Хронический панкреатит

Определение.

Термином хронический панкреатит (ХП) принято обозначать группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями ее экзокринной ткани, атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функций.

Более удобно для понимания следующее определение: хронический панкреатит – воспалительно-дистрофическое заболевание железистой ткани ПЖ с нарушением проходимости ее протоков, последующим развитием склероза паренхимы органа и нарушением внутри- и внешнесекреторной функции.

Актуальность проблемы. Воспалительные заболевания поджелудочной железы занимают значительное место в клинике внутренних болезней и в последние десятилетия имеют тенденцию к неуклонному росту во всем мире. Распространенность ХП составляет в настоящее время до 26,4 случаев на 100000 населения, не проявляет тенденции к снижению, напротив, характеризуется в последние десятилетия постоянным ростом заболеваемости (5–7 новых случаев на 100 000 человек населения). Это связано не только с улучшением способов диагностики заболевания, но и с увеличением употребления алкоголя в некоторых странах, усилением воздействия неблагоприятных факторов внешней среды, которые, влияя на геном клетки, ослабляют различные защитные механизмы (способность трипсина к аутолизу, панкреатический ингибитор трипсина). Диагностика заболевания по-прежнему затруднена, а результаты лечения остаются недостаточно эффективными

Воспалительные заболевания поджелудочной железы в соответствии с МКБ-10, относятся к разным нозологическим формам: острый панкреатит входит в рубрику К. 85, а хронический панкреатит в рубрику К. 86. Несмотря на принадлежность к разным классификационным группам ОП и ХП нередко инициируются одними и теми же этиологическими агентами, а патогенетически их объединяет наличие в основе заболевания воспалительного процесса, хотя и с выраженными особенностями течения.

Этиология

Хронический панкреатит (ХП) является полиэтиологическим заболеванием. Ведущими этиологическими факторами в настоящее время признаны алкоголь и заболевания билиарной системы. Выявлена возможная инициирующая роль действия травматических факторов, вирусной инфекции, лекарственных препаратов, дисметаболических процессов и системных заболеваний, на фоне которых развивается вторичный панкреатит.

Обобщение данных по этиологии и патогенезу ХП нашло свое отражение в классификации TIGAR-O.

I. Токсико-метаболический

– алкогольный,

– никотиновый,

– гиперкальциемический,

– гиперлипидемический,

– при хронической почечной недостаточности,

– медикаментозный,

– токсический (органические составляющие).

II. Идиопатический

– раннее начало (ювенильный),

– позднее начало (сенильный),

– тропический (тропический кальцифицирующий и фиброкалькулезный тропический диабет).

– другие

III. Генетический

– аутосомно-доминантный,

– аутосомно-рецессивный.

IV. Аутоиммунный

– изолированный,

– синдромный (ассоциированный с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника, первичным билиарным циррозом печени).

IV. Рецидивирующий и тяжелый острый панкреатит

– постнекротический (тяжелый острый панкреатит),

– рецидивирующий острый панкреатит,

– сосудистые заболевания (ишемический),

– радиационное повреждение.

V. Обструктивный

– рancreas divisum,

– дисфункция сфинктера Одди (противоречиво),

– обструкция протока (например, опухолью),

– периампулярный дивертикул двенадцатиперстной кишки,

– посттравматическое повреждение панкреатического протока.

Данная классификация ориентирует на понимание причин, вызывающих ХП и, следовательно, на реализацию соответствующей диагностической и лечебной тактики. В этом ее основное достоинство и привлекательность для практики. Вместе с тем эта классификация имеет ряд недостатков, поскольку в ней наряду с основными этиологическими факторами на равных представлены достаточно редко встречающие факторы, в тоже время отсутствует ряд значимых этиологических факторов и такие формы панкреатита, как билиарнозависимый и инфекционный панкреатит, представленные в отечественной систематизации ХП.

В этой связи, нам представляется необходимым дать следующую классификацию этиологических факторов панкреатита:

1. Алкоголь является основной причиной заболевания ХП в развитых странах (55-80% случаев)

Однозначного мнения о том, какая доза этанола способствует развитию заболевания, в настоящее время нет. Разные авторы указывают, что ХП развивается при употреблении этанола в день в количестве от 20 до 100 г в сутки в течение от 2 до 20 лет. В развитых странах длительный прием (6-18 лет) этанола в дозе более 150 мг/сутки отмечает 60-70% больных ХП. Установлено, что употребление алкоголя на протяжении 8-12 лет в дозе 80-120 мл в день приводит к развитию изменений в ПЖ, чаще всего кальцинозу и накоплению жира в ацинарных клетках.

Некоторые панкреатологи считают, что токсическая доза для ПЖ в 2 раза больше, чем для печени; панкреатоксическая доза этанола для женщин в 2 раза меньше, чем для мужчин.

Показано, что риск развития ХП для непьющих более низок, чем риск для людей, употребляющих даже низкие количества этанола (до 20 г в сутки), что предполагает отсутствие статистического порога для токсичности алкоголя, а ведущее значение имеет факт ежедневного употребления алкоголя и общая продолжительность его употребления.

