6 курс / Гастроэнтерология / Yakubchik_T_N_-_Klinicheskaya_gastroenterologia_-_2014
.pdfмкмоль/л (редко до 80-90 мкмоль/л) за счет преимущественно прямой его фракции. Некоторые авторы отмечают повышение ЩФ.
В моче – билирубинурия, темный цвет мочи.
Другие методы диагностики Бромсульфалеиновая проба и радиоизотопная
гепатография выявляют резкое нарушение экскреторной функции печени. При этом после начального снижения концентрации бромсульфалеина в сыворотке происходит повторное повышение, так что через 120 минут концентрация превышает концентрацию на 45-й минуте.
При рентгенологическом исследовании характерно отсутствие контрастирования или позднее и слабое заполнение желчных путей контрастом (пероральная холецистография).
При сцинтиграфии – экскреция лидофенина свидетельствует об отсутствии изменений в печени, желчных протоках и желчном пузыре.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с другими гепатозами и с другими заболеваниями печени, сопровождающимися нарушением пигментного обмена.
Лечение
Не разработано. Пациенты обычно сохраняют работоспособность и общее удовлетворительное состояние без лечения.
Прогноз
Прогноз благоприятный.
Синдром Ротора
Это хроническая семейная негемолитическая желтуха с неконъюгированной гипербилирубинемией и нормальной гистологией печени, без неидентифицированного пигмента в гепатоцитах.
Патогенез синдрома Ротора аналогичен синдрому ДабинаДжонсона, но дефект экскреции билирубина выражен меньше. Предполагается возможность аутосомно-рецессивного типа наследования.
210
Эпидемиология
Эпидемиология не изучена из-за малой распространенности. Болеют мальчики и девочки с одинаковой частотой.
Морфология
Макроскопически без патологии. Гистологическая картина нормальная. При электронной микроскопии могут выявиться патологические изменения митохондрий и пероксисом.
Клиника
Нередко выраженная хроническая желтуха. Другие субъективные признаки (утомляемость, боль в правом подреберье, снижение аппетита) неотчетливы. Печень не увеличена, изредка незначительно увеличена.
Диагностика
Лабораторные данные
Вкрови повышено содержание билирубина, в основном за счет конъюгированного.
Вмоче билирубинурия, потемнение мочи, периодически повышенное выделение уробилина.
Общий уровень копропорфинов в моче повышен как при холестазе, за счет изомера I (65% от всех).
Другие методы диагностики
После нагрузки бромсульфалеином отмечается повышенная задержка красителя через 45 мин., а вторичного повышения концентрации, как при синдроме Дабина-Джонсона, не происходит.
При рентгеновском исследовании нормальные результаты,
т.е. контрастируется желчный пузырь при пероральной холецистографии.
При исследовании лидофенином печень, желчный пузырь и желчные протоки не визуализируются.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальный диагноз с другими гепатозами и с другими заболеваниями печени, сопровождающимися нарушением пигментного обмена.
211
Лечение
Лечениене разработано. Пациенты обычно сохраняют работоспособность и общее удовлетворительное состояние. Имеются наблюдения, когда различные наследственные гипербилирубинемии выявляют у одних членов семьи синдром Дабина-Джонсона, а у других Ротора, а также у одного и того же пациента отмечено чередование конъюгированной и неконъюгированной гипербилирубинемий. Подобные наблюдения свидетельствуют об условностях этих синдромов и сложности механизма наследования.
Прогноз
Прогноз благоприятный, течение многолетнее, без существенных нарушений общего состояния. Периодически возможно обострение под давлением тех же факторов, что и синдрома Дабина-Джонсона. Оба эти синдрома могут привести к развитию желчнокаменной болезни.
212
ГЕМОХРОМАТОЗ
Гемохроматоз (пигментный цирроз печени, бронзовый диабет) – это наследственное заболевание, характеризующееся повышенным всасыванием железа в кишечнике и отложением в органах и тканях железосодержащих пигментов (преимущественно в виде гемосидерина) с развитием фиброза.
Гемохроматоз впервые был описан Труссо в 1871 г., как симптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени с накоплением Fe в организме.
Термин «Гемохроматоз» предложен Реклингхаузеном в 1890 г. Чуть позже J.H. Sheldon высказал предположение о наследственном характере данного заболевания, а в 1972 г. М. Simon доказал генетическую природу гемохроматоза, обнаружив его тесную связь с антигенами гистосовместимости HLA. И только в 1996 г. J.N. Feder с соавторами удалось идентифицировать ген наследственного гемохроматоза (HFE), мутации которого наиболее часто приводят к развитию данного заболевания. В 2000-2004 гг. описаны мутации других генов, приводящие к развитию гемохроматоза.
