уреазного теста. Кроме того, использовали специфические иммуногистохимические, морфометрические методы исследования эпителиальных клеток кардиального отдела пищевода и антрального отдела желудка, продуцирующих NO-синтазу (применяли моноклональные мышиные антитела к NO-синтазе, ICN, Costa Mesa, USA, титр 1:2000) и эндотелин-1 (монокло-

нальные мышиные антитела к эн- дотелину-1, Novocastra, титр 1:500)/Е, а также электронную микроскопию.

Морфометрический анализ проводился с помощью системы компьютерного анализа микроскопических изображений Nikon. Количество клеток подсчитывали в 5 полях зрения при указанном увеличении и цифровые данные пересчитывали на 1 мм2 с помощью пакета прикладных морфометрических программ Videotest. При обработке клинического материала определяли средние значения, ошибку, доверительный интервал. При сравнении средних показателей между различными группами использовали t-критерий Стьюдента, точность построения моделей проверяли по критерию Фишера. Между параметрами оценивали корреляционные связи. При создании математической модели прогнозирования развития и характера течения ГЭРБ использован регрессионный анализ.

Клиническая картина заболевания в молодом возрасте характеризовалась типичным симптомокомплексом: болью в эпигастральной области, усиливающейся после еды, изжогой, реже – внепищеводными проявлениями. У пациентов среднего возраста в отличие от молодых ГЭРБ чаще проявлялась изжогой, отрыжкой, дисфагией и в половине случаев внепищеводными проявлениями, преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы (кардиалгией).

Сопоставление факторов, способствующих развитию болезни (питание, курение, прием алкоголя, дуоденогастральный рефлюкс, избыточная масса тела, сопутствующая патология), позволяет высказать мнение, что они являются общими аутопатогенными факторами, каждый из которых в отдельности не определяет развитие ГЭРБ или встречается гораздо реже, чтобы самостоятельно определять формирование патологии. Вероятно, только их суммация способствует появлению и про-

грессированию заболевания. Надо отметить, что 43,7–48,6% обследованных молодого возраста с различными проявлениями ГЭРБ имели дефицит массы тела, а у каждого пятого больного отмечалось наличие гипотрофии. Дефицит массы тела коррелировал с недостаточностью кардии и наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. На этом основании можно предположить, что развитие слабости нижнего пищеводного сфинктера в одинаковой степени связано с дистрофическими изменениями общего характера, возникающими и при дефиците массы тела пациента.

Предпринятая нами попытка выделить какие-либо патогномоничные симптомы или значимые диагностические критерии, позволяющие убедительно дифференцировать характер поражения слизистой оболочки пищевода, не увенчалась успехом. Дифференциация достигается только при использовании эндоскопических и морфологических методов исследования.

Эндоскопическая картина в

пищеводе у обследованных больных варьировала от гиперемии и отека слизистой оболочки при катаральной форме заболевания до эрозивного эзофагита, преимущественно «А–В» степени у пациентов молодого возраста и «В–С» степени у пациентов средней возрастной группы.

Полученные результаты внутрипищеводной и внутрижелудочной рН-метрии подтверждают общепринятую точку зрения о важной роли закисления дистального отдела пищевода в генезе ГЭРБ. Так, по мере снижения уровня рН в нижней части пищевода отмечается трансформация катаральных изменений в эрозивные. Вместе с тем у большинства больных катаральной и эрозивной формами ГЭРБ значения внутрипищеводного рН не были ниже 4,0. В связи с этим можно предположить, что в генезе ГЭРБ имеет значение не только уро-

вень кислотности в нижней части пищевода, но и длительность закисления и частота рефлюксов в течение суток.

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что у больных эрозивным эзофагитом во всех возрастных группах преобладали гиперхлоргидрия желудка и отрицательный атропиновый тест, тогда как у пациентов с катаральными изменениями в нижней части пищевода нормо- и гиперхлоргидрия встречались с одинаковой частотой. Можно предположить, что у больных эрозивной формой ГЭРБ во всех возрастных группах высокая базальная секреция соляной кислоты и патологическое кислотообразование служат основой закисления нижней части пищевода, являясь ведущим патогенетическим фактором.

Морфологически катаральный эзофагит проявлялся отеком, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, реже – полнокровием слизистой оболочки пищевода, стазом крови в сосудах, расширением венул. Среди особенностей катарального эзофагита у лиц молодого возраста можно выделить дистрофические явления поверхностных слоев эпителия нижней трети пищевода, отсутствие в нем атрофических и диспластических изменений. В средней возрастной группе у 26,7% пациентов обнаруживались очаги метаплазии эпителия кардиального типа, а также более глубокие дистрофические изменения эпителия нижней трети пищевода, преимущественно в среднем его слое.

Отличительной особенностью морфологических изменений слизистой оболочки пищевода у лиц с эрозивной формой ГЭРБ явилось повреждение глубоких слоев эпителия с вовлечением базальных отделов и подслизистого слоя, что проявлялось отеком, кровоизлияниями и дистрофическими изменениями эпителия. При этом в средней возрастной группе дистрофические изменения в базаль-

ных отделах эпителия пищевода наблюдались достоверно чаще, чем у лиц молодого возраста.

Морфологическое исследование слизистой оболочки дистального отдела пищевода показало наличие выраженных процессов замещения нормального плоского эпителия цилиндрическим кардиального типа у пациентов средней возрастной группы с эрозивной формой ГЭРБ. У одного больного с длительностью заболевания более 10 лет выявлены очаги тонкокишечной метаплазии. Это подтверждает общепринятую точку зрения о том, что для формирования пищевода Барретта при ГЭРБ необходимо длительное время – десятилетия заболевания [15].