Считается, что развитие ХП у части пациентов, принимающих алкоголь в дозе менее 50 г/сутки в течение 2 лет, позволяет предполагать наличие других этиологических факторов в патогенезе заболевания (курение, очень низкое или высокое потребление жира и белка с пищей). Важно отметить, что помимо алкогольного воздействия для развития панкреатита в ряде случаев необходимо сочетанное воздействие различных факторов, включающих анатомические особенности ПЖ, особенности кровоснабжения и иннервации, строения протоковой системы железы, а также особенности питания.

Таким образом, алкоголь целесообразно рассматривать и как этиологический фактор, и как фактор риска, способствующий проявлению других факторов и неблагоприятных воздействий на ПЖ.

2. Заболевания билиарной системы.Желчнокаменная болезнь является основным этиологическим фактором ХП в нашей стране.

В последние годы в качестве возможного этиологического фактора рассматриваются длительно сохраняющийся билиарный сладж, постхолецистэктомический синдром и дисфункция сфинктера Одди.

3. Вирусная инфекция. Чаще всего панкреатиты встречаются при инфекции, вызванной вирусами гепатита А, В, С, эпидемического паротита, вирусами Коксаки группы В.

Наибольший интерес представляет вирусная инфекция Коксаки группы В, при которой доказана возможность размножения и длительного персистирования вирусов во внутренних органах, в том числе и в поджелудочной железе.

Косвенным подтверждением участия вирусной инфекции в развитии панкреатита является повышенный титр противовирусных антител и обнаружение у больных панкреатитом антител к двуспиральной РНК, являющейся специфическим маркером персистирующей вирусной инфекции.

Реже панкреатиты встречаются при других вирусных и бактериальных инфекциях: аденовирусной инфекции, инфекционном мононуклеозе, инфекции varicella-zoster, инфекции вирусами ЕСНО, йерсиниозе, микоплазменной инфекции. В последнее время развитие панкреатита описываться у носителей вируса приобретенного иммунодефицита.

4. Генетический фактор. Выявлены мутации четырёх генов, предрасполагающих к развитию наследственного панкреатита: аутосомно-доминантный -ген PRSS1 катионического трипсиногена (мутация кодонов 29 и 122); аутосомно-рецессивный(модификация генов):СFTR (ген муковисцидоза), SPINС1 (ген панкреатического секреторного ингибитора трипсина), катионический трипсиноген (мутация кодонов 16, 22 и 23), недостаточность альфа-1-антитрипсина (ген полиморфизма альфа-1-антитрипсина).

Ассоциация с антигенами системы HLA. Нами установлено, что у больных острым панкреатитом при сравнении распределения антигенов системы HLA I класса со здоровыми лицами отмечено достоверное повышение частоты определения антигенов системы HLA: А1, B8, B18, Cw1, Cw2. Величина относительного риска составила: А1 – 2,14; В8 – 3,66; В18 – 3,58; Сw1 – 5,93; Cw2 – 4,00. При хроническом панкреатите отмечено достоверное повышение частоты антигенов системы HLA: А1, B8, B27, Cw1, Cw2, при достоверном снижении частоты определения антигенов HLA: A2 и Cw4. Для антигенов, частота обнаружения которых достоверно повышена при хроническом панкреатите, величина относительного риска составила: А1 – 2,24; В8 – 2,76; В27 – 3,48; Сw1 – 14,77; Cw2 – 5,75.

При воспалительных заболеваниях поджелудочной железы отмечается и наличие взаимосвязей между антигенами системы HLA и основными этиологическими факторами: желчнокаменная болезнь и антигены HLA B35 (повышена частота), B27 и Cw3 (частота снижена); алкоголь и антиген HLA В7 (частота повышена); описторхозная инвазия и антигены HLA А2 и В7 (частота снижена).

Кроме этого, выявлен разный уровень количественных показателей гуморального иммунитета и флогогенных компонентов у больных ОП и ХП, ассоциированных с определенными антигенами НLA, что предполагает наличие генетической детерминированности ответа иммунных факторов в условиях воспаления.

5. Описторхоз. Поджелудочная железа в настоящее время относится к местам постоянного обитания гельминта в организме человека, что подтверждается обнаружением в протоках и ПЖ описторхисов в 30-35% случаев аутопсий. Формированию изменений в ПЖ при описторхозе способствуют следующие патогенетические факторы: механический, аллергический, нейрогенный, вторично-инфекционный.

6. Структурно-морфологический фактор. К развитию панкреатита могут приводить различные врожденные и приобретенные анатомические изменения: кольцевидная поджелудочная железа, рancreas divisum (нарушение слияния вентрального и дорзального зачатков ПЖ во внутриутробном периоде), стриктуры сфинктера Одди, протоковая обструкция (например, опухолью), преампулярные дивертикулы или кисты стенки двенадцатиперстной кишки, посттравматические рубцовые изменения, послеоперационные стриктуры панкреатического протока.

7. Иммунные нарушения.При панкреатитах часто выявляются различные нарушения клеточного и гуморального иммунитета, определяется широкий спектр аутоантител к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы, что послужило выделением иммунологически зависимых и независимых вариантов течения воспалительных заболеваний поджелудочной железы.

Выделяется аутоиммунный вариант ХП, который может протекать как изолированно, так и в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями (диффузные заболевания соединительной ткани, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона). Наряду с типичными клиническими, морфологическими и гистологическими признаками характерна гипергаммаглобулинемия. Исследования профиля аутоантител у больных аутоиммунным ХП показывают, что у пациентов могут определяться антинуклеарные антитела, антитела к лактоферрину, ревматоидный фактор и антитела к гладкой мускулатуре.

8. Рецидивирующий и деструктивный острый панкреатит в анамнезе. Структурные изменения в ПЖ, предрасполагающие к развитию ХП, могут быть результатом перенесенной деструктивной формы ОП или множественных эпизодов ОП (отечная форма). Вместе с тем, следует отметить, что практически отсутствуют клинико-лабораторные критерии разделения отечной формы острого панкреатита и обострения хронического панкреатита, и определяющим в диагностике является профиль отделения, в которое госпитализируется пациент – хирургическое или терапевтическое.

Сохранение антител к структурным и секреторным компонентам ПЖ, после острого панкреатита, может быть одним из факторов, способствующих хронизации заболевания.

9. Травма поджелудочной железы. Возможной причиной развития панкреатита является травма поджелудочной железы. Наиболее часто травматизация ПЖ происходит при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости (особенно затрагивающих желудок или билиарную систему) или при проведении диагностической ЭРХПГ.

10. Метаболический фактор. Наличие метаболических нарушений – гиперлипидемия, гиперкальциемия, гиперпаратиреоидизм, уремия – может быть причиной ХП.

Гиперлипидемия: высокий риск развития ОП наблюдается при уровне триглицеридов более 500 мг/дл при наследственных гиперлипидемиях. Острый рецидивирующий панкреатит чаще развивается при гиперлипидемиях I и V типов по Фредриксону, реже при гиперлипидемии IV типа.

Гиперкальциемия является причиной развития ОП в результате активации трипсиногена и стабилизации трипсина.

Гиперпаратиреоидизм – очень редкая причина. По данным эпидемиологических исследований в разных регионах мира ХП встречается менее чем у 1 % больных гиперпаратиреоидизмом.

При уремии на фоне хронической почечной недостаточности азотистые шлаки оказывают прямое токсическое влияние на ПЖ, изменяется профиль гастроинтестинальных гормонов и нарушается регуляция панкреатической секреции.

11. Сосудистый фактор является возможным этиологическим фактором ХП при атеросклеротическом или другом характере поражения сосудов поджелудочной железы.

12. Токсический фактор: лекарственные препараты и различные токсические вещества, которые, вероятно, оказывают прямое цитотоксическое действие на тканевые структуры ПЖ.

Развитие панкреатита возможно у пациентов, принимающих иммуносупрессоры, антибиотики, сульфаниламиды, сульфасалазин, диуретики (фуросемид), непрямые антикоагулянты, индометацин, парацетамол, глюкокортикостероидные гормоны, эстрогены, циметидин, вальпроевая кислота.

Радиационное повреждение ПЖ возникает чаще при лучевой терапии органов брюшной полости, легких, гениталий.

13. Табакокурение. ХП у курящих наблюдается в 2 раза чаще, чем у некурящих. Риск ХП растет в зависимости от количества выкуриваемых сигарет.

Механизмы воздействия курения и табака на поджелудочную железу в настоящее время установлены:

· истощение запасов витамина С и бета-каротина, снижение сывороточного уровня других антиоксидантов; при этом провоцируется повреждение ткани ПЖ свободными радикалами;

· редукция панкреатической секреции бикарбонатов, повышение вязкости панкреатического сока, закупорка протоков железы белковыми пробками, возможны разрывы мелких протоков, выход ферментов в паренхиму и самопереваривание ПЖ;

· снижение активности ингибитора трипсина – защитника от преждевременной активации ферментов в протоках, снижение уровня альфа-1-антитрипсина в крови у курильщиков.

Табакокурение рассматривают в качестве фактора риска развития ХП.

14. Этногеографический фактор. О возможном влиянии этого фактора свидетельствует наличие тропического панкреатита, встречающегося в тропических регионах. Описаны две формы – кальцифицирующий и фиброкалькулезный. Тропический кальцифицирующий панкреатит характеризуется частыми эпизодами тяжелой абдоминальной боли, кальцификацией ПЖ и снижением экзокринной ее функции. Фиброкалькулёзный панкреатический диабет манифестирует клиническими признаками эндокринной недостаточности ПЖ, и сахарный диабет у этих больных служит первым и главным критерием диагностики ХП. Считают, что особенности питания – недостаток животных белков, является одной из причин развития тропического ХП.