Внастоящее время термин «гемохроматоз» используется в качестве синонимичного клинико-патологического синдрома, который обусловлен не только генетически-детерминированной перегрузкой железом, но и другими более редкими причинами, которые были описаны в последние годы.
ВМКБ-10 относится к Классу IY, к рубрике Е.80.1 – гемохроматоз.
Классификация синдрома перегрузки железом
Наследственный гемохроматоз
HFE-ассоциированный (HFE1)-тип 1:
C282Y/C282Y
C282Y/H63D
Другие HFE мутации
Не HFE-ассоциированный:
Ювенильный гемохроматоз (HFE 2) – тип 2
213
o 2А тип – мутации гена гепсидина
o 2В тип – мутации гена гемоювелина
Мутации гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2 типа (TFR 2) – тип 3.
Аутосомно-доминантный, обусловленный мутацией гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина (HFE 4) – тип 4.
Африканский синдром перегрузки железом.
Вторичная перегрузка железом (приобретенный синдром перегрузки железом)
Анемии с неэффективным эритропоэзом o Талассемии
o Сидеробластные анемии
o Хроническая гемолитическая анемия o Апластическая анемия
o Дефицит пируваткиназы
Алиментарная перегрузка железом (синдром Банти)
Парентеральная перегрузка железом o Трансфузии эритроцитарной массы o Железо-декстрановые инъекции o Длительный гемодиализ
Хронические заболевания печени o Поздняя кожная форма порфирии
o Хронический вирусный гепатит В и С o Алкогольная болезнь печени
o Неалкогольный стеатогепатит
o Портокавальное шунтирование крови
Дисметаболический синдром перегрузки железом o Неонатальный синдром перегрузки железом o Ацерулоплазминемия
o Врожденная атрансферринемия
Наследственный гемохроматоз
Эпидемиология
Распространенность – 1:200-1:300 (в европейской популяции). На севере Западной Европы особенно распространена мутация C282Y-HFE-гена, в США и Канаде –
214
H63D-HFE-гена. Гетерозиготное носительство патологического гена отмечается у 10-13% населения. Мужчины болеют предположительно в 10 раз чаще женщин, чаще в возрасте 40-60 лет, а женщины после менопаузы. Распространенность заболевания – 3-8 на 100 тыс. населения.
Средняя частота встречаемости мутации гена C282Y – 3,7%, частота генотипа C282Y/C282Y – 0,7-0,8%, средняя частота встречаемости мутации H63D – 15,7%, частота генотипа H63D/H63D до 3% среди населения Республики Беларусь (Л.Н. Сивицкая, Е.Н. Кушнеревич, Н.Г. Даниленко, О.Г. Давыденко, 2007).
Этиология
В настоящее время доказана роль генетических факторов, связь с HLA-A – системы гистосовместимость. Дальнейшие исследования в этом направлении позволяли считать, что ген
расположен между Д6S2238 и Д6S2241 (FedezJ.N. и др., 1996 г.), на 3-4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. В 1996 г. был затем
выделен новый ген, обозначенный как HLA-Н, мутация этого гена (Цис 282 Тир) встречается у пациентов с гемохроматозом в 85% случаев. Тем не менее, еще предстоит изучить кодируемый данным геном белок и его роль в обмене железа.
Патогенез
Патогенез еще недостаточно изучен. Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE-гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего в печени, с формированием фиброза и цирроза.
Белок HFE вырабатывается во всех тканях, за исключением головного мозга, в наибольших количествах – в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE-белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку-переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые
215
выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE-белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR-опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1 (divalent metal transporter –
двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60-83% пациентов с наследственным гемохроматозом (НГХ).
На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом.
Модифицируемые факторы, влиящие на перегрузку железом при гемохроматозе
Потери крови |
Физиологические (менструация++, |
|
беременность +) |
|
Донорство + |
|
Патологические +++ |
|
(влияние на уровень гепсидина и |
|
абсорбцию железа) |
Диетические |
Содержание железа в пище (гемовое ++, |
|
неорганическое +) |
|
Алкоголь ++ (посредством гепсидина) |
|
Аскорбиновая кислота + |
|
Фитаты ↑ |
|
Чай ↓ (танин) |
Медикаментозные |
Ингибиторы протонной помпы (влияние на |
|
желудочную кислотность) |
216
Генетические факторы, влияющие на перегрузку железом при гемохроматозе
Пол
Мутантные гены НГХ и степень перегрузки железом
HFE +
Гепсидин +++
Гемоювелин +++
Трансферриновый репептор 2-го типа +++
Ферропортин ++
Модифицирующие гены Ср? TNF?