Результаты эндоскопического и морфологического исследований указывали на наличие хронического гастрита и дуоденита

уподавляющего большинства обследованных. Причем если

упациентов молодого возраста с ГЭРБ преобладает поверхностный гастрит, то в средней возрастной группе гастроэзофагеальный рефлюкс ассоциирован с гастритом с явлениями атрофии.

При гистобактериоскопическом исследовании экспансия H. pylori в слизистой оболочке антрального отдела желудка определялась у 65,7–73,3% больных катаральным и у 81,8–84% больных эрозивным эзофагитом соответственно молодого и среднего возраста. В связи с доминированием у лиц всех возрастных групп диффузного геликобактерного гастрита можно предположить, что инфекция H. pylori, индуцируя иммунное воспаление с развитием пангаст-

рита, имеет важное значение в формировании моторно-эваку- аторных нарушений верхних отделов ЖКТ.

Микробная экспансия в дистальных участках пищевода определялась у 22,8–29,1% больных молодого возраста и достоверно чаще у пациентов среднего возраста – в 40–32% случаев соответственно с катаральной и

эрозивной формами ГЭРБ. Степень бактериальной агрессии при данных формах ГЭРБ строго коррелировала с выраженностью геликобактерного гастрита. Если у лиц зрелого возраста геликобактерная инфекция в пищеводе, как правило, локализовалась в участках желудочной или кишечной метаплазии, то у больных молодого возраста колонии H. pylori обнаруживались на истонченных пластах плоского эпителия. Обнаружение бактерий на плоском эпителии нижней части пищевода двумя методами, составляющими «золотой стандарт» диагностики, свидетельствует о важной роли H. pylori в становлении и прогрессировании рефлюксной болезни не менее чем у трети больных.

Высказывается мнение, что генез заболеваний, ассоциированных с H. pylori, связан с различными штаммами микроорганизма. Косвенным критерием патогенности данной инфекции может служить плотность бактериальной адгезии на пластах эпителия [6].

При проведении статистического анализа нами установлена прямая корреляция между полнотой адгезии H. pylori на плоском эпителии пищевода и наличием отрицательного теста с атропином при проведении внутрижелудочной рН-метрии (r=0,634 и 0,587 соответственно при катаральной и эрозивной формах ГЭРБ). Данный факт позволил сделать вывод, что колонизация бактерий в нижней части пищевода связана в основном с патологическим кислотообразованием, эквивалентом которого выступает отрицательный атропиновый тест.

Следовательно, можно предположить, что у трети больных ГЭРБ воспалительно-деструк- тивные изменения в нижней части пищевода индуцировали геликобактерную экспансию слизистой оболочки дистального отдела пищевода. Высокая степень зависимости между содержанием

Рис. 1. Пищевод. Катаральный эзофагит. Эндотелин иммуноре активные клетки локализуются как в железах слизистой оболочки, так и в стенке сосудов. Иммуногистохимический метод, увеличение ×400

H. pylori в пищеводе и антральном отделе желудка позволяет обосновать точку зрения о тесной взаимозависимости генеза бактериальной экспансии в верхнем этаже пищеварительного тракта. Вместе с тем роль отдельных представителей H. pylori в экспансии слизистой оболочки пищевода и желудка требует детализации, что определяет необходимость дифференцированного подхода к лечению при наличии геликобактерной инфекции. Так, в 16,0–34,3% случаев у пациентов с ГЭРБ различных возрастных групп H. pylori ни в пищеводе, ни в желудке нами не выявлена. Следовательно, эндоскопически позитивную форму гастроэзофагеальной рефлюксной болезни можно разделить на два варианта – ассоциированную с H. pylori-инфекцией и без нее.

Рис. 2. Пищевод. Катаральный эзофагит. Повышение количества NO иммунореактивных клеток

в железах слизистой оболочки. Иммуногистохимический метод, увеличение ×400

Антральный отдел желудка является регулятором функций верхних отделов ЖКТ, так как содержит эндокринные клетки, секретирующие наиболее важные гормоны и биогенные амины человеческого организма, влияние которых на функцию пищевода и желудка многогранно. Они участвуют в нервной регуляции, в трофических процессах, регенерации и пролиферации [3].

Проведенные морфофункциональные исследования позволили обнаружить, что катаральная форма ГЭРБ у лиц молодого возраста характеризуется умеренной гиперплазией клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу при нормальной морфофункциональной характеристике этих клеток в пищеводе. Установлено, что катаральная

Рис. 3. Пищевод. Эрозивный эзо фагит. Много «зияющих» сосудов с высокой эндотелин иммуноре активностью в стенках. Иммуногистохимический метод, увеличение ×400

форма ГЭРБ у пациентов средней возрастной группы ассоциирована с гиперплазией клеток и пищевода, и желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-син- тазу (рис. 1, табл. 1 и 2).

Для эрозивной формы ГЭРБ также типично нарушение количественной характеристики и функциональной активности клеток, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу, достоверно более значимое по сравнению с показателями при катаральной форме заболевания. При этом в молодом возрасте ГЭРБ характеризуется гиперплазией клеток только желудка, а в средней возрастной группе эрозивные изменения в пищеводе развиваются на фоне увеличения количественной плотности клеток, продуцирующих эндоте- лин-1 и NO-синтазу как в желудке, так и в пищеводе (рис. 2 и 3).

Таблица 1