Женский пол оказывает наибольшее влияние на биохимическую пенетрантность, особенно в предклимактерический период. Среди женщин, перенесших гистерэктомию или достигших менопаузы до 50 лет, концентрация железа в печени (HIC) выше по сравнению с теми, кто перенес это в старшем возрасте, в то время как связи между количеством беременностей и тяжестью перегрузки железом среди женщин, гомозиготных по C282Y, выявлено не было. До недавнего времени защитный эффект женского пола на выраженность перегрузки железом рассматривали исключительно с точки зрения ежемесячной физиологической потери крови во время менструаций. Однако на сегодняшний день получены некоторые данные, предполагающие, что в этот процесс могут быть включены и генетические факторы.
Одним из основных модифицируемых факторов является употребление алкоголя. В экспериментах на животных показано, что прием алкоголя ассоциируется с падением регуляции экспрессии тРНК гепсидина в ткани печени, и этот эффект in vitro может быль ликвидирован путем блокирования алкогольметаболизирующих ферментов. Поскольку гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, описанные процессы могут приводить к большей абсорбции железа у пациентов, употребляющих алкоголь. Предполагается, что в механизмах регуляции синтеза гепсидина существенное значение имеет ген HFE, который может приводить к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и энтероцитов.
217
Предикторы прогрессирования заболевания печени. Не вызывает сомнения тот факт, что развитие фиброза и цирроза печени зависит от степени перегрузки железом. Однако не только избыточное депонирование железа в печени предопределяет развитие цирроза. Установлено, что этот процесс зависит также от внешних (модифицируемых) и генетических (немодифицируемых) факторов.
Генетические факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе
Пол |
Мужской пол +++ (независимо от НIC* и |
|
употребления алкоголя) |
Генетический |
Профиброгенные цитокины: |
полиморфизм |
TGFβ-1 + |
|
TNFα ± |
|
Ренин-ангиотензиновая система ± |
|
Провоспалительные цитокины |
|
Моноцитарный хемотоксический протеин |
|
1-го типа (МСР-1)? |
Оксидативное |
Генетический полиморфизм антиоксидантных |
воздействие |
ферментов? |
|
Глутатион-S-трансфераза-Р1 (GSTP1) – |
|
ассоциируется с криптогенным циррозом + НГХ |
|
Миелопероксидаза (МРО) |
|
SNP как промотор (?) цирроза при НГХ? |
|
(активация (?) звездчатых клеток печени?) |
Примечание: *НIC – концентрация железа в печени
Мужской пол относится к независимым факторам риска развития фиброза и цирроза печени при гемохроматозе. Если раньше считалось, что это обстоятельство обусловлено большей степенью перегрузки железом у мужчин, то в настоящее время имеются сведения о том, что риск развития фиброза печени у мужчин выше даже при условии идентичного между полами употребления алкоголя.
Роль профиброгенного действия цитокинов (TGFβ-1, TNF-α) в развитии фиброза печени при гемохроматозе продолжает активно изучаться. Цитокины регулируют воспалительный ответ
218
на повреждение гепатоцитов и модулируют фиброгенез в печени как in vivo, так и in vitro (табл. 4).
Продолжается изучение токсического действия избыточного накопления железа на гепатоциты вследствие образования свободных радикалов. Предполагается, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов (глутатион-S- трансфераза-Р1. миелопероксиаза) участвует в прогрессировании фиброза печени при гемохроматозе. Показано также, что генетический полиморфизм антиоксидантных энзимов имеет фенотипические проявления. Так, у гомозигот C282Y мутация гена глутатион-трансферазы в 105-м кодоне, которая приводит к снижению функциональной активности фермента, значительно чаще встречается среди лиц с признаками цирроза печени по сравнению с лицами, свободными от данной патологии.
Внешние факторы, способствующие прогрессированию поражения печени при гемохроматозе:
Алкоголь +++ (>60 г этанола в стуки повышает риск развития цирроза печени в 9 раз).
Стеатоз печени: по результатам двух исследований ±, вероятно +.
Вирус гепатита С ±, вероятно +.
Другие (лекарства).
Доказано, что у пациентов с гемохроматозом, злоупотребляющих алкоголем, отмечается ускорение темпов прогрессирования поражения печени. Прием более 60 г (в пересчете на чистый этанол) алкоголя в сутки ассоциируется со значительным ростом частоты развития цирроза у пациентов с гемохроматозом – 61,1% против 7% среди лиц, не употребляющих алкоголь. Показано, что среди пьющих пациентов цирроз развивается в более молодом возрасте. Это объясняется тем, что алкоголь и избыточное железо ускоряют процессы свободнорадикального окисления.
Выявлена достоверная связь между гистологически верифицированным стеатозом до начала проведения флеботомий и наличием фиброза в печени.
Изучение большой когорты пациентов с вирусным гепатитом С показало, что обнаружение у них HFE-мутации